Athlète - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: butyl hydroxytoluène 0,04 mg, 0,06 mg et 0,10 mg, lactose monohydraté 1,96 mg, 2,94 mg et 4,90 mg, hypromellose (type 2910) 18,00 mg, 27,00 mg et 45,00 mg, mannitol 108,00 mg, 162,00 mg et 270,00 mg, microcristallin cellulose 62,50 mg, 93,75 mg et 156,25 mg, crospovidone 50,00 mg, 75,00 mg et 125,00 mg, stéarate de magnésium 5,00 mg, 7,50 mg et 12,50 mg, colloïde de dioxyde de silicium 2,50 mg, 3,75 mg et 6,25 mg.

La description:

Comprimés dispersibles 2 mg: pastilles plates rondes avec un biseau, du blanc au blanc avec une teinte jaunâtre, avec un "D2" en relief d'un côté et "NVR" de l'autre.

Comprimés dispersibles 3 mg: comprimés ronds plats avec un biseau, du blanc au blanc avec une nuance de couleur jaunâtre, avec gaufrage "D3" d'un côté et "NVR" de l'autre.

Comprimés dispersibles 5 mg: Comprimés plats ronds avec un biseau, du blanc au blanc avec une teinte jaunâtre de couleur, avec gaufrage "D5" d'un côté et "NVR" de l'autre.

Groupe pharmacothérapeutique:Un agent antitumoral, un inhibiteur de la protéine kinase

ATX: & nbsp

L.04.A.A.18 Everolimus

Pharmacodynamique:

La substance active de la préparation d'Atfinitor®, Everolimus, est un inhibiteur de la transmission du signal prolifératif.

L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de la mTOR de la sérine-thréonine kinase (cible de la rapamycine mammalienne) affectant spécifiquement le complexe mTORCl de la mTOR kinase de conversion de signal et la protéine régulatrice régulatrice de mTOR. Le complexe mTORCl est le régulateur le plus important de la synthèse des protéines dans la partie distale de la cascade dépendante de PI3K7AKT, dont la régulation est perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines. Everolimus montre son activité en raison de son interaction de haute affinité avec la protéine du récepteur intracellulaire FKBP12. Complexe RKBR12-everolimus se lie à mTORCl, inhibant sa capacité à transmettre des signaux.

La fonction du signal mTORCl est réalisée par modulation de la phosphorylation des cellules effectrices distales dont les régulateurs de traduction les plus caractérisés sont la protéine kinase ribosomique S6 (S6K1) et le facteur d'initiation des cellules eucaryotes, la protéine 4E-BP1 . La perturbation de la fonction de S6K1 et 4E-BP1 due à l'inhibition de mTORCl perturbe la traduction des ARNm codés des principales protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, la glycolyse et l'adaptation cellulaire aux faibles taux d'oxygène (hypoxie). supprime la croissance tumorale et l'expression des facteurs induits par l'hypoxie (par exemple facteur de transcription HIF-1). Ce dernier conduit à une diminution de l'expression des facteurs qui améliorent les processus de l'angiogenèse dans la tumeur (par exemple, le facteur de croissance endothéliale vasculaire - VEGF). La transmission du signal par mTORCl est régulée par des gènes suppresseurs de tumeurs: les gènes de la Sclérose Tubéreuse 1 et 2 (TSC1, TSC2). Dans la sclérose tubéreuse, une maladie génétiquement déterminée, des mutations inactivatrices dans un ou les deux gènes TSC1 et TSC2 conduisent à la formation de multiples hamartomes de différentes localisations.

L'évérolimus est un inhibiteur actif de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins.

Chez les patients atteints d'astrocytome à cellules géantes sous-épendymaires (SEGA) associé à la sclérose tubéreuse (TC), après 6 mois de traitement par évérolimus, une diminution statistiquement significative du volume tumoral a été notée, 75% des patients ayant une réduction tumorale d'au moins 30% et 32% - pas moins de 50%. Dans ce cas, de nouveaux foyers, une hydrocéphalie accrue, des signes d'augmentation de la pression intracrânienne et la nécessité d'un traitement chirurgical de SEGA ne se sont pas manifestés. Un suivi à long terme des patients atteints de CEGA associé à TC a confirmé l'efficacité stable de l'évérolimus.

Pharmacocinétique

Succion

Concentration maximale (DE_max) everolimus dans le sang après avoir pris le médicament à l'intérieur à des doses de 5 à 70 mg (à jeun ou avec une petite quantité de nourriture faible en gras) est atteint après 1-2 heures. DE_max en prenant les changements quotidiens de médicament dans la proportion de la dose dans la gamme de 5 à 10 mg. Lors de la prise d'évérolimus une fois à une dose de 20 mg et plus, l'augmentation DE_maxse produit moins que proportionnellement à la dose, mais l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) augmente en proportion de la dose de 5 mg à 70 mg du médicament.

Lors de la prise d'évérolimus à une dose de 10 mg sous la forme de comprimés avec des aliments riches en graisses ASC et DE_max de la drogue a diminué de 22% et 54%, respectivement.

La prise simultanée d'aliments à faible teneur en matières grasses réduit l'ASC et DE_max de 32% et 42%, respectivement. Chez des volontaires sains ayant reçu 9 mg d'everolimus une fois (sous forme de comprimés dispersibles, 3 mg) lorsqu'ils ont été pris avec des aliments riches en graisses, l'ASC de l'évérolimus a diminué de 11,7% et de 29,5%, respectivement. DE_max de 59,8% et 50,2%, respectivement.

Cependant, l'alimentation n'a pas eu d'effet significatif sur l'élimination du médicament dans les 24 heures (pour les deux formes posologiques).

Bio-disponibilité relative des comprimés dispersibles

L'aire sous la courbe concentration-temps (ASC_0-_∞) était équivalent lorsque les comprimés dispersibles d'everolimus sont pris sous la forme d'une suspension aqueuse et lors de la prise immédiate de comprimés d'everolimus à libération immédiate. Les valeurs minimales de la concentration d'évérolimus, obtenues le lendemain de l'administration du médicament, étaient comparables pour les deux formes médicinales d'évérolimus. DE_max L'évérolimus était légèrement plus faible lors de la réception de comprimés dispersibles: de 64% à 80% des valeurs observées lors de la réception de comprimés à libération immédiate.

Distribution

Le pourcentage de concentration d'évérolimus dans le sang et le plasma sanguin, qui dépend de la concentration du composé dans la gamme de 5 à 5000 ng / ml, varie de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus dans le plasma sanguin est d'environ 20% de sa quantité dans le sang total aux concentrations de substance enregistrées dans le sang des patients atteints de cancer. Everolimus à 10 mg par jour. Le lien avec les protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les volontaires sains et chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique.

Dans des études expérimentales, il a été montré que, après administration intraveineuse, la pénétration de l'évérolimus dans la barrière hémato-encéphalique dépendait de la dose de façon non linéaire, suggérant une saturation de la pompe hémato-encéphalique qui assure l'entrée du médicament dans les tissus cérébraux. du sang. La pénétration de l'évérolimus à travers la barrière hémato-encéphalique a également été démontrée chez les animaux recevant le médicament à l'intérieur.

Métabolisme

L'évérolimus est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine (P-GP). Après avoir pris la drogue dans le sang Everolimus circule fondamentalement inchangé. Six principaux métabolites de l'évérolimus, représentés par trois métabolites monohydroxylés, deux produits de conversion hydrolytique à cycle ouvert et un conjugué d'everolimus phosphatidylcholine, sont identifiés dans le sang humain. Ces métabolites étaient inférieurs à l'évérolimus d'un facteur d'environ 100. On croit généralement que la plus grande partie de l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus est due à l'action du composé non modifié.

Excrétion

Après l'administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué, la plus grande partie (80%) de la radioactivité a été détectée dans les fèces, une petite quantité (5%) a été excrétée par les reins. La substance inchangée n'a été déterminée ni dans l'urine ni dans les fèces.

Pharmacocinétique à l'état d'équilibre

Après une dose quotidienne ou hebdomadaire d'évérolimus, l'ASC_0-_τ étaient proportionnels à la dose du médicament lorsqu'ils étaient administrés à des doses de 5 à 10 mg par jour et de 5 à 70 mg par semaine. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines avec l'administration quotidienne d'everolimus. DE_max L'everolimus était proportionnel à la dose administrée à raison de 5 à 10 mg par jour ou par semaine. À des doses de 20 mg par semaine et plus DE_max était inférieure à une dose proportionnelle. Il est temps d'atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin (T_max) était de 1-2 heures. Avec l'administration quotidienne d'évérolimus en atteignant l'état d'équilibre, il y avait une corrélation significative entre l'ASC_0-_τ et la concentration du médicament dans le sang avant de prendre la dose suivante. La demi-vie de l'évérolimus est d'environ 30 heures.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients sélectionnés

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Avec l'utilisation d'évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'effet systémique du médicament est augmenté respectivement de 1,6, 3,3 et 3,6 fois, si la fonction hépatique est légère (classe Child-Pugh de classe A), modérée (classe Classification Child-Pugh) et degré sévère (classe C de Child-Pugh). Il est nécessaire de corriger la dose d'évérolimus en cas de violation de la fonction hépatique (voir «Mode d'administration et dose»).

Patients atteints d'insuffisance rénale

Il n'y avait pas d'effet significatif de la clairance de la créatinine (de 25 à 178 ml / min) sur la clairance (CL / F) de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs solides progressives.

Les troubles post-transplantation de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 11 à 107 ml / min) n'ont pas affecté la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients après une transplantation d'organe.

Patients âgés de moins de 18 ans

- Chez les patients avec SEGA, la concentration thérapeutique minimale à l'équilibre individuel (C_min) L'évérolimus était directement proportionnel à la dose quotidienne et se situait entre 1,35 et 14,4 mg / m².

- Chez les patients avec SEGA, la moyenne géométrique de la concentration thérapeutique minimale d'évérolimus normalisée à la dose en mg / m² chez les patients de moins de 10 ans et de 10 à 18 ans est statistiquement significativement plus faible que chez les patients adultes, ce qui peut indiquer une augmentation de la clairance de l'évérolimus chez les patients jeunes.

Patients ≥ 65 ans

Influence significative de l'âge des patients (de 27 à 85 ans) sur la clairance de l'évérolimus (CL / F de 4,8 à 54,7 l / h) après avoir pris le médicament à l'intérieur n'a pas été détectée.

Impact de la course

L'autorisation d'everolimus (CL / F) après l'ingestion à l'intérieur du visage des courses de Caucasoid et de Mongoloid avec une fonction semblable du foie ne diffère pas.

Selon l'analyse pharmacocinétique de population dans la race Negroid après transplantation d'organe, la clairance de l'évérolimus (CL / F) (après ingestion) était en moyenne 20% plus élevée que chez les Caucasiens.

Effet de l'exposition sur l'efficacité

Il y avait une certaine corrélation entre une diminution de la phosphorylation de 4E-BP1 dans le tissu tumoral et une concentration minimale moyenne (C_min) évérolimus dans le sang à l'état d'équilibre après un apport quotidien de 5 ou 10 mg de médicament.

Des données supplémentaires suggèrent qu'une diminution de la phosphorylation de S6 kinase est très sensible à l'inhibition de mTOR sous l'influence de l'évérolimus. La suppression de la phosphorylation du facteur d'initiation de la traduction eIF-4G était complète pour toutes les valeurs C_minÉvérolimus, déterminé dans le sang avec un apport quotidien du médicament à une dose de 10 mg.

Il a été montré que chez les patients avec SEGA, une augmentation de Cmin en 2 fois conduit à une diminution de la taille de la tumeur de 13%, alors qu'une diminution de la taille de la tumeur de 5% est statistiquement significative.

Les indications:Astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes associés à la sclérose tubéreuse, avec impossibilité d'effectuer une résection chirurgicale de la tumeur.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'évérolimus, à d'autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des composants auxiliaires du médicament.

- Expressions de violations de la fonction hépatique chez les patients atteints d'astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires (classe C selon la classification de Child-Pugh).

- La grossesse et la période d'allaitement.

- Intolérance au lactose, déficit sévère en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.

Éviter l'application simultanée d'évérolimus avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inducteurs de la P-glycoprotéine (pompe P-GP).

Soigneusement:

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de l'évérolimus avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou des inhibiteurs de la P-GP.

Evérolimus n'est pas recommandé pour l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), à moins que les avantages de prendre le médicament n'excèdent le risque potentiel.

Étant donné que les dérivés de la rapamycine, y compris le médicament Afinitor®, peuvent ralentir le processus de cicatrisation, il faut prendre soin de prescrire le médicament aux patients avant la chirurgie.

Grossesse et allaitement:

Le médicament Atinitor® est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Pendant le traitement par Atinitor® et au moins 2 mois après la fin du traitement, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées.

Dosage et administration:

Le traitement par Afinitor® ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antitumoraux ou le traitement de patients atteints de sclérose tubéreuse. Le médicament Athenitor ® doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure (de préférence le matin) à jeun ou après avoir pris une petite quantité d'aliments ne contenant pas de gras.

Le médicament Afinitor® sous forme de comprimés dispersibles est destiné uniquement au traitement des patients atteints de SEGA associée à la sclérose tubéreuse (TC), en conjonction avec le contrôle de la concentration d'évérolimus dans le sang. Les comprimés dispersibles se dissolvent rapidement dans l'eau pour former une suspension qui peut être ingérée avec une seringue pour recevoir des suspensions ou une petite tasse.

Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique demeure et qu'il n'y a aucun signe de toxicité intolérable.

La préparation d'Athenitor® sous forme de comprimés dispersibles est destinée à la préparation d'une suspension, ne pas avaler les comprimés entiers, mâcher ou broyer. La suspension peut être préparée dans une seringue de suspension ou un petit verre. Il est nécessaire d'assurer la réception de la dose complète du médicament. La suspension doit être prise immédiatement après la préparation.

La suspension préparée doit être éliminée si elle a été stockée pendant plus de 60 minutes. Pour préparer la suspension, n'utilisez que de l'eau.

Préparation de la solution avec une seringue

La quantité nécessaire de comprimés dispersibles doit être placée dans une seringue de 10 ml pour les suspensions.La quantité maximale de médicament dans une seule seringue pour la préparation de suspensions ne doit pas dépasser 10 mg, si une dose plus élevée est nécessaire, plusieurs seringues doivent être utilisées . Recueillir environ 5 ml d'eau et environ 4 ml d'air.

Remplissez la seringue remplie dans le bécher (piston vers le bas) pendant 3 minutes pour dissoudre le contenu.

Avant de prendre le médicament, tournez doucement la seringue cinq fois, en tenant la seringue vers le haut, retirez l'excès d'air et insérez immédiatement lentement le contenu de la seringue dans la bouche du patient.

Pour assurer la réception d'une dose complète, une fois de plus, aspirer le même volume d'eau et d'air dans la seringue, en faisant tourner la seringue pour laver les particules de médicament des parois et insérer le contenu dans la bouche du patient.

Préparation d'une solution avec un verre

La quantité nécessaire de comprimés dispersibles doit être placée dans une petite tasse (volume maximum 100 ml) contenant environ 25 ml d'eau et laissée pendant 3 minutes. La quantité maximale de médicament dans une tasse ne doit pas dépasser 10 mg, si une dose plus élevée est nécessaire, plusieurs tasses doivent être utilisés. Ne pas écraser ou casser les comprimés. Immédiatement avant de prendre le médicament, mélanger doucement le contenu avec une cuillère. Pour assurer la réception d'une dose complète, prendre la même quantité d'eau dans le verre, rincer les particules restantes du médicament sur les parois, mélanger le contenu avec la même cuillère et donner une boisson au patient.

Sélection de la dose du médicament Afinitor® chez les patients SEGA associés à la sclérose tubéreuse

La dose du médicament est déterminée en fonction de la surface du corps (BSA, m²), calculé par la formule de Dubois.

La dose initiale recommandée du médicament Afinitor® pour le traitement des patients avec SEGA est de 4,5 mg / m², arrondie au dosage le plus proche de comprimés ou de comprimés dispersibles de la préparation Afinitor®.

Des comprimés dispersibles de la préparation Afinitor® de différentes doses peuvent être combinés pour obtenir la dose requise, cependant, en combinant différentes formes posologiques du médicament Afinitor® (par exemple, des comprimés et des comprimés dispersibles) ne doit pas être utilisé à cette fin.

Les patients recevant un traitement à l'évérolimus pour SEGA doivent surveiller la concentration d'évérolimus dans le sang.

La concentration d'évérolimus dans le sang doit être déterminée environ 2 semaines après le début du traitement. C_min le médicament dans le sang doit être dans la gamme de 5-15 ng / ml.

La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration plus élevée dans la plage thérapeutique afin d'atteindre une efficacité optimale, en tenant compte de la tolérabilité du médicament.

Après l'initiation du traitement avec le médicament Athenitor®, le volume tumoral du CEGA doit être mesuré tous les 3 mois. Avec la sélection individuelle de la dose, la réponse tumorale au traitement, la concentration d'évérolimus dans le sang et la tolérance individuelle du médicament doivent être prises en compte.

Après avoir choisi la dose, vous devez surveiller la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin tous les 3-6 mois chez les patients dont la surface corporelle change et tous les 6-12 mois chez les patients dont la surface corporelle reste inchangée pendant toute la durée du traitement.

Recommandations pour modifier la dose du médicament Afinitor® dans le développement d'effets indésirables

La correction d'événements indésirables (EI) graves et / ou intolérables peut nécessiter un arrêt temporaire du traitement avec ou sans réduction de dose. Si une réduction de la dose est nécessaire, une dose d'environ 50% inférieure à la dose précédente est recommandée (voir le tableau 1). Chez les patients recevant 2 mg d'Afinitor ® par jour, il est possible d'utiliser le schéma posologique en prenant le médicament. médicament tous les deux jours.

Tableau 1 Recommandations pour les événements indésirables

Réaction indésirable	Degré de gravité	Recommandations pour la modification de la dose et la correction des événements indésirables²
Pneumopathie non infectieuse	Degré 1	Un changement de dose n'est pas nécessaire.
	Absence de symptômes, sauf pour les signes radiographiques	Surveillance de l'état.
	Degré 2
	Les symptômes qui n'affectent pas la vie quotidienne	Arrêt temporaire de la thérapie avec le médicament Afinitor®, exclusion du processus infectieux, si nécessaire traitement glucocorticostéroïdes pour réduire la gravité des symptômes en dessous du grade 1.
		Reprise du traitement avec le médicament Afinitor® à une dose plus faible.
		Arrêt du traitement si le rétablissement ne se produit pas dans les 3 semaines.
	Degré 3
	Les symptômes qui affectent la vie quotidienne utilisation de l'oxygénothérapie	L'arrêt du traitement avec Afinitor®, l'exclusion du processus infectieux, si nécessaire, le traitement avec des glucocorticostéroïdes pour réduire la gravité des symptômes en dessous du grade.
		Reprise de la thérapie avec le médicament Afinitor® à partir d'une dose plus faible.
		Avec le re-développement des symptômes à la classe 3 - l'arrêt du traitement avec le médicament Afinitor®.
	Degré 4	La fin du traitement avec le médicament Afinitor®, une exception processus infectieux, si nécessaire traitement glucocorticostéroïdes.
Stomatite	Degré 1 Les symptômes de gravité légère; un régime spécial n'est pas requis	Le changement de dose n'est pas Champs obligatoires Rincez-vous la bouche sans alcool ou sel d'eau solutions (0,9%) plusieurs fois par jour.
	Degré 2 Les symptômes du secondaire gravité avec la capacité d'ingérer et d'avaler; Champs obligatoires régime spécial	Arrêt temporaire de l'admission pour réduire la sévérité des symptômes au grade 1 et moins. Renouvellement du médicament avec la même dose. Quand répété apparition de symptômes de stomatite de grade 2 - arrêt de l'admission à une diminution de la gravité symptômes au grade 1 et ci-dessous. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible. Traitement avec des analgésiques pour une utilisation en extérieur application (benzocaïne, butylaminobenzoate, chlorhydrate de tétracaïne, menthol ou phénol) avec / sans glucocorticostéroïdes pour l'externe applications³.
	Degré 3 Symptômes prononcés; la capacité de manger et les liquides à l'intérieur sont limités	Arrêt temporaire de l'admission pour réduire la sévérité des symptômes au grade 1 et moins. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible. Traitement avec des analgésiques pour usage externe (benzocaïne, butylaminobenzoate, chlorhydrate de tétracaïne, méthanol ou phénol) avec ou sans glucocorticostéroïdes à usage externe³.
	Degré 4 Condition potentiellement mortelle	L'arrêt du traitement avec Afinitor® et le traitement de la stomatite à l'aide d'un traitement approprié.
Autre toxicité non hématologique (à l'exclusion des troubles métaboliques)	Degré 1	Avec la tolérance des symptômes, un changement de dose n'est pas nécessaire. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.
	Puissance 2	Avec la tolérance des symptômes, un changement de dose n'est pas nécessaire. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition. Si les symptômes sont intolérants, arrêtez temporairement le traitement avec le médicament jusqu'à ce que la gravité des symptômes diminue jusqu'au grade 1 et moins. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible.
	Puissance 3	L'arrêt temporaire du médicament jusqu'à ce que la sévérité des symptômes soit réduite au grade 1 et au-dessous. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible. Avec le re-développement des symptômes à la classe 3 - l'arrêt du traitement avec le médicament Afinitor®.
	Puissance 4	L'arrêt du médicament et le traitement avec des méthodes appropriées.
Troubles métaboliques (p. Ex. Hyperglycémie, dyslipidémie)	Degré 1	Un changement de dose n'est pas nécessaire si les symptômes sont tolérés. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.
	Puissance 2	Un changement de dose n'est pas nécessaire si les symptômes sont tolérés. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.
	Puissance 3	Arrêt temporaire du médicament. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de l'état
	Puissance 4	L'arrêt du médicament et le traitement avec des méthodes appropriées.
¹Degrés de gravité: 1 = symptômes bénins; 2 = symptômes modérés; 3 = symptômes sévères; 4 = symptômes potentiellement mortels. ²Si une réduction de dose est nécessaire, une dose d'environ 50% inférieure à la dose précédente est recommandée. ³Évitez d'utiliser des médicaments contenant du peroxyde d'hydrogène, iode et dérivés de thym dans le traitement de la stomatite (peut provoquer une augmentation de l'ulcération dans la cavité buccale)

Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique demeure et qu'il n'y a aucun signe de toxicité intolérable.

La préparation d'Athenitor® sous la forme de comprimés dispersibles est prévue pour la préparation d'une suspension, ne pas avaler les comprimés entiers, mâcher ou broyer. La suspension peut être préparée dans une seringue de suspension ou un petit verre. Il est nécessaire d'assurer la réception de la dose complète du médicament. La suspension doit être prise immédiatement après la préparation.

La suspension préparée doit être éliminée si elle a été stockée pendant plus de 60 minutes. Pour préparer la suspension, n'utilisez que de l'eau.

Préparation de la solution avec une seringue

La quantité requise de comprimés dispersibles doit être placée dans une seringue de 10 ml pour les suspensions. La quantité maximale de médicament dans une seringue unique pour la préparation de suspensions ne doit pas dépasser 10 mg, si une dose plus élevée est nécessaire, plusieurs seringues doivent être utilisées. Recueillir environ 5 ml d'eau et environ 4 ml d'air.

Remplissez la seringue remplie dans le bécher (piston vers le bas) pendant 3 minutes pour dissoudre le contenu.

Préparation d'une solution avec un verre

Sélection de la dose du médicament Afinitor® chez les patients SEGA associés à la sclérose tubéreuse

La dose du médicament est déterminée en fonction de la surface du corps (BSA, m²), calculé par la formule de Dubois.

Les comprimés dispersibles du médicament Afinitor® de différentes doses peuvent être combinés pour obtenir la dose requise, à cette fin, ne pas combiner les différentes formes posologiques du médicament Afinitor® (par exemple, des comprimés et des comprimés dispersibles).

Les patients recevant un traitement à l'évérolimus pour SEGA doivent surveiller la concentration d'évérolimus dans le sang.

La concentration d'évérolimus dans le sang doit être déterminée environ 2 semaines après le début du traitement. C_min le médicament dans le sang doit être dans la gamme de 5-15 ng / ml.

Recommandations pour modifier la dose du médicament Afinitor® dans le développement d'effets indésirables

La correction d'événements indésirables (EI) graves et / ou intolérables peut nécessiter un arrêt temporaire du traitement avec ou sans réduction de dose. Si une réduction de dose est nécessaire, une dose d'environ 50% inférieure à la dose précédente est recommandée (voir le tableau 1). Chez les patients recevant 2 mg du médicament Afinitor ® par jour, il est possible d'utiliser le schéma posologique en prenant le médicament tous les deux jours.

Tableau 1 Recommandations pour les événements indésirables

Réaction indésirable	Degré de gravité	Recommandations pour la modification de la dose et la correction des événements indésirables²
Pneumopathie non infectieuse	Degré 1	Un changement de dose n'est pas nécessaire.
	Absence de symptômes, sauf pour les signes radiographiques	Surveillance de l'état.
	Degré 2
	Les symptômes qui n'affectent pas la vie quotidienne	Arrêt temporaire de la thérapie avec le médicament Afinitor®, exclusion du processus infectieux, si nécessaire traitement glucocorticostéroïdes pour réduire la gravité des symptômes en dessous du grade 1.
		Reprise du traitement avec le médicament Afinitor® à une dose plus faible.
		Arrêt du traitement si le rétablissement ne se produit pas dans les 3 semaines.
	Degré 3
	Les symptômes qui affectent la vie quotidienne utilisation de l'oxygénothérapie	L'arrêt du traitement avec Afinitor®, l'exclusion du processus infectieux, si nécessaire, le traitement avec des glucocorticostéroïdes pour réduire la gravité des symptômes en dessous du grade.
		Reprise de la thérapie avec le médicament Afinitor® à partir d'une dose plus faible.
		Avec le re-développement des symptômes à la classe 3 - l'arrêt du traitement avec le médicament Afinitor®.
	Degré 4	La fin du traitement avec le médicament Afinitor®, une exception processus infectieux, si nécessaire traitement glucocorticostéroïdes.
Stomatite	Degré 1 Les symptômes de gravité légère; un régime spécial n'est pas requis	Le changement de dose n'est pas Champs obligatoires Rincez-vous la bouche sans alcool ou sel d'eau solutions (0,9%) plusieurs fois par jour.
	Degré 2 Les symptômes du secondaire gravité avec la capacité d'ingérer et d'avaler; Champs obligatoires régime spécial	Arrêt temporaire de l'admission pour réduire la sévérité des symptômes au grade 1 et moins. Renouvellement du médicament avec la même dose. Quand répété apparition de symptômes de stomatite de grade 2 - arrêt de l'admission à une diminution de la gravité symptômes au grade 1 et ci-dessous. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible. Traitement avec des analgésiques pour une utilisation en extérieur application (benzocaïne, butylaminobenzoate, chlorhydrate de tétracaïne, menthol ou phénol) avec / sans glucocorticostéroïdes pour l'externe applications³.
	Degré 3 Symptômes prononcés; la capacité de manger et les liquides à l'intérieur sont limités	Arrêt temporaire de l'admission pour réduire la sévérité des symptômes au grade 1 et moins. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible. Traitement avec des analgésiques pour usage externe (benzocaïne, butylaminobenzoate, chlorhydrate de tétracaïne, méthanol ou phénol) avec ou sans glucocorticostéroïdes à usage externe³.
	Degré 4 Condition potentiellement mortelle	L'arrêt du traitement avec Afinitor® et le traitement de la stomatite à l'aide d'un traitement approprié.
Autre toxicité non hématologique (à l'exclusion des troubles métaboliques)	Degré 1	Avec la tolérance des symptômes, un changement de dose n'est pas nécessaire. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.
	Puissance 2	Avec la tolérance des symptômes, un changement de dose n'est pas nécessaire. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition. Si les symptômes sont intolérants, arrêtez temporairement le traitement avec le médicament jusqu'à ce que la gravité des symptômes diminue jusqu'au grade 1 et moins. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible.
	Puissance 3	L'arrêt temporaire du médicament jusqu'à ce que la sévérité des symptômes soit réduite au grade 1 et au-dessous. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible. Avec le re-développement des symptômes à la classe 3 - l'arrêt du traitement avec le médicament Afinitor®.
	Puissance 4	L'arrêt du médicament et le traitement avec des méthodes appropriées.
Troubles métaboliques (p. Ex. Hyperglycémie, dyslipidémie)	Degré 1	Un changement de dose n'est pas nécessaire si les symptômes sont tolérés. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.
	Puissance 2	Un changement de dose n'est pas nécessaire si les symptômes sont tolérés. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.
	Puissance 3	Arrêt temporaire du médicament. Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de l'état
	Puissance 4	L'arrêt du médicament et le traitement avec des méthodes appropriées.
¹Degrés de gravité: 1 = symptômes bénins; 2 = symptômes modérés; 3 = symptômes sévères; 4 = symptômes potentiellement mortels. ²Si une réduction de dose est nécessaire, une dose d'environ 50% inférieure à la dose précédente est recommandée. ³Évitez d'utiliser des médicaments contenant du peroxyde d'hydrogène, iode et dérivés de thym dans le traitement de la stomatite (peut provoquer une augmentation de l'ulcération dans la cavité buccale)

Lorsqu'elle est appliquée simultanément avec des inhibiteurs modérés d'isoenzymes du CYP3A4 ou des inhibiteurs de la P-HP, la dose du médicament Afinitor® doit être réduite de 50%. Chez les patients recevant 2 mg du médicament Afinitor ® par jour, il est possible d'utiliser le schéma posologique en prenant le médicament tous les deux jours.Une réduction supplémentaire de la dose peut être nécessaire dans le développement d'événements indésirables sévères et / ou intolérables. La concentration d'évérolimus doit être surveillée 2 semaines après l'ajout d'inhibiteurs modérés d'isoenzymes du CYP3A4 ou d'inhibiteurs de la P-GP à la thérapie. En cas d'arrêt du traitement par des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inhibiteurs de la P-GP, la dose du médicament Afinitor® doit être ramenée à la dose initiale après 2-3 jours de «washout» et après 2 semaines la concentration d'évérolimus dans le Lorsque l'on utilise la préparation de l'Athenitor® simultanément avec les puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, les médicaments antiépileptiques, y compris la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne), une augmentation de la dose du médicament Afinitor® peut être nécessaire pour atteindre une concentration thérapeutique de 5-15 ng / ml; devrait augmenter la dose quotidienne du médicament Afinitor® 2 fois et évaluer la tolérabilité du traitement avec le médicament. Après 2 semaines, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être mesurée, si nécessaire, ajuster la dose du médicament Afinitor® pour atteindre une concentration thérapeutique de 5-15 ng / ml. Si vous arrêtez de prendre un puissant inducteur de l'isoenzyme CYP3A4, la dose du médicament Afinitor® doit être rétablie à la dose initiale après 3-5 jours de la période d'élimination, et après 2 semaines, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être mesuré.

Lors de l'utilisation simultanée d'Atinitor® et d'inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, une augmentation de la dose de 10 mg à 20 mg (10-20 mg par jour) peut être nécessaire sur la base des données pharmacocinétiques par incréments de 5 mg par jour . On suppose qu'avec cette modification de la dose du médicament Afinitor®, la valeur de l'ASC correspondra à l'ASC, observée sans prendre d'inducteurs d'isoenzymes, cependant, les données cliniques avec un changement de dose similaire chez les patients recevant des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 sont absent.

Transfert du patient d'une forme posologique à une autre:

Ne combinez pas deux formes posologiques du médicament Afinitor ®, pour atteindre la dose thérapeutique optimale, n'utilisez qu'une seule forme posologique. Lors du transfert d'un patient d'une autre forme posologique à une autre, la posologie existante la plus proche doit être choisie et, après 2 semaines, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être mesurée.

Le suivi thérapeutique de la concentration d'évérolimus dans le sang chez les patients avec SEGA.

Chez les patients avec SEGA, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être surveillée à l'aide de méthodes bioanalytiques validées de chromatographie liquide / spectrométrie de masse. Il est recommandé d'utiliser la même méthode d'analyse et le même laboratoire autant que possible pour surveiller la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin pendant toute la durée du traitement.

La surveillance thérapeutique de la concentration d'évérolimus doit être effectuée dans les deux semaines suivant l'instauration du traitement, après tout changement de dose ou modification de la forme posologique du médicament ou d'observance thérapeutique des inhibiteurs ou des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 ou de l'aspect des signes d'altération de la fonction hépatique. C_min Everolimus dans le sang devrait être dans la gamme de 5-15 ng / ml. La dose doit être ajustée à la concentration thérapeutique minimale, en tenant compte de la tolérabilité du traitement par le patient. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration plus élevée du médicament dans le sang (dans la plage thérapeutique) et l'effet thérapeutique optimal, tout en tenant compte de la tolérance du médicament.

Patients de moins de 18 ans

Dans le traitement de SEGA chez les enfants et les adolescents, les doses recommandées sont les mêmes que pour le traitement des patients adultes atteints de SEGA, sauf pour les patients présentant une insuffisance hépatique.

Le médicament Atinitor® est contre-indiqué chez les patients atteints de SEGA associée à la TC à l'âge de 18 ans avec des violations des fonctions hépatiques de classe A, B, C selon la classification de Child-Pugh.

L'efficacité et la sécurité du médicament chez les enfants de moins de 1 an n'est pas établie, et par conséquent l'utilisation du médicament dans cette catégorie de patients n'est pas recommandée.

Patients ≥ 65 ans

La correction de la dose n'est pas requise. Patients atteints d'insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est requise.

Patients âgés de plus de 18 ans atteints d'insuffisance hépatique

Violations de la fonction hépatique de gravité légère (classe A selon la classification de Child-Pugh)

75% de la dose calculée sur la surface du corps (arrondie au dosage le plus proche).

Dysfonctionnement du foie de gravité modérée (classe B selon la classification de Child-Pugh)

25% de la dose calculée sur la surface du corps (arrondie au dosage le plus proche).

Dysfonctionnement du foie de degré sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh): - Contre-indiqué.

La concentration d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée environ 2 semaines après le début du traitement ou après tout changement de la fonction hépatique (classification de Child-Pugh). Titrer la dose pour atteindre une concentration de médicament dans la gamme de 5 à 15 ng / ml. Si la gravité de la fonction hépatique est modifiée, la dose du médicament doit être ajustée. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration plus élevée dans la plage thérapeutique afin d'atteindre une efficacité optimale, en tenant compte de la tolérabilité du médicament.

Mode d'emploi

La suspension est préparée à l'aide d'une seringue pour administration orale, non incluse.Pour une préparation adéquate de la suspension à l'aide d'une seringue, lisez attentivement et suivez attentivement ces instructions.

Une information important

Chaque seringue pour l'administration orale est appropriée pour préparer une suspension avec une dose de 2 mg à 10 mg. Si une dose plus élevée est prescrite, elle doit être divisée et répétée en utilisant la même seringue.

Pour la cuisson, n'utilisez que de l'eau (eau du robinet ou bouteille non gazeuse).

Après chaque utilisation, rincer la seringue pour l'administration orale avec de l'eau propre; Entre l'utilisation, stocker la seringue pour l'administration orale sèche.

La seringue pour administration par voie orale est destinée uniquement à la préparation de la suspension d'ASSORTOR pour administration par voie orale.

Préparation d'une dose unique de la suspension APHITER avec une seringue pour administration par voie orale

Avant de préparer le médicament, lavez-vous et séchez-vous les mains.

Prendre la seringue pour administration orale de 10 ml et retirer le piston.

Retirer la quantité attribuée de comprimés dispersibles (maximum 5 comprimés 2 mg, 3 comprimés 3 mg ou 2 comprimés 5 mg) et les placer immédiatement dans une seringue pour administration orale.

Réinsérez le piston dans la seringue et poussez-le vers l'intérieur jusqu'à ce qu'il repose contre les comprimés dispersibles.

Remplissez un verre à boire avec de l'eau et prenez-en environ 5 ml d'eau dans la seringue pour l'administration orale, en tirant lentement le piston vers le haut.

Remarque: Le volume d'eau dans la seringue n'a pas besoin d'être exact. Tous les comprimés dispersibles doivent être enrobés d'eau. Si les comprimés dispersibles sont laissés dans le haut sec de la seringue, tapotez doucement sur la seringue de sorte qu'ils se déplacent dans l'eau.

Retournez la seringue et insérez environ 4 ml d'air dans la seringue en tirant le piston vers le bas.

Placez la seringue remplie dans le bécher en la plaçant sur le piston (inclinée vers le haut). Laisser la seringue pendant 3 minutes pour permettre aux comprimés dispersibles de se dissoudre. Passez à l'étape suivante seulement après que 3 minutes se soient écoulées et que les comprimés dispersibles se désintègrent complètement.

Tournez la seringue avec précaution plusieurs fois. Agiter la seringue pour l'administration orale n'est pas autorisée.

Tout en maintenant la seringue pour l'administration orale dans la position avec la pointe vers le haut, retirez doucement l'excès d'air.

Immédiatement après cela, entrer lentement et avec précision le contenu de la seringue pour l'administration orale dans la bouche du patient.

Retirez délicatement la seringue de la bouche du patient.
Insérer environ 5 ml d'eau dans la seringue en tirant lentement le piston vers le haut.

Retournez la seringue et insérez environ 4 ml d'air dans la seringue en tirant le piston vers le bas.

En tournant la seringue autour de l'axe vertical, suspendre les particules restantes du médicament.

Tout en maintenant la seringue pour l'administration orale dans la position avec la pointe vers le haut, retirez doucement l'excès d'air.

Lentement et doucement entrer le contenu entier de la seringue pour l'administration orale dans la bouche du patient.

Retirer le piston de la seringue et rincer soigneusement toutes les pièces avec de l'eau. Gardez-les dans un endroit sec et propre jusqu'à la prochaine utilisation.

Lave t'es mains.

Effets secondaires:

Dans l'application du médicament les événements indésirables (EI) les plus fréquemment signalés (fréquence ≥10%, les événements indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence) étaient: stomatite, infections des voies respiratoires supérieures, aménorrhée, hypercholestérolémie, pazofaripgite, éruption cutanée, cycles menstruels irréguliers , sinusite, otite moyenne et pneumonie.

Les cas d'AH les plus fréquents (fréquence ≥ 1%) étaient les suivants: stomatite, aménorrhée, pneumonie, neutropénie, fièvre, gastro-entérite virale, inflammation de la graisse sous-cutanée.

Voici les EI survenus avec l'utilisation du médicament Afinitor® avec la fréquence de leur survenue: très souvent (≥1 / 10), souvent (≥1 / 100 et <1/10), rarement (≥1 / 1000 et <1/100), rarement (≥1 / 10000 et <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels. Les IA sont regroupées selon la classification des organes et des systèmes des organes MedDRA, au sein de chaque groupe sont répertoriés dans l'ordre décroissant de fréquence d'occurrence.

Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, otite moyenne, pneumonie; souvent - les infections des voies urinaires, la pharyngite, l'inflammation des graisses sous-cutanées, la pharyngite streptococcique, la gastro-entérite virale, la gingivite, le zona; rarement - la bronchite de l'étiologie du virus.

Troubles du système immunitaire: rarement, réactions d'hypersensibilité. Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - hypercholestérolémie; souvent - hyperlipidémie, diminution de l'appétit, hypertriglycéridémie, hypophosphatmie, hyperglycémie.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - toux, saignements de nez; pneumonie.

Violations du système sanguin et lymphatique: souvent neutropénie, anémie, leucopénie, lymphopénie, thrombocytopénie.

Troubles du système digestif: très souvent - stomatite (y compris ulcération de la muqueuse buccale, des lèvres et de la langue, glossite, douleur dans les gencives); souvent - diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale, douleur dans la cavité buccale, flatulence, constipation, gastrite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - acné; souvent - une éruption cutanée (y compris une éruption cutanée, une éruption cutanée d'érythème, un érythème, une éruption maculopululaire, une éruption maculaire, une éruption cutanée généralisée), une dermatite acnéiforme, une peau sèche; rarement - angioedema.

Troubles des reins et des voies urinaires: souvent - protéinurie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - fatigue, fièvre.

Troubles de la psyché: souvent - irritabilité, agression; rarement - l'insomnie.

Les perturbations du système nerveux: souvent - un mal de tête, un changement dans la perception du goût.

Troubles vasculaires: souvent - augmentation de la pression artérielle, lymphœdème.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire: très souvent - aménorrhée, cycle menstruel irrégulier; souvent - saignement vaginal, saignement utérin, kyste de l'ovaire, onsomenorea.

Données de laboratoire et instrumentales: souvent - augmenter l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH), augmenter la concentration de l'hormone lutéinisante (LH) dans le plasma sanguin; rarement - une augmentation de la concentration de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans le plasma sanguin.

Déviations des indicateurs de laboratoire et instrumentaux, marqués avec une fréquence ≥10% (car la pureté de l'événement diminue):

hématologique: augmentation du temps de thromboplastine partielle, diminution de la concentration en hémoglobine, diminution de la quantité absolue de neutrophiles, leucopénie, lymphopénie, thrombocytopénie;

biochimique: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, augmentation de l'activité de l'ACT, augmentation de l'activité de l'ALT, hypophosphatémie, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline (SHF), augmentation de la concentration plasmatique de glucose dans le sang à jeun, hypokaliémie.

La plupart des EI ci-dessus étaient légers (1 er) ou moyens (2 e).

Les écarts importants (3-4 degrés) inclus:

hématologique: souvent - une diminution du nombre absolu de neutrophiles, une diminution de la concentration d'hémoglobine, une augmentation du temps de thromboplastine partielle, la lymphopsie; rarement;

biochimique: souvent - hypophosphatémie, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, hypertriglycéridémie, augmentation de l'activité de l'ACT; rarement - l'hypercholestérolémie, l'augmentation de l'activité ALT, la réduction du potassium dans le plasma sanguin, l'augmentation de la concentration de la glycémie à jeun.

Description des EI individuels selon les études cliniques et avec l'utilisation de l'évérolimus dans la pratique clinique après la commercialisation Il y a eu des cas d'exacerbation de l'hépatite virale B, y compris des cas mortels. L'exacerbation des infections est un phénomène attendu pendant les périodes d'immunosuppression.

Il y avait des cas d'insuffisance rénale (y compris avec un résultat légal) et de protéinurie. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale.

Il y avait des cas d'aménorrhée (y compris l'aménorrhée secondaire).

Il y a eu des cas de pneumonie à pneumocystis, certains avec un pronostic fatal.

Il y a eu des cas de développement d'angioedema avec l'utilisation concomitante avec les inhibiteurs de l'ECA. et avec l'application isolée d'everolimus.

Si vous remarquez une aggravation de l'évolution clinique de l'un des effets indésirables énumérés dans le manuel, ou si vous remarquez d'autres effets indésirables non mentionnés dans les instructions, parlez-en à votre médecin.

Surdosage:Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Dans le cas d'un surdosage du médicament Afinitor®, il est nécessaire d'assurer l'observation du patient, ainsi que de prescrire un traitement symptomatique approprié. Avec une dose unique du médicament à l'intérieur à des doses allant jusqu'à 70 mg, sa tolérance était satisfaisante.

Interaction:

L'évérolimus est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4, ainsi qu'un substrat et un inhibiteur modérément actif de la P-glycoprotéine (pompe P-GP), qui permet la libération de nombreux composés médicamenteux à partir des cellules. Par conséquent, les substances qui interagissent avec l'isoenzyme CYP3A4 et / ou P-GP peuvent influencer l'absorption et l'excrétion subséquente de l'évérolimus.

In vitro Everolimus présente les propriétés d'un inhibiteur compétitif de l'isoenzyme CYP3A4 et d'un inhibiteur mixte de l'isoenzyme CYP2D6.

Médicaments (médicaments) pouvant augmenter la concentration d'évérolimus dans le sang:

La concentration d'évérolimus dans le sang peut augmenter avec l'utilisation simultanée de médicaments qui sont des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (diminution du métabolisme de l'évérolimus) ou de la pompe P-GP (diminution de l'efflux d'évérolimus des cellules intestinales). Éviter l'application simultanée d'évérolimus avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou P-GP (y compris kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine, néfazodone, ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir et d'autres médicaments ayant une activité similaire). La biodisponibilité systémique de l'évérolimus a augmenté de façon significative_m_Oh et AUC, respectivement, 4,1 et 15,3 fois) chez des volontaires sains avec l'administration concomitante d'évérolimus et de kétoconazole, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-GP.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'évérolimus avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (y compris l'érythromycine, vérapamil, ciclosporine, fluconazole, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir ou aprépitant) ou des inhibiteurs de P-GP.

Lorsqu'il est utilisé avec des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inhibiteurs de la P-GP, la dose du médicament Afinitor® doit être réduite.

La biodisponibilité systémique du médicament chez les volontaires sains a augmenté avec l'application simultanée de:

- l'érythromycine (un inhibiteur modérément actif de l'isoenzyme CYP3A4 et P-GP, Stach et Averolimus AUC, respectivement, a augmenté de 2 et 4,4 fois)

-verapamil (inhibiteur modérément actif de l'isoenzyme CYP3A4 et P-GP, Stach et AUC de l'évérolimus ont augmenté respectivement de 2,3 et 3,5 fois),

-ciclosporine (substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et inhibiteur de P-GP, Stach et AUC d'everolimus ont augmenté de 1,8 et 2,7 fois, respectivement).

D'autres inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 et P-GP qui peuvent augmenter la concentration d'évérolimus dans le sang comprennent certains agents antifongiques (par exemple, fluconazole) et certains bloqueurs de canaux calciques «lents» (par exemple, diltiazem).

Il n'y avait pas de différence en C_min l'everolimus, appliqué à la dose quotidienne de 5 ou 10 mg, lorsqu'ils sont appliqués ensemble ou sans les substrats de l'isoenzyme CYP3A4 et / ou P-GP. La co-administration avec des inhibiteurs faibles de l'isoenzyme CYP3A4 ensemble ou sans inhibiteurs de la P-HP n'a pas affecté C_min Everolimus, utilisé dans une dose quotidienne de 5 ou 10 mg.

Les médicaments qui peuvent réduire la concentration d'évérolimus dans le sang:

La concentration d'évérolimus dans le sang peut diminuer avec l'utilisation simultanée de médicaments qui sont des inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (métabolisme croissant de l'évérolimus) ou de la pompe P-GP (augmentation du rendement en évérolimus des cellules intestinales).

Évitez l'application simultanée d'everolimus avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou inducteurs de P-GP. Si l'utilisation de la préparation d'Afinitor® avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inducteurs de la P-HP (par exemple la rifampicine ou la rifabutine) est nécessaire, la dose du médicament doit être augmentée.

Chez des volontaires sains ayant reçu un traitement antérieur par la rifampicine (600 mg / jour pendant 8 jours), l'administration subséquente d'évérolimus en une dose unique a entraîné une augmentation de près de 3 fois de la clairance de_m_Oh de 58% et l'ASC de 63%.

D'autres inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 peuvent également augmenter le métabolisme de l'évérolimus et diminuer les concentrations d'évérolimus dans le sang (par exemple, les glucocorticostéroïdes perforés du millepertuis (par exemple, dexaméthasone, prednisone, prednisolone), certains anticonvulsifs: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne; médicaments pour le traitement du VIH: éfavirenz, névirapine).

Effet de l'évérolimus sur la concentration plasmatique dans le plasma utilisé comme traitement concomitant

Chez des volontaires sains, l'utilisation simultanée d'évérolimus avec l'atorvastatine (substrat de l'isoenzyme CYP3A4) ou la pravastatine (pas un substrat de l'isoenzyme CYP3A4) n'a pas été observée d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'effet de la simvastatine (le substrat de l'isoenzyme CYP3A4) sur la clairance de l'évérolimus n'a également pas été révélé.

In vitro Everolimus inhibé de manière compétitive le métabolisme du substrat de l'isoenzyme CYP3A4-cyclosporine et était un inhibiteur mixte du substrat de l'isoenzyme CYP2D6-dextromethorphan. Le stach à l'état d'équilibre moyen de l'évérolimus, pris par voie orale à la dose de 10 mg par jour ou de 70 mg par semaine, est plus de 12 à 36 fois plus faible que K; effet inhibiteur de l'évérolimus in vitro sur les isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6. Par conséquent, l'effet de l'évérolimus in vivo sur le métabolisme des substrats des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 est peu probable.

L'utilisation combinée de l'everolimus et du midazolam (substrat CYP3A4) entraîne une augmentation_m_Oh Midazolam de 25% et l'augmentation de l'ASC_(o-inf) midazolam de 30%, alors que le rapport métabolique de l'ASC (1-hydroxymidazolam / midazolam) et de la demi-vie du midazolam n'a pas changé. Cela suggère que l'exposition accrue au midazolam est une conséquence des effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal, lorsque les deux médicaments sont pris en même temps. donc Everolimus peut affecter la biodisponibilité des médicaments ingérés en même temps, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4. Il est peu probable que Everolimus modifie l'exposition d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, administrés non vers l'intérieur, mais par d'autres moyens, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée et transdermique.

L'utilisation combinée de l'évérolimus et de l'exémestane entraîne une augmentation_max et C_2h respectivement de 45% et 71%. Cependant, les niveaux correspondants d'œstradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) ne différaient pas dans les deux groupes de traitement. Chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant commun avec des récepteurs hormonaux positifs ayant reçu la combinaison appropriée, il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des effets secondaires. Il est peu probable qu'une augmentation de la concentration d'exémestane affecte l'efficacité et l'innocuité de ce médicament.

L'utilisation combinée de l'everolimus et de l'octréotide prolonge l'action de C_minl'octréotide, qui a peu d'effet sur l'effet clinique de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques.

Autres interactions pouvant affecter la concentration d'évérolimus Éviter l'application simultanée d'évérolimus avec du pamplemousse, du jus de pamplemousse, des fruits de la carambole (étoile tropicale), orange (orange amère) et d'autres produits affectant l'activité du cytochrome P450 et P-GP. Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent influencer la réponse pendant la vaccination; Dans le contexte du traitement par la vaccination Afinitor® médicament peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants devrait être évitée.

Instructions spéciales:

Le traitement par Afinitor® ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de médicaments antitumoraux.

Des précautions doivent être prises avec l'utilisation simultanée d'évérolimus et d'inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 ou d'inhibiteurs de la P-GP. Il est nécessaire d'éviter l'application simultanée de l'évérolimus et des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4.

Pendant la thérapie avec le médicament Atinitor® et au moins 2 mois après l'utilisation de méthodes de contraception fiables.

Avant le début du traitement avec Afinitor® et périodiquement pendant le traitement avec le médicament devrait surveiller la fonction rénale, y compris la mesure de la concentration d'azote uréique sanguin, de protéines dans l'urine ou la concentration sérique de créatinine, effectuer un test sanguin clinique et déterminer la concentration de la drogue chez les patients avec SEGA. La fonction rénale chez les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires doit être étroitement surveillée.

Avant le début du traitement avec le médicament Afinitor® et périodiquement pendant le traitement avec le médicament devrait surveiller la concentration de glucose dans le sang. Un contrôle adéquat de la concentration en glucose sanguin doit être assuré avant le début du traitement avec le médicament Afinitor®. Un contrôle glycémique particulièrement prudent et plus fréquent doit être assuré chez les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires.

Avant le début du traitement avec le médicament Afinitor® et périodiquement pendant la thérapie avec le médicament devrait surveiller le contenu des cellules sanguines.

Avant le début du traitement avec le médicament Afinitor® et périodiquement pendant le traitement avec le médicament devrait surveiller la concentration de cholestérol et de triglycérides.

La pneumopathie non infectieuse est un effet secondaire spécifique à la classe des dérivés de la rapamycine. Lors de l'utilisation du médicament Afinitor®, il y avait aussi des cas de pneumonie non infectieuse (y compris la maladie pulmonaire interstitielle).

Dans certains cas, des formes sévères de la maladie (rarement fatales) ont été observées. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être posé chez les patients présentant le développement de manifestations non spécifiques de la part des organes respiratoires, telles que l'hypoxie, l'épanchement pleural, la toux ou l'essoufflement, ainsi que l'exclusion de causes infectieuses, tumorales et autres. de telles manifestations par des tests de diagnostic appropriés. Lors d'un diagnostic différentiel de pneumopathie non infectieuse, les infections opportunistes, par exemple pneumonie à pneumocystis, doivent être exclues. Les patients doivent être informés par le médecin traitant de tout symptôme respiratoire nouveau ou augmenté. Les patients qui ne présentent que des signes radiologiques de pneumonite non infectieuse (en l'absence ou en présence de symptômes minimaux cliniquement significatifs) peuvent poursuivre le traitement par Afinitor® sans modifier la dose du médicament. Si les symptômes de la pneumonite sont modérément exprimés, il faut envisager de suspendre temporairement le traitement jusqu'à la disparition des symptômes. Pour soulager les symptômes, l'utilisation de glucocorticostéroïdes est possible. Le traitement avec le médicament peut être repris à une dose 50% inférieure à la ligne de base.

En cas d'apparition de symptômes sévères (grade 3 ou 4) de pneumopathie non infectieuse, le traitement par Atinitor® doit être temporairement arrêté jusqu'à ce que la gravité des symptômes soit réduite au grade 1 ou inférieur. Dans les essais cliniques, l'incidence de cette complication a également été observée. l'utilisation de doses réduites du médicament Afinitor®. Pour soulager les symptômes, l'utilisation de glucocorticostéroïdes est possible. Selon les conditions cliniques spécifiques après le traitement de la pneumonie, la thérapie avec le médicament peut être reprise à une dose inférieure de 50% à la dose initiale (voir Posologie et administration). Lorsque la réapparition des symptômes de gravité 3 devrait envisager d'arrêter la thérapie avec le médicament. Avec la sévérité des symptômes, 4 la thérapie avec le médicament Atinitor® devrait être arrêtée.

Chez les patients recevant des préparations de glucocorticostéroïdes pour le traitement de la pneumopathie non infectieuse, la possibilité de prévenir le développement d'une pneumonie à pneumocystis doit être envisagée.

Le médicament Afinitor® a des propriétés immunosuppressives et peut favoriser le développement d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires chez les patients, en particulier ceux provoqués par des micro-organismes conditionnellement pathogènes. Les patients prenant le médicament Afinitor® ont décrit des infections locales et systémiques, y compris la pneumonie, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques telles que l'aspergillose ou la candidose, la pneumocystose et les infections virales, y compris l'exacerbation de l'hépatite virale B. Certaines de ces infections le développement d'une septicémie, d'une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois conduire à la mort. Les patients doivent être informés du risque accru d'infection par l'utilisation du médicament Afinitor®, être attentifs aux symptômes et aux signes d'infections et, lorsqu'ils surviennent, contacter le médecin en temps opportun. Les patients atteints de maladies infectieuses doivent être traités correctement avant d'utiliser le médicament Afinitor®.

En cas de développement d'une infection fongique systémique invasive, la thérapie avec le médicament Atinitor® doit être annulée et un traitement antifongique approprié doit être initié.

Les patients traités par Afinitor® ont présenté une ulcération de la muqueuse buccale, une stomatite et une inflammation de la muqueuse buccale. Dans de tels cas, une thérapie locale est recommandée, cependant, les agents de rinçage buccaux contenant de l'alcool, du peroxyde d'hydrogène, iode et le thym, parce que leur utilisation peut aggraver la condition.Les agents antifongiques doivent être utilisés uniquement en cas de confirmation d'une infection fongique.

Les patients recevant un traitement par l'évérolimus, ont décrit des cas de pneumonie à pneumocystis, certains avec un pronostic fatal. Le développement d'une pneumonie à pneumocystis peut être associé à l'utilisation simultanée de glucocorticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Dans le cas d'un traitement simultané avec des glucocorticostéroïdes ou d'autres médicaments qui dépriment le système immunitaire, il faut envisager la possibilité de prévenir le développement d'une pneumonie à pneumocystis. Les réactions d'hypersensibilité à l'utilisation de l'évérolimus comprenaient, mais sans s'y limiter, un choc anaphylactique, une dyspnée, une rougeur de la peau, des douleurs thoraciques ou un œdème de Quincke (p. Ex. Enflure des voies respiratoires ou de la fonction respiratoire). Les patients recevant un traitement concomitant avec des inhibiteurs de l'ECA peuvent présenter un risque accru d'angiœdème (p. Ex., Gonflement des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans fonction respiratoire).

Dans le cas de l'utilisation du médicament Afinitor® chez les patients de moins de 18 ans, tous les vaccins recommandés par le calendrier local doivent être administrés par vaccination antivirale.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Les études sur l'effet du médicament Afinitor® sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes n'ont pas été menées. Étant donné la possibilité de développer certains effets indésirables dans le contexte de la prise d'Afinitor® (fatigue, vertiges, somnolence), les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules et se livrent à d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue.

Forme de libération / dosage:Les comprimés sont dispersibles pour 2, 3 et 5 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés par blister de PA / Al / PVC.

Pour 3 blisters avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

N'utilisez pas le médicament après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002288