Everolimus - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Agent immunosuppresseur, inhibiteur du signal prolifératif. Le dérivé de sirolimus; inhibe la prolifération des cellules T activées par antigène et, par conséquent, l'expansion clonale causée par des interleukines T spécifiques, par exemple l'interleukine 2 et l'interleukine 15. Inhibe également la voie de signalisation intracellulaire qui conduit normalement à la prolifération cellulaire déclenchée par la liaison de ces cellules T facteurs aux récepteurs correspondants. Le blocage de ce signal conduit à l'arrêt de la division cellulaire en phase G₁ cycle cellulaire.

Pharmacocinétique

Après administration orale, la concentration maximaleest atteint après 1-2 heures. Lors de la prise du médicament avec un aliment très gras, la concentration maximale et l'exposition systémiquesont réduits de 60 et 16% respectivement. Relation avec les protéines plasmatiques ~ 74% .Le volume de distribution est de 5,31 ± 1,52 l / kg. Biotransformation: principalement dans le foie, dans une certaine mesure - dans la paroi intestinale par monohydroxylation et O-désalkylation avec la participation de CYP34 et P-glycoprotéine, jusqu'à deux principaux métabolites inactifs. Dans la circulation systémique est principalement Everolimus. Élimination avec les fèces (80% sous forme de métabolites), l'urine (5% sous forme de métabolites). Le temps d'atteindre la concentration maximale1-2 heures. Administré par voie orale à des doses de 0,75 mg et 1,5 mg deux fois par jour, la concentration maximale est de 11,1 ± 4,6 et de 20,3 ± 8,0 ng / ml, respectivement. L'exposition du système est de 75 ± 31 et 131 ± 59 ng × h / ml, respectivement. Clairance de la créatinine 8,8 l / h (gamme - 27%). Demi vie28 ± 7 heures.

Les indications:

Prévention du rejet d'une greffe de rein et de coeur chez des adultes présentant un risque immunologique faible et moyen recevant un traitement immunosuppresseur de base (ciclosporine et glucocorticostéroïdes).

Carcinome rénal commun et / ou métastatique (avec inefficacité de la thérapie anti-angiogénique).

CIM-10

XXI.Z80-Z99.Z94.1 Présence d'un coeur transplanté

XXI.Z80-Z99.Z94.0 Présence d'un rein transplanté

XXI.Z80-Z99.Z94 Présence d'organes et de tissus transplantés

XIX.T80-T88.T86.2 Mourir et le rejet de la transplantation cardiaque

XIX.T80-T88.T86.1 Mourir et le rejet d'une greffe de rein

Contre-indications

Hypersensibilité, âge des enfants.

Soigneusement:

Insuffisance hépatique, insuffisance rénale chronique, grossesse. Pour les formes médicinales contenant du lactose (en plus): intolérance héréditaire au galactose, déficit en lactase, malabsorption du glucose-galactose.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de la grossesse. Ne pas utiliser Everolimus pendant la grossesse, sauf lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant la période de traitement et dans les 8 semaines suivant la fin du traitement.

On ne sait pas si Everolimus avec du lait maternel humain. S'il est nécessaire d'utiliser l'évérolimus pendant l'allaitement, la question de l'arrêt de l'allaitement doit être résolue.

Dans des études expérimentales, la présence d'effets toxiques sur les performances de reproduction, y compris l'embryotoxicité et la fœtotoxicité, a été démontrée. On ne sait pas s'il existe un risque potentiel pour les humains. Everolimus et / ou ses métabolites ont rapidement pénétré le lait des rates en lactation.

Dosage et administration:

À l'intérieur seulement avec de la nourriture ou sans (pour la variabilité minimale) immédiatement après la transplantation, simultanément avec la cyclosporine (microémulsion); les comprimés sont avalés entiers, avec un verre d'eau (ou sous la forme de comprimés dispersibles) 0,5 mg deux fois par jour. Après 4-5 jours, le régime posologique est ajusté (basé sur la concentration basale d'évérolimus).

En cas d'insuffisance hépatique (classe A ou B sur l'échelle Child-Pug), la dose est réduite d'un facteur 2 (par rapport à la dose moyenne) en cas de combinaison de deux des indicateurs: bilirubine supérieure à 34 μmol / l, albumine inférieure à 35 g / l, temps de prothrombine supérieur à 1,3 par INR (augmentation de plus de 4 s). La dose est titrée sur la base d'un suivi thérapeutique.

Les représentants de la race Negroid (pour une information limitée) peuvent avoir besoin d'une dose plus élevée pour obtenir le même effet que les autres patients recevant le médicament à la dose recommandée pour les adultes.

Effets secondaires:

Du côté système d'hématopoïèse et système lymphatique: très souvent - leucopénie; souvent - thrombocytopénie, anémie, coagulopathie, purpura thrombocytopénique thrombotique, syndrome hémolytique et urémique; parfois l'hémolyse.

Du côté Système endocrinien: parfois - hypogonadisme chez les hommes (diminution du niveau de testostérone, augmentation du niveau de LH).

Du côté métabolisme: très souvent hypercholestérolémie, hyperlipidémie; souvent hypertriglycéridémie.

Du côté du système cardio-vasculaire: souvent - augmentation de la pression artérielle, lymphocèle, thrombose veineuse.

Du côté système respiratoire: souvent - pneumonie; parfois - pneumonite.

Du côté système digestif: souvent - douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement; parfois - l'hépatite, les violations du foie, la jaunisse, augmentation de l'ALT, ACT, GGT.

Du côté peau et tissu sous-cutané: souvent - angioedème, acné, complications de la plaie chirurgicale; parfois - une éruption cutanée.

Du côté système musculo-squelettique: parfois - myalgie.

Du côté système urinaire: souvent - infections des voies urinaires; parfois - nécrose des tubules rénaux, pyélonéphrite.

Autre: souvent - gonflement, douleur, infections virales, bactériennes et fongiques, sepsis; parfois - infection de la plaie.

Dans les essais cliniques contrôlés dans lesquels les patients ont été observés pendant au moins un an, un lymphome ou une maladie lymphoproliférative a été rapporté dans 1,4% des cas avec l'utilisation d'évérolimus avec d'autres immunosuppresseurs; néoplasmes malins de la peau (1,3%); autres types de malignité (1,2%).

Surdosage:

Dans des études expérimentales, il a été montré que Everolimus a un faible potentiel de toxicité aiguë. Après l'administration orale du médicament à la dose de 2000 mg / kg, aucun décès ou toxicité grave n'a été observé chez la souris et le rat (contrôle sur la plage de valeurs). Les rapports de cas de surdosage chez les humains sont très limités. Il n'y a qu'un fait d'un apport aléatoire de 1,5 mg d'évérolimus par un enfant à l'âge de 2 ans, sans événement indésirable observé. À un seul apport oral à des doses allant jusqu'à 25 mg chez les patients après la transplantation, une tolérabilité acceptable du médicament a été notée.

Traitement: symptomatique.

Interaction:

Métabolisé avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4, est un substrat pour la protéine porteuse P-glycoprotéine, par conséquent, l'utilisation de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée.

Les inhibiteurs de la P-glycoprotéine peuvent réduire la libération d'évérolimus dans les cellules intestinales et augmenter sa concentration dans le sérum.

L'évérolimus était un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et du CYP2D6, augmentant potentiellement les concentrations de médicaments métabolisés par la participation de ces enzymes. L'utilisation simultanée d'évérolimus avec des substrats CYP3A4 et CYP2D6, dont l'index thérapeutique est étroit, doit être utilisée avec précaution.

La biodisponibilité de l'évérolimus augmente significativement avec l'utilisation simultanée de la cyclosporine (inhibiteur de la CYP3A4 / P-glycoprotéine).

La ciclosporine sous forme de microémulsion augmente l'exposition systémique de l'évérolimus de 168% (46-365%) et la concentration maximale de 82% (25-158%) par rapport à l'utilisation d'un seul évérolimus. Lorsque vous modifiez la dose de cyclosporine, vous devrez peut-être ajuster la dose d'évérolimus.

La signification clinique de l'effet de l'évérolimus sur la pharmacocinétique de la cyclosporine est minime chez les patients ayant reçu une transplantation rénale ou cardiaque. ciclosporine sous la forme d'une microémulsion.

L'utilisation de l'everolimus après des doses multiples de rifampicine (inducteur CYP3A4), augmente la clairance de l'évérolimus 3 fois, réduit la concentration maximale de 58% et l'exposition systémique de 63%.

L'utilisation combinée de l'évérolimus avec la rifampicine n'est pas recommandée.

L'administration d'une dose unique d'évérolimus avec atorvastatine (substrat CYP3A4) ou pravastatine (substrat P-glycoprotéine) n'a pas d'effet clinique sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine, de l'évérolimus et de la bioréactivité globale de la HMG-CoA réductase dans le plasma. Cependant, ces résultats ne tiennent pas compte de l'effet d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Les patients recevant des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doivent être surveillés en ce qui concerne la rhabdomyolyse et d'autres événements indésirables.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine (fluconazole, l'érythromycine, vérapamil, nicardipine, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) peut augmenter la concentration d'évérolimus dans le sang.

Inducteurs CYP3A4 (millepertuis, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) peut augmenter le métabolisme de l'évérolimus et réduire sa concentration dans le sang.

Le jus de pamplemousse affecte l'activité du cytochrome P450 et de la P-glycoprotéine, de sorte que son utilisation simultanée avec l'évérolimus doit être évitée.

Dans le contexte du traitement par l'évérolimus, la vaccination peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Instructions spéciales:

Le traitement doit être effectué uniquement par des médecins ayant une expérience de traitement immunosuppresseur après une transplantation d'organe, et la capacité de surveiller la concentration d'évérolimus dans le sang total.

Chez les patients ayant une concentration basale de 3 ng / ml ou plus, l'incidence du rejet aigu (rein et coeur) est plus faible que chez les patients dont la concentration basale est inférieure à 3 ng / ml.

La limite supérieure recommandée de la concentration thérapeutique d'évérolimus est de 8 ng / ml.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, en utilisant des inducteurs et inhibiteurs puissants du CYP3A4, lors du passage à d'autres formes posologiques et / ou si la dose de cyclosporine est significativement réduite, il est nécessaire de surveiller la concentration d'évérolimus dans le sang.

Les concentrations d'everolimus lors de l'utilisation de comprimés dispersibles sont légèrement inférieures à celles des comprimés conventionnels.

Parce que le ciclosporine interagit avec l'évérolimus, une diminution de la concentration de ce dernier est possible si la concentration de cyclosporine est significativement réduite (concentration basale inférieure à 50 ng / ml).

Evérolimus ne doit pas être utilisé pendant une longue période avec la cyclosporine en dose complète. Une diminution de la dose de cyclosporine commence 1 mois après la transplantation rénale, ce qui conduit à une amélioration de la fonction rénale.

Concentration recommandée de cyclosporine (2 heures après l'administration): 0-4 semaines - 1000-1400 ng / ml; 5-8 semaines - 700-900 ng / ml; 9-12 semaines - 550-650 ng / ml; 13-52 semaines - 350-450 ng / ml. Dans ce cas, la concentration basale de cyclosporine devrait être (ng / ml): 1er mois - 125-353; Le troisième mois est 46-216; 6ème mois - 22-142; Le 12ème mois est 33-89.

Il est très important (dans la première période après la transplantation) que les concentrations d'évérolimus et de cyclosporine ne diminuent pas en dessous de la plage thérapeutique, afin de minimiser le risque d'absence d'effet. Avant de réduire la dose de cyclosporine, il convient de préciser que la concentration d'équilibre de l'évérolimus est de 3 ng / ml et plus.

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'évérolimus avec une concentration de cyclosporine basale inférieure à 50 ng / ml ou une concentration de cyclosporine inférieure à 350 ng / ml dans la phase de maintenance.

Si le patient ne tolère pas une réduction de la dose de cyclosporine, l'utilisation ultérieure d'everolimus doit être revue.

Chez les patients après une transplantation cardiaque dans la phase de soutien, une dose de cyclosporine doit être réduite pour améliorer la fonction rénale.

Si la fonction rénale s'aggrave ou si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml / min, la correction du schéma thérapeutique est nécessaire. La dose de cyclosporine est établie en fonction de sa concentration basale.

Dans la transplantation cardiaque, il existe des données limitées sur l'utilisation de l'évérolimus avec une concentration de cyclosporine basale inférieure à 175 ng / ml au cours des 3 premiers mois; moins de 135 ng / ml - pour le 6ème mois; moins de 100 ng / ml après 6 mois.

L'évérolimus est associé à la cyclosporine sous forme de microémulsion, de basiliximab et de glucocorticostéroïdes.

Il n'est pas recommandé d'utiliser avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) et inducteurs (rifampicine, rifabutine), sauf lorsque le bénéfice attendu du traitement dépasse le risque potentiel.

Il est nécessaire de surveiller les concentrations d'évérolimus dans le sang avec l'utilisation simultanée avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 et après leur annulation.

Pendant la période de traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les lésions cutanées; il est nécessaire de minimiser l'impact des rayons UV, la lumière du soleil, utilisez un écran solaire approprié. Le risque de lésions cutanées est associé à la durée et à l'intensité de l'immunosuppression par rapport à l'utilisation d'un médicament particulier. Une immunosuppression excessive prédispose au développement d'infections, en particulier d'infections opportunistes. Des cas d'infection mortelle et de septicémie ont été signalés.

Dans les 3 mois après la transplantation, il est recommandé de prophylaxiser l'infection par le cytomégalovirus (chez les patients présentant un risque accru d'infection).

L'utilisation combinée de l'évérolimus et de la cyclosporine (microémulsion) augmente le cholestérol sérique et les TG, ce qui peut nécessiter un traitement approprié. Les patients doivent être observés pour identifier l'hyperlipidémie, si nécessaire, pour traiter les médicaments hypolipidémiants et prescrire le régime approprié.

En cas de détection d'hyperlipidémie dans la nomination de médicaments immunosuppresseurs, il est nécessaire d'évaluer le rapport bénéfice / risque.

Le rapport bénéfice / risque du traitement par l'évérolimus doit être évalué chez les patients présentant une hyperlipidémie de reflux sévère. Les patients recevant des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et / ou des fibrates doivent être surveillés pour les événements indésirables provoqués par les médicaments ci-dessus.

Pendant le traitement, tous les patients sont recommandés contrôle de la fonction rénale.Avec une augmentation de la clairance de la créatinine, la question de la correction du traitement immunosuppresseur (réduction de la dose de cyclosporine) doit être abordée.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'autres médicaments qui ont un effet négatif sur la fonction rénale. Les données sur l'utilisation de l'évérolimus chez les enfants transplantés rénaux sont limitées.

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent surveiller attentivement la concentration basale d'évérolimus dans le sang total.

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant la période de traitement et dans les 8 semaines suivant la fin du traitement.

Instructions

Everolimus (Everolimusum)