Boromilan - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

	2,5 mg	3,0 mg
Substance active:
Bortezomib sous la forme de boroksin en trois dimensions (en termes de bortézomib sous la forme d'un monomère)	2,5 mg	3,0 mg
Excipients:
ré-Mannitol	25 mg	30 mg

Solvant: chlorure de sodium, solution injectable 0,9%;

Composition par ml:

Chlorure de sodium	0,009 g
Eau pour les injections	jusqu'à 1,0 ml

La description:Lyophilisat: blanc ou presque blanc, masse poreuse ou poudre.

Solvant: incolore, liquide clair.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral

ATX: & nbsp

L.01.X.X.32 Bortezomib

Pharmacodynamique:

Le bortézomib est un inhibiteur réversible de l'activité de type chymotrypsine 26S-protéomes de cellules de mammifères. Le protéasome est un grand complexe protéique qui clive les protéines conjuguées à l'ubiquitine. La voie de l'ubiquitine-protéasome joue un rôle clé dans la régulation de la concentration intracellulaire de certaines protéines et favorise ainsi l'homéostasie intracellulaire.

Suppression de l'activité 26S-Les protéases empêchent la protéolyse sélective, qui peut affecter de nombreuses cascades de réactions de transduction de signal dans la cellule. Violation du mécanisme de maintien de l'homéostasie peut conduire à la mort cellulaire. Dans de nombreux modèles expérimentaux dans vivo Le bortézomib provoque un ralentissement de la croissance tumorale, y compris le myélome multiple.

Dans les expériences dans in vitro, ex vivo et dans les modèles animaux bortézomib améliore la différenciation et l'activité des ostéoblastes et inhibe la fonction des ostéoclastes. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec de multiples foyers d'ostéolyse recevant un traitement au bortézomib.

Pharmacocinétique

Succion

En cas de perfusion intraveineuse de bortézomib à raison de 1,0 mg / m² et 1,3 mg / m² patients avec des concentrations maximales de myélome multiple (C_mOhDans le plasma sanguin, le bortézomib correspond à 57 ng / ml et 112 ng / ml. Avec l'introduction subséquente du bortézomib, les concentrations plasmatiques maximales se situent entre 67 et 106 ng / ml pour une dose de 1,0 mg / m² et 89-120 ng / ml pour une dose de 1,3 mg / m². Lorsqu'il est administré à une dose de 1,3 mg / m² sous-cutanée ou intraveineuse chez les patients atteints de myélome multiple, l'exposition systémique totale après administration répétée à la même dose (ASC_dernier) était équivalente pour les deux voies d'administration (155 ng^Xh / ml avec administration sous-cutanée et 151 ng^Xh / ml avec administration intraveineuse), C_mOh Le bortézomib après administration sous-cutanée (20,4 ng / ml) est plus faible qu'après l'administration intraveineuse (223 ng / ml). La moyenne géométrique AUC_dernier était de 0,99 et les intervalles de confiance à 90% étaient de 80,18 à 122,80%. T_mOhétait de 30 minutes avec l'injection sous-cutanée et de 2 minutes avec l'administration intraveineuse.

Distribution

Après une ou plusieurs doses de 1,0 mg / m² et 1,3 mg / m² le volume moyen de distribution du bortézomib chez les patients atteints de myélome multiple est de 1659-3294 l (489-1884 l / m²). Cela suggère que bortézomib intensivement distribué dans les tissus périphériques. Aux concentrations de bortézomib 100-1000 ng / ml, la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est en moyenne de 83%.La fraction de bortézomib liée aux protéines plasmatiques ne dépend pas de la concentration.

Métabolisme

Dans des conditions dans in vitro le métabolisme du bortézomib est principalement réalisé par les isoenzymes du cytochrome P450 - CYP3UNE4, CYP2C19 et CYP1A2.

Participation d'isoenzymes CYP2ré6 et CYP2C9 dans le métabolisme du bortézomib est insignifiant. La principale voie du métabolisme est l'élimination des atomes de bore avec la formation de deux métabolites, qui sont ensuite hydroxylés pour former plusieurs autres métabolites. Les métabolites du bortézomib n'inhibent pas le protéasome 26S.

Excrétion

La demi-vie moyenne du bortézomib après administration répétée est de 40 à 193 heures. Le médicament est rapidement retiré après la première dose par rapport aux administrations suivantes. Après la première administration à des doses de 1,0 mg / m² et 1,3 mg / m² la clairance totale moyenne est respectivement de 102 l / h et de 112 l / h et, après les injections ultérieures, de 15 à 32 l / h.

Les voies d'élimination du bortézomib chez l'homme n'ont pas été étudiées.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients sélectionnés

L'influence de l'âge, du sexe et de la race sur la pharmacocinétique du bortézomib n'a pas été étudiée.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les violations légères du foie n'affectent pas la pharmacocinétique du bortézomib. Chez les patients présentant des violations de la fonction hépatique de degré moyen et sévère, une augmentation de 60% est observée AUC (aire sous la courbe concentration-temps) du bortézomib par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, une réduction de la dose initiale de bortézomib et une observation dynamique sont recommandées.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Pharmacocinétique du bortézomib à des doses de 0,7-1,3 mg / m² L'administration par voie intraveineuse deux fois par semaine à des patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, y compris les patients sous dialyse, est comparable à la pharmacocinétique du médicament chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Les indications:

- Le myélome multiple;

- lymphome à cellules mantiales chez les patients ayant déjà reçu au moins une ligne de traitement.

Contre-indications

- Hypersensibilité au bortézomibu, au bore et au mannitol;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- l'âge des enfants (manque d'expérience);

- les maladies pulmonaires infiltrantes aiguës diffuses;

- la défaite du péricarde;

- application simultanée avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, Millepertuis de St. John's).

Soigneusement:

- Dysfonctionnement du foie d'un degré sévère et modéré;

- dysfonction rénale sévère;

- les crises ou l'épilepsie dans l'anamnèse;

- évanouissement;

- neuropathie diabétique dans l'anamnèse;

- la réception simultanée de médicaments antihypertenseurs;

- Déshydratation contre la diarrhée ou les vomissements;

- constipation;

- le risque de développer une insuffisance cardiaque chronique;

- administration simultanée d'inhibiteurs ou de substrats d'isoenzymes CYP3UNE4, réception simultanée de substrats d'isoenzymes CYP2C9, les médicaments hypoglycémiants oraux.

Grossesse et allaitement:

L'utilisation du bortézomib pendant la grossesse est contre-indiquée.

Si vous devez utiliser le médicament pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

Une drogue Boramilan® est indiqué uniquement pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée.

Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, la concentration de la solution doit être de 1 mg / ml.

Pour l'administration sous-cutanée, la concentration de la solution doit être de 2,5 mg / ml. La concentration de la solution doit être calculée très soigneusement.

Ne pas entrer par voie intrathécale. Avec l'administration intrathécale de bortézomib, les décès sont possibles.

Monothérapie

Boromylan® injecté par voie intraveineuse dans un jet pendant 3-5 secondes ou sous-cutanée. La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg / m² la surface corporelle deux fois par semaine pendant 2 semaines (jours 1, 4, 8 et 11) suivie d'une pause de 10 jours (jours 12-21). Entre l'administration de doses consécutives de la drogue Boromylan® doit passer au moins 72 heures.

Le degré de réponse clinique est recommandé d'être évalué après 3 et 5 cycles de traitement.

Si une réponse clinique complète est obtenue, deux cycles de traitement supplémentaires sont recommandés.

Avec une durée de traitement de plus de 8 cycles Boromylan® peut être utilisé selon le schéma standard ou selon le schéma de traitement d'entretien - hebdomadaire pendant 4 semaines (jours 1, 8, 15, 22) suivi d'un repos de 13 jours (jours 23-35).

Patients avec une pharmacothérapie Boromylan® n'a pas donné de réponse clinique (progression ou stabilisation de la maladie après 2 ou 4 cycles, respectivement), une combinaison de Boramylan® avec de fortes doses de dexaméthasone peut être prescrite. Dans ce cas, 40 mg de dexaméthasone est administré par voie orale à chaque dose de Boromylan®: 20 mg par jour d'administration de Boramylan® et 20 mg le lendemain de l'administration de Boramylan®. Ainsi, la dexaméthasone est administrée aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12, totalisant 160 mg en 3 semaines.

Recommandations pour l'ajustement de la dose et l'administration du médicament Boromylan®

Avec le développement de la toxicité hématologique du 4ème degré ou tout autre effet toxique non hématologique du troisième degré, à l'exception de la neuropathie, le traitement avec le médicament Boramilan® doit être suspendu. Après la disparition des symptômes de toxicité, traitement médicamenteux Boromylan® peut être repris à une dose réduite de 25% (dose de 1,3 mg / m² réduire à 1,0 mg / m²; dose de 1,0 mg / m² réduire à 0,7 mg / m²).

Quand il y a un médicament associé à l'utilisation Boromylan® douleur neuropathique et / ou neuropathie sensorielle périphérique, la posologie du médicament est modifiée conformément au tableau 1. Les patients ayant des antécédents de neuropathie sévère Boromylan® Il ne peut être utilisé qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque.

Tableau 1. Changement de dose recommandé pour le développement induit par les médicaments Boromylan® Douleur neuropathique et / ou neuropathie sensorielle ou motrice périphérique

Gravité de la neuropathie périphérique	Changement de dose et de fréquence d'administration
1er degré (paresthésie, faiblesse et / ou extinction des réflexes) sans douleur ni perte de fonction	La dose et le mode d'administration ne nécessitent pas de correction
1er degré avec douleur ou 2e degré (fonction altérée, mais pas activité quotidienne)	Réduire la dose à 1,0 mg / m²
2e degré avec douleur ou grade 3 (violation de l'activité quotidienne)	Suspendre l'utilisation de la drogue Boromylan® jusqu'à la disparition des symptômes de toxicité. Après cela, reprendre le traitement, en abaissant la dose de la drogue Boromylan® jusqu'à 0,7 mg / m² et réduire la fréquence d'administration à une fois par semaine.
4e degré (neuropathie sensorielle entraînant un handicap ou une neuropathie motrice, menaçant le pronostic vital ou conduisant à une paralysie)	Cesser l'utilisation de la drogue Boromylan®

Patients atteints d'insuffisance rénale

Le degré de dysfonction rénale n'affecte pas la pharmacocinétique du médicament Boromylan®. Par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose, Boromylan® devrait être administré après la dialyse, parce que la dialyse peut réduire la concentration du médicament dans le plasma sanguin.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique, aucune modification de la dose initiale n'est requise. La dose recommandée doit être administrée. Les patients présentant des violations de la fonction hépatique de degré modéré et sévère devraient être prescrits Boramilan® à dose réduite (voir le tableau 2).

Tableau 2. Changements recommandés dans la dose initiale du médicament Boramilan® chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Gravité de l'insuffisance hépatique	Concentration bilirubine	Activité ACT *	Changement de la dose initiale
Poids léger	≤1,0x VGN	> VGN **	Non requis
Poids léger	> 1,0x - 1,5x VGN	Tout	Non requis
Moyenne	> 1,5х - 3хВГН	Tout	Il est nécessaire de prescrire Boromalan® à une dose réduite de 0,7 mg / m²pendant le premier cycle. Envisager d'augmenter la dose à 1,0 mg / m² ou une réduction supplémentaire de la dose à 0,5 mg / m² dans les cycles suivants, en fonction de la tolérabilité du patient.
Lourd	> 3x VGN	Tout

* AST - aspartate aminotransférase

** VGN - la limite supérieure de la norme

Thérapie combinée

Dose recommandée

Boromylan® injecté par voie intraveineuse dans un jet pendant 3-5 secondes ou sous-cutanée en combinaison avec le melphalan et la prednisolone prises en interne. Neuf cycles de six semaines sont effectués, comme indiqué dans le tableau 3. Dans les cycles 1 à 4 Boromylan® appliquer 2 fois par semaine (jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32), et dans les cycles 5-9 - une fois par semaine (jours 1, 8, 22 et 29).

Tableau 3. Posologie recommandée Boromylan®, utilisé en association avec le melphalan et la prednisolone chez des patients atteints de myélome multiple non traité antérieurement

Boromylan® 2 fois par semaine (cycles 1-4)
Une semaine	1					2		3	4		5		6
Boromylan® (1,3 mg / m²)	journée 1		--	--	journée 4	journée 8	journée 11	période des loisirs	journée 22	journée 25	journée 29	journée 32	période des loisirs
Melphalan (9 mg / m²) + Prednisolone (60 mg / m²)	journée 1		journée 2	journée 3	journée 4	--	--	période des loisirs	--	--	--	--	période des loisirs
Boromylan® Une fois par semaine (cycles 5-9)
Une semaine	1					2		3	4		5		6
Boromylan® 1,3 mg / m²	journée 1	--		--	--	Jour 8		période des loisirs	jour 22		Jour 29		période des loisirs
Melphalan (9 mg / m²) + Prednisolone (60 mg / m²)	journée 1	journée 2		journée 3	journée 4	--		période des loisirs	--		--		période des loisirs

Recommandations pour l'ajustement de la dose en traitement combiné

Correction de la dose et du régime d'application lorsque le médicament est utilisé Boromylan® avec le melphalan et la prednisolone

Avant le début d'un nouveau cycle de traitement:

- le nombre de plaquettes doit être> 70 000 / μL;

- la teneur absolue en neutrophiles (ASN)> 1000 / μL;

- la toxicité non hématologique doit être réduite à 1 degré ou au niveau initial.

Table 4. Correction de la dose dans les cycles de traitement suivants

Toxicité	Correction ou retard de la dose
Toxicité hématologique au cours du cycle précédent:
Neutropénie prolongée ou thrombocytopénie du 4ème degré, ou thrombocytopénie avec saignement	Au cycle suivant, la dose de melphalan devrait être réduite de 25%
La teneur en plaquettes ≤30000 / μL ou ASN ≤750 / μL le jour de l'administration du médicament Boromylan® (sauf pour le jour 1)	Retarder l'introduction de la drogue Boromylan®
Plusieurs reports de l'administration de médicaments Boromylan® en un cycle (> 3 fois lorsqu'il est administré 2 fois par semaine ou ≥ 2 fois lorsqu'il est administré une fois par semaine)	Dose de la drogue Boromylan® réduit d'1 étape (à partir de 1,3 mg / m² jusqu'à 1,0 mg / m²; avec 1,0 mg / m² jusqu'à 0,7 mg / m²)
Toxicité non hématologique ≥ 3ème degré	Application de la drogue Boromylan® retarder la réduction de la toxicité non hématologique à 1 degré ou au niveau d'origine. Après ce traitement avec la drogue Boromylan® peut être repris dans une dose réduite de 1 étape (à partir de 1,3 mg / m² jusqu'à 1,0 mg / m²; de 1,0 mg / m à 0,7 mg / m²). Avec le développement de la douleur neuropathique et / ou de la neuropathie périphérique associée à l'utilisation du médicament Boramilan®, l'administration de la dose suivante est reportée et / ou ajustée en fonction de la dose, comme décrit dans le Tableau 1.

De plus amples informations sur le melphalan et la prednisolone sont données dans les instructions pour l'utilisation médicale de ces médicaments.

Mode d'application

Boramilan® est un médicament antitumoral. Des précautions doivent être prises lors de la préparation de la solution et de la manipulation du médicament. Des mesures aseptiques appropriées doivent être observées. Il est recommandé d'utiliser des gants et d'autres vêtements de protection pour éviter tout contact avec la peau. Le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de la solution de chlorure de sodium à 0,9%. La stabilité chimique et physique est maintenue pendant 8 heures à une température ne dépassant pas 25 ° C lorsqu'elles sont stockées dans un flacon ou une seringue d'origine à la lumière naturelle. Du point de vue microbiologique, la solution préparée doit être utilisée immédiatement. Dans le cas où la préparation n'a pas été utilisée immédiatement, le consommateur est responsable d'observer les termes et conditions de stockage après la dissection avant utilisation.

Préparation d'une solution pour administration intraveineuse

Le contenu du flacon à la dose de 2,5 mg est dissous dans 2,5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% et le contenu du flacon à la dose de 3,0 mg est dissous dans 3,0 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. solution préparée pour l'administration intraveineuse devrait être 1 mg / ml.

La solution préparée doit être claire et incolore. Si une inclusion mécanique ou un changement de couleur est détecté, la solution préparée ne peut pas être utilisée.

La solution résultante est administrée par injection en bolus intraveineux pendant 3-5 secondes à travers un cathéter veineux périphérique ou central, qui est ensuite lavé avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection.

Préparation d'une solution pour administration sous-cutanée

Le contenu du flacon à la dose de 2,5 mg est dissous dans 1,0 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% et le contenu du flacon à la dose de 3,0 mg est dissous dans 1,2 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. La concentration de la solution préparée pour l'administration sous-cutanée doit être de 2,5 mg / ml.

La solution préparée doit être claire et incolore. Si une inclusion mécanique ou un changement de couleur est détecté, la solution préparée ne peut pas être utilisée.

La solution résultante est injectée par voie sous-cutanée dans la cuisse (droite et gauche) ou dans la région abdominale (droite ou gauche). Il est nécessaire de changer constamment le lieu d'administration du médicament. Chaque injection ultérieure doit être administrée à une distance d'au moins 2,5 cm du site de l'injection précédente. Ne pas administrer le médicament dans les zones sensibles, les zones endommagées (rougeurs, ecchymoses) ou dans les zones où l'insertion de l'aiguille est difficile.

Dans le cas de réactions locales dans l'administration sous-cutanée du médicament Boromylan® une solution moins concentrée pour l'administration sous-cutanée peut être utilisée (1 mg / ml au lieu de 2,5 mg / ml), le contenu du flacon de 2,5 mg est dissous dans 2,5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% et le contenu de le flacon de dosage de 3,0 mg est dissous dans 3,0 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%) ou passer à l'administration intraveineuse du médicament Boramilan®.

Effets secondaires:

Des effets indésirables graves ont été rarement observés pendant le traitement par le bortézomib: insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome de l'encéphalopathie arrière réversible, maladies pulmonaires infiltrantes aiguës diffuses.

De plus, dans de rares cas, une neuropathie végétative a été observée.

Le plus souvent pendant le traitement par le bortézomib, les réactions indésirables suivantes ont été observées: nausées, diarrhée, constipation, vomissements, fatigue, pyrexie, thrombocytopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (incl.sensory), céphalées, paresthésies, diminution de l'appétit, dyspnée, éruption cutanée, zona et myalgie.

Les effets indésirables suivants ont été considérés comme probables ou possiblement liés à l'utilisation du bortézomib. La fréquence des effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement est donnée par la gradation suivante: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100, <1/10), rarement (> 1/1000, <1/100), rarement (> 1/10000, <1/1000), très rarement (<1/10000, messages séparés inclus) et une fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être calculée à partir des données disponibles).

Maladies infectieuses et parasitaires:

souvent - Herpès simplex, herpès zoster (y compris disséminés et ophtalmoherpes), pneumonie, infections fongiques;

rarement - infections, infections bactériennes, virales, sepsie (y compris choc septique), bronchopneumonie, infection herpétique, méningoencéphalite herpétique, bactériémie (y compris staphylococcique), orge, grippe, inflammation des graisses sous-cutanées, infections associées à l'utilisation de dispositifs médicaux, infections cutanées infections de l'oreille, infections staphylococciques, infections dentaires;

rarement - méningite (y compris bactérienne), infection par le virus d'Epstein-Barr, herpès génital, amygdalite, mastoïdite, syndrome de fatigue chronique.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes):

rarement - néoplasmes malins, leucémie plasmocytaire, carcinome du rein, néoplasmes, mycose des champignons, néoplasmes bénins.

Violations du système sanguin et lymphatique:

très souvent - la thrombocytopénie, la neutropénie, l'anémie;

souvent - Lakopénie, lymphopénie;

rarement - pancytopénie, neutropénie fébrile, coagulopathie, leucocytose, lymphadénopathie. l'anémie hémolytique;

rarement - coagulation intravasculaire disséminée (syndrome DVS), thrombocytose, syndrome de viscosité sanguine élevée, anomalies plaquettaires, purpura thrombocytopénique, troubles sanguins, diathèse hémorragique, infiltration lymphocytaire.

Troubles du système immunitaire:

rarement - L'œdème de Quincke, hypersensibilité;

rarement - choc anaphylactique, amylose, réactions à la formation de complexes immuns (type III).

Troubles du système endocrinien:

rarement - syndrome d'Itenko-Cushing, hyperthyroïdie, violation de la sécrétion d'hormone antidiurétique;

rarement hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Souvent - diminution de l'appétit;

souvent - déshydratation, hypokaliémie, hyponatrémie, changements dans la concentration de glucose sanguin, hypocalcémie, changements dans l'activité enzymatique;

rarement - syndrome de lyse tumorale, absence de prise de poids, hypomagnésémie, hyperphosphatémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hypernatrémie, modifications de la concentration en acide urique, diabète sucré, rétention hydrique;

rarement - hypermagnésie, acidose, perturbation de l'équilibre hydro-électrolytique, accumulation excessive de liquide, hypochlorémie, hypovolémie, hyperchlorémie, hyperphosphatémie, troubles métaboliques, carence en vitamines B, carence en vitamines À₁₂, la goutte, l'augmentation de l'appétit, l'intolérance à l'alcool.

Troubles de la psyché:

souvent - les troubles et les troubles de l'humeur, l'anxiété, les troubles et les troubles du sommeil; rarement - changements dans l'état mental, hallucinations, trouble psychotique, confusion, état excité;

rarement - Pensées suicidaires, troubles de l'adaptation, délire, diminution de la libido.

Les perturbations du système nerveux:

Souvent - Neuropathie, neuropathie sensorielle périphérique, dysesthésie, névralgie;

souvent - neuropathie motrice, perte de conscience (y compris évanouissement), vertiges, perversion du goût, léthargie, maux de tête;

rarement - tremblement, neuropathie sensorimotrice périphérique, dyskinésie, déséquilibre, perte de mémoire (démence exclue), encéphalopathie, syndrome d'encéphalopathie réversible inverse, neurotoxicité, convulsions, névralgie post-zostérienne, troubles de la parole, syndrome des jambes sans repos, migraine, sciatique, trouble déficitaire de l'attention, réflexes pathologiques, parosmie;

rarement - hémorragie intracérébrale, hémorragie intracrânienne (y compris sous-arachnoïdienne), œdème cérébral, crise ischémique transitoire, coma, déséquilibre du système nerveux autonome, neuropathie autonome, paralysie du nerf crânien, paralysie, parésie, présyncope, syndrome de Brainstroke, accident vasculaire cérébral, syndrome radiculaire, hyperactivité psychomotrice, rachidienne compression du cordon, troubles cognitifs, troubles du mouvement, troubles du système nerveux, radiculite, salivation, hypotension musculaire.

Troubles du côté de l'organe de vision:

souvent - œdème de l'œil, déficience visuelle, conjonctivite;

rarement - hémorragie oculaire, pectite, inflammation oculaire, diplopie, sécheresse oculaire, irritation des yeux, douleur oculaire, larmoiement accru, écoulement des yeux;

rarement - lésions cornéennes, exophtalmie, rétinite, scotome, lésions oculaires (y compris l'âge), dacryoadénite, photophobie, photopsie, neuropathie optique, divers degrés de déficience visuelle (avant cécité).

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques:

souvent - vertige;

rarement - bourdonnement dans les oreilles, déficience auditive (surdité), malaise dans l'oreille;

rarement - saignement, neuronite vestibulaire, lésions de l'oreille.

Maladie cardiaque

rarement - tamponnade cardiaque, choc cardiopulmonaire, fibrillation cardiaque (y compris la fibrillation auriculaire), insuffisance cardiaque (y compris les ventricules gauche et droit), arythmie, tachycardie, palpitations, angine, péricardite (y compris péricardite exsudative), cardiomyopathie, dysfonction ventriculaire, bradycardie;

rarement - Flutter auriculaire, infarctus du myocarde, blocus auriculo-ventriculaire, troubles cardio-vasculaires (y compris le choc cardiaque), arythmie tachyssoïdienne ventriculaire type "pirouette", angine instable, valvulopathie cardiaque, insuffisance coronarienne, arrêt du nœud sinusal.

Troubles vasculaires

souvent - abaissement de la pression artérielle, hypotension orthostatique, augmentation de la pression artérielle;

rarement - accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, saignement, thrombophlébite (y compris superficielle), collapsus circulatoire (y compris choc hypovolémique), phlébite, bouffées de chaleur, hématome (y compris périrénal), circulation périphérique diminuée, vascularite, hyperémie (y compris oculaire);

rarement - Embolie des vaisseaux périphériques, lymphoedème, pâleur, érythromélalgie, vasodilatation, changement de couleur des veines, insuffisance veineuse.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux:

souvent - essoufflement, saignements de nez, infections des voies respiratoires supérieures et inférieures, toux; rarement - embolie pulmonaire, épanchement pleural, œdème pulmonaire (y compris aigu), hémorragie alvéolaire pulmonaire, bronchospasme, maladie pulmonaire obstructive chronique, hypoxémie, obstruction respiratoire, hypoxie, pleurésie, hoquet, rhinorrhée, dysphonie, respiration sifflante;

rarement Athérosclérose, insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, apnée, pneumothorax, atélectasie, hypertension pulmonaire, hémoptysie, hyperventilation, orthopnée, pneumonite, alcalose respiratoire, tachypnée, fibrose pulmonaire, dysfonction bronchique, hypocapnie, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, sensation d'oppression dans la gorge, sécheresse dans la gorge, augmentation de la sécrétion dans les voies respiratoires supérieures, irritation de la gorge, syndrome de la toux des voies respiratoires supérieures.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

Souvent - nausées Vomissements, diarrhée, constipation;

souvent - saignement du tractus gastro-intestinal (y compris saignement de la membrane muqueuse), dyspepsie, stomatite, violation du tonus du tractus gastro-intestinal, douleur dans la gorge et le pharynx, douleur dans l'abdomen (y compris douleur gastro-intestinale et douleur dans la rate) , troubles de la cavité buccale, flatulences;

rarement - pancréatite (y compris chronique), vomissement de sang, bouffissure des lèvres, obstruction du tractus gastro-intestinal (y compris occlusion intestinale), gêne abdominale, ulcération de la muqueuse buccale, entérite, gastrite, saignement gingival, reflux gastro-oesophagien, colite (y compris colite pseudomembraneuse), colite ischémique, inflammation de la muqueuse du tractus gastro-intestinal, dysphagie, syndrome du côlon irritable, troubles gastro-intestinaux, plaque dans la langue, trouble de la motilité du tube digestif, troubles des glandes salivaires;

rarement pancréatite aiguë, péritonite, œdème de la langue, ascite, œsophagite, chéilite, incontinence fécale, atonie du sphincter anal, fecalome, ulcération et perforation du tractus gastro-intestinal, hypertrophie gingivale, mégacôlon, écoulement rectal, cloques dans la gorge, douleur dans les lèvres , parodontite, fissure anale, changement du rythme de la défécation, procalgie, troubles des selles.

Troubles du foie et des voies biliaires:

souvent - changement dans l'activité des enzymes "hépatiques";

rarement - hépatotoxicité (y compris les troubles du foie), hépatite, cholestase;

rarement - insuffisance hépatique, hépatomégalie, syndrome de Badd-Chiari, hépatite à cytomégalovirus, saignement hépatique, lithiase biliaire.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

souvent - éruption cutanée, démangeaisons, érythème, peau sèche;

rarement - érythème polymorphe, urticaire, dermatose fébrile neutrophilique aiguë, éruption cutanée toxique, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite, altération de la structure des cheveux, pétéchies, ecchymoses, lésions cutanées, purpura, tumeurs cutanées, psoriasis, hyperhidrose, sueurs nocturnes, escarres , l'acné, les ampoules, les troubles de la pigmentation de la peau;

rarement - réactions cutanées, infiltration lymphocytaire de Jessner, érythrodysesthésie palmo-plantaire, saignement sous-cutané, ledo réticulaire, induration cutanée, papule, réactions de photosensibilité, séborrhée, sueurs froides, lésions cutanées, érythrose, ulcères cutanés, lésions des ongles.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif:

Souvent - douleur musculo-squelettique;

souvent - spasmes musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire;

rarement - Contractions musculaires, gonflement des articulations, arthrite, raideur articulaire, myopathie, sensation de lourdeur;

rarement - rhabdomyolyse, syndrome de l'articulation temporomandibulaire, fistule, épanchement articulaire, douleur à la mâchoire, troubles osseux, infections et inflammation du tissu musculo-squelettique et du tissu conjonctif, kystes synoviaux.

Troubles des reins et des voies urinaires:

souvent - altération de la fonction rénale;

rarement - insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, infections des voies urinaires, troubles des voies urinaires, hématurie, rétention urinaire, miction altérée, protéinurie, azotémie, oligurie, pollakiurie;

rarement irritation de la vessie.

Violations de la part des organes génitaux et du sein:

rarement - saignement vaginal, douleur dans les parties génitales, dysfonction érectile;

rarement - dysfonctionnement des testicules, prostatite, dysfonctionnement de la poitrine, douleur de l'épididyme, épididymite, douleur dans la région pelvienne, ulcération de la vulve.

Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques:

rarement - Aplasie, malformation du tractus gastro-intestinal, ichtyose.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

Souvent - Pyrexie, fatigue accrue, asthénie;

souvent œdème (y compris périphérique), frissons, douleur, malaise;

rarement - détérioration de la santé physique générale, gonflement facial, réactions au site d'injection, troubles de la muqueuse, douleur thoracique, troubles de la marche, sensation de froid, extravasation, complications de l'utilisation du cathéter, changement de soif, gêne thoracique, sensation de corps changements de température, douleur au site d'injection;

rarement - mort (y compris soudaine), défaillance multiviscérale, saignement au point d'injection, hernie, perturbation des processus de guérison, inflammation, phlébite au point d'injection, sensibilité, ulcération, irritabilité, douleur non cardiaque dans la poitrine, douleur au niveau de la site d'injection de cathéter, sensation de corps étranger.

Données de laboratoire et instrumentales:

souvent - abaissement du poids corporel;

rarement - hyperbilirubinémie, changements dans les indices protéiques, augmentation du poids corporel, changements dans les taux sanguins, augmentation de la concentration de protéine C-réactive;

rarement - changement dans le contenu des gaz dans le sang, les changements dans le cardiogramme (y compris une augmentation de la dent QT), une modification du temps de prothrombine, une diminution du pH du suc gastrique, une augmentation de l'agrégation plaquettaire, une augmentation de la concentration en troponine I, une détection des virus et un changement de sérologie, un changement d'analyse urinaire.

Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation:

rarement - chutes, commotion cérébrale;

rarement - réactions transfusionnelles, fractures, rigidité, traumatismes faciaux, traumatismes articulaires, brûlures, ruptures, douleurs au cours de l'intervention, dommages par irradiation.

Les manipulations chirurgicales et thérapeutiques:

rarement - l'activation des macrophages.

Patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau

Les indices de sécurité du bortézomib la ces patients sont similaires à ceux des patients atteints de myélome multiple. Les différences significatives entre les deux groupes de patients étaient que la thrombocytopénie, la neutropénie, l'anémie, la nausée, le vomissement et la pyrexie étaient plus fréquents chez les patients atteints de myélome multiple que chez les patients atteints de lymphome du manteau; et neuropathie périphérique, des éruptions cutanées et des démangeaisons - chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau.

Surdosage:

Surdosage dépassant la dose recommandée de plus de 2 fois, accompagné d'une diminution aiguë de la pression artérielle et de la thrombocytopénie avec une issue fatale.

L'antidote spécifique au bortézomib n'est pas connu. En cas de surdosage, surveiller les signes vitaux du patient et effectuer une thérapie appropriée pour maintenir la tension artérielle (traitement par perfusion, vasoconstricteur et / ou médicaments inotropes) et la température corporelle.

Interaction:

Dans les études dans in vitro et la recherche dans vivo Le bortézomib a montré les propriétés d'un faible inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2ré6 et 3A4.

Basé sur la contribution insignifiante de l'isoenzyme CYP2réDans le métabolisme du bortézomib (7%), chez les personnes ayant une faible activité de cette isoenzyme, la distribution globale du médicament ne devrait pas changer.

Étude de l'interaction médicamenteuse avec un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4 kétoconazole a montré une augmentation des valeurs moyennes AUC Bortézomib en moyenne de 35%. Par conséquent, les patients recevant simultanément bortézomib et un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4 (kétoconazole, ritonavir).

Dans l'étude de l'effet de l'interaction médicamenteuse avec un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP2C19 avec l'oméprazole sur la pharmacocinétique du bortézomib, il n'y avait pas de changement significatif dans la pharmacocinétique du bortézomib.

Étude de l'effet de l'interaction médicamenteuse avec la rifampicine - un puissant inducteur d'isoenzymes CYP3UNE4 - la pharmacocinétique du bortézomib a montré une diminution des valeurs moyennes AUC Bortézomib en moyenne de 45%. Par conséquent, n'utilisez pas le médicament Boramilan® avec des inducteurs puissants CYP3UNE4, puisque l'efficacité de la thérapie peut être réduite. Aux inducteurs CYP3UNE4 sont rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et le millepertuis. Dans la même étude, l'effet de la dexaméthasone, un inducteur plus faible CYP3UNE4. D'après les résultats de l'étude, il n'y a pas eu de changement significatif dans la pharmacocinétique du bortézomib.

L'étude de l'interaction médicamenteuse du bortézomib avec une combinaison de melphalan-prednisolone a montré une augmentation des valeurs moyennes AUC bortézomib de 17%. Ce changement est considéré comme cliniquement insignifiant.

Chez les patients diabétiques ayant reçu des hypoglycémiants oraux, des cas d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ont été documentés.

Lors de l'utilisation du bortézomib en association avec des médicaments pouvant être associés à une neuropathie périphérique (tels que amiodarone, agents antiviraux, isoniazide, nitrofurantoïne ou les statines) et les médicaments qui réduisent la pression artérielle, vous devriez être prudent.

Instructions spéciales:

Traitement avec de la drogue Boramilan® devrait seulement être effectué sous observation un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie antitumorale.

Préparation médicinale Boramilan® est destiné à l'administration intraveineuse et sous-cutanée seulement. Ne pas entrer par voie intrathécale. Lorsque l'administration non intentionnelle de bortézomib a été enregistrée par voie intrathécale, des décès sont survenus.

Avant et pendant chaque cycle de traitement, une numération globulaire complète doit être effectuée pour compter le nombre de leucocytes et le nombre de plaquettes.

Thrombocytopénie

Le plus souvent dans le traitement par le bortézomib, une thrombocytopénie transitoire est observée, le plus petit nombre de plaquettes étant habituellement observé le 11ème jour du cycle. La périodicité du cycle de la diminution et de l'augmentation du nombre de plaquettes est observée pendant les 8 cycles avec l'application du médicament 2 fois par semaine, ainsi, il n'y a pas de preuve d'augmentation de la thrombocytopénie. Avec une diminution du nombre de plaquettes <25000 / μL la thérapie avec le médicament Boramilan® devrait être mis en pause. Lors de la restauration du nombre de plaquettes, le traitement doit être poursuivi à doses réduites, avec une comparaison soigneuse des avantages et des risques possibles du traitement. Pour traiter la toxicité hématologique, on peut utiliser des facteurs stimulant les colonies, une transfusion de masse plaquettaire et érythrocytaire. Lorsqu'il est utilisé simultanément avec le melphalan et la prednisolone, lorsque la quantité de plaquettes est <30000 / μl, la pharmacothérapie Boramilan® devrait être mis en pause.

Problèmes gastro-intestinaux

Pour prévenir les nausées et les vomissements, des antiémétiques sont recommandés. Lorsque la diarrhée survient, des médicaments antidiarrhéiques sont prescrits.Pour prévenir ou traiter la déshydratation, les patients doivent suivre une thérapie de réhydratation et maintenir un équilibre hydro-électrolytique. Des cas de développement d'une occlusion intestinale ont été signalés (rarement).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

De très rares cas de développement d'une infection virale de John Cunningham d'étiologie inconnue conduisant à une leucoencéphalopathie multifocale progressive et à la mort ont été rapportés chez des patients sous bortézomib. Les patients atteints de LEMP ont reçu un traitement immunosuppresseur avant ou en même temps que l'utilisation du bortézomib. Dans la plupart des cas, la LEMP a été diagnostiquée dans les 12 mois suivant la première dose de bortézomib.

Les patients doivent être surveillés régulièrement pour détecter la présence ou la détérioration symptômes neurologiques ou signes pouvant indiquer une LMP. Si un patient est soupçonné d'avoir une LEMP, le patient doit être orienté vers un spécialiste de la LEMP et les mesures de diagnostic appropriées doivent être prises. Il devrait cesser d'utiliser le médicament Boromylan® dans le cas du diagnostic de la LEMP.

Neuropathie périphérique

Chaque fois qu'une neuropathie survient, un traitement d'entretien est fourni. Habituellement, l'incidence de la neuropathie périphérique atteint un maximum sur le cycle 5 du traitement au bortézomib. En cas de nouvelle ou d'aggravation des symptômes existants de neuropathie périphérique, il peut être nécessaire de réduire la dose et de modifier le mode d'administration du médicament. Boromylan®. Les patients doivent être constamment surveillés pour d'éventuels symptômes de neuropathie (sensation de brûlure, hyperesthésie, hypesthésie, paresthésie, inconfort, douleur ou faiblesse neuropathique). L'incidence de la neuropathie avec l'administration sous-cutanée de bortézomib est inférieure à celle de l'injection intraveineuse.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes de la neuropathie avec évaluation neurologique doit être effectuée chez les patients recevant un traitement médicamenteux Boramilan® en association avec des médicaments pouvant provoquer une neuropathie (par exemple, la thalidomide). Il faudrait envisager la possibilité d'une réduction de dose appropriée ou l'arrêt du traitement.

Convulsions

Chez les patients sans crises ou épilepsie, une anamnèse décrit des cas peu fréquents de crises. Dans le traitement des patients présentant des facteurs de risque de convulsions, une attention particulière est requise.

Hypotension orthostatique

Le traitement au bortézomib est souvent accompagné d'hypotension orthostatique. Dans la plupart des cas, il est léger ou modéré et peut survenir tout au long du traitement. La perte de conscience à court terme était rarement notée. Les patients qui ont des antécédents de syncope, de neuropathie diabétique, ceux qui reçoivent des antihypertenseurs, ainsi que les patients souffrant de déshydratation avec diarrhée ou vomissements doivent faire attention. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de vertige, de sensation de «légèreté dans la tête» ou d'évanouissement. Avec le développement de l'hypotension orthostatique, l'hydratation, l'administration de glucocorticoïdes et / ou de sympathomimétiques est recommandée; si nécessaire, réduire la dose de médicaments antihypertenseurs.

Arrêt cardiaque

Lors de l'utilisation de bortézomib, le développement ou l'amélioration de l'insuffisance cardiaque chronique existante est décrite. Le développement de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque peut prédisposer la rétention d'eau. Les patients présentant des facteurs de risque ou ayant des antécédents de maladie cardiaque doivent être surveillés attentivement.

Insuffisance hépatique

Il y a des cas d'insuffisance hépatique aiguë chez des patients qui, tout en prenant du bortézomib, prenaient simultanément d'autres médicaments comme médicaments concomitants. De tels signes d'altération de la fonction hépatique, tels qu'une augmentation de l'activité enzymatique hépatique, de l'hyperbilirubinémie ou de l'hépatite, surviennent habituellement avec l'abolition du bortézomib. Les données sur l'état de ces patients après la reprise du traitement par le bortézomib sont limitées.

Les patients présentant des symptômes de dysfonctionnement hépatique doivent être prescrits Boramilan® à des doses initiales plus faibles et surveiller la toxicité, bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques et sa concentration peut augmenter si la fonction hépatique est d'une sévérité modérée ou sévère (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

CIndra de la leucoencéphalopathie réversible postérieure

Les patients traités par le bortézomib présentaient un syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieure - une maladie neurologique réversible rare qui peut s'accompagner de crises, d'hypertension artérielle, de céphalées, de léthargie, de confusion, de cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Pour confirmer le diagnostic, une imagerie par résonance magnétique du cerveau est réalisée. Avec le développement du syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieure, le médicament devrait être arrêté Boramilan®. L'innocuité de la reprise du traitement par le bortézomib après le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible précédemment identifié est inconnue.

Réactivation du virus Herpès zoster

Envisager la possibilité d'une prophylaxie antivirale chez les patients recevant un traitement au bortézomib. Chez les patients recevant un traitement par le bortézomib, le melphalan et la prednisolone, la fréquence de réactivation du virus Herpès zoster était plus grande en comparaison avec les patients recevant melphalan et prednisolone (14% et 4%, respectivement). La prophylaxie antivirale conductrice réduit considérablement la fréquence de réactivation du virus Herpès zoster.

Dysfonctionnement des poumons

Dans de rares cas, lors de l'utilisation de bortézomib des maladies pulmonaires infiltrantes aiguës diffuses d'étiologie inconnue, telles que la pneumonie, la pneumonie interstitielle, l'infiltration pulmonaire et le syndrome d'insuffisance respiratoire aiguë sont observées. Certaines de ces conditions ont conduit à la mort.En cas de symptômes de trouble de la fonction pulmonaire ou d'aggravation de symptômes déjà existants, il est nécessaire de diagnostiquer et de nommer les patients traitement approprié.

Schéma thérapeutique avec administration simultanée de fortes doses de cytarabine (2 g / m² par jour) par perfusion continue dans les 24 heures n'est pas recommandé, t. cas de mort d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë au début d'un traitement par l'administration de fortes doses de cytarabine (2 g / m² par jour) par perfusion continue pendant 24 heures avec la daunorubicine et le bortézomib pour traiter la leucémie myéloïde aiguë récidivante.

Syndrome de lyse tumorale

En relation avec le développement possible de l'hyperuricémie associée au syndrome de lyse tumorale, il est recommandé aux patients pendant le traitement de déterminer la concentration d'acide urique et de créatinine dans le plasma sanguin. Pour éviter une hyperuricémie, une boisson généreuse est recommandée, si nécessaire - allopurinol et alcalinisation de l'urine.

Lorsque vous prenez du bortézomib chez des patients prenant simultanément des hypoglycémiants oraux, vous devez surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang et, si nécessaire, ajuster la dose de médicaments hypoglycémiants.

Pendant le traitement par bortézomib de l'un des partenaires sexuels, il est recommandé d'utiliser des méthodes de contraception fiables.

Lorsque vous travaillez avec la drogue Boramilan® devrait suivre les règles généralement acceptées pour le traitement des médicaments cytotoxiques.

Réactions de type immunocomplexes

Des réactions de type immunocomplexes telles qu'une maladie sérique, une polyarthrite avec éruption cutanée, une glomérulonéphrite proliférative ont été rarement rapportées. Vous devriez cesser d'utiliser le bortézomib en cas de réactions graves.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Certains effets secondaires du médicament, comme des étourdissements, des évanouissements, des troubles visuels et d'autres réactions indésirables, peuvent nuire à la capacité de conduire et d'exécuter des activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue de l'attention et la rapidité des réactions psychomotrices.

Les patients doivent être avertis de l'apparition possible de ces symptômes pendant le traitement médicamenteux Boramilan®. Si ces symptômes se manifestent, il est conseillé aux patients de s'abstenir de conduire et d'effectuer des activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration et une rapidité accrues de réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Lyophilisat pour la préparation d'une solution pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée, 2,5 mg et 3,0 mg.

Emballage:

2,5 mg et 3,0 mg de bortézomib dans des flacons en verre foncé d'une contenance de 10 ml, scellés hermétiquement avec des bouchons en caoutchouc et des bouchons en plastique aluminium. Sur les flacons, coller une étiquette autocollante.

Pour 5 ml de solvant dans des ampoules de grade de verre neutre HC-1. Sur les ampoules, coller une étiquette autocollante.

Une bouteille avec une préparation complète avec 1 ampoule de solvant ou sans solvant est emballée dans un paquet de cellules contigu d'un film de polychlorure de vinyle ou d'un film de polyéthylène téréphtalate.

1 paquet de cellules de circuit et les instructions d'utilisation sont placés dans une boîte en carton.

Lorsque la préparation est équipée d'un solvant emballé dans des ampoules, qui n'ont pas d'anneau de tension pour l'ouverture, ou dans des ampoules sans point de rupture, un couteau est inséré dans l'emballage pour ouvrir les ampoules ou un scarificateur.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Après reconstitution, la solution doit être conservée à une température ne dépassant pas 25 ° C, à la lumière naturelle, dans le flacon d'origine ou dans une seringue, pas plus de 8 heures.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003210

Date d'enregistrement:22.09.2015 / 04.08.2016

Date d'expiration:22.09.2020

Le propriétaire du certificat d'inscription:NATIVA, LLC NATIVA, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

NATIVA, LLC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp19.02.2017

Instructions illustrées

Instructions

Boromylan® (Boramilan®)