Bosentan - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Vasodilatateurs

Inclus dans la formulation

Bozenex®

pilules vers l'intérieur

FarmSirma Soteks, ZAO Russie

Tracteur

pilules vers l'intérieur

Actelion Pharmaceuticals Co., Ltd. Suisse

Trakley® DT

pilules vers l'intérieur

Actelion Pharmaceuticals Co., Ltd. Suisse

Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

VED

АТХ:

C.02.K.X D'autres médicaments antihypertenseurs

Pharmacodynamique:

Bozanthan est un antagoniste non sélectif des récepteurs de l'endothéline ayant une affinité pour les récepteurs de l'endothéline des types A et B (ET_UNE et ET_À). Boszentan réduit à la fois la résistance vasculaire pulmonaire et systémique, conduisant à une augmentation du débit cardiaque sans augmentation de la fréquence cardiaque.

Neurohormone endothéline-1 (ET-1) est l'un des vasoconstricteurs les plus puissants, il a la capacité d'induire la fibrose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie et le remodelage myocardique, et présente également une activité pro-inflammatoire. Ces effets sont causés par la liaison des récepteurs ET-1 aux récepteurs ET_UNE et ET_Àsitué dans l'endothélium et les cellules des muscles lisses des vaisseaux. La concentration d'ET-1 dans les tissus et le plasma augmente dans certaines maladies cardiovasculaires et pathologies du tissu conjonctif, y compris l'hypertension artérielle pulmonaire, la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë et chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle et l'athérosclérose. la pathogenèse et le développement de ces maladies. Quand hypertension artérielle pulmonaire et l'insuffisance cardiaque en l'absence d'antagonisme des récepteurs à ET, augmentation de la concentration de ET-1 est fortement corrélée avec la gravité et le pronostic de ces maladies. Boszentan entre en compétition avec ET-1 et d'autres peptides ET pour se lier à ET_UNE et ET_Àrécepteurs, avec une affinité légèrement supérieure pour les récepteurs ET_UNE (Ki = 4.1-43 nmol), comparé aux récepteurs ET_À(Ki = 38-730 nmol).

Bozentan bloque spécifiquement les récepteurs ET et ne se lie pas aux autres récepteurs.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du bosentan a été étudiée en détail dans des études impliquant des volontaires sains. Données sur l'étude de la pharmacocinétique chez un nombre limité de patients hypertension artérielle pulmonaire suggèrent que l'effet systémique du bosentan chez les patients est 2 fois plus élevé que chez les volontaires sains.

Les paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains dépendent de la dose et du moment de l'administration du médicament. Après l'administration intraveineuse de bosentan, le volume de sa distribution et de la clairance diminue avec la dose croissante et augmente avec le temps. Après l'administration orale, l'exposition systémique du bosentan est proportionnelle dans les doses jusqu'à 500 mgs. En ingérant une dose plus élevée de bosentan, une augmentation de C_maxdans le plasma sanguin et l'ASC en fonction de la dose acceptée est disproportionnée et est atteinte à un taux inférieur.

Succion

La biodisponibilité absolue du bosentan chez les volontaires sains après l'ingestion est d'environ 50%, l'apport alimentaire n'affecte pas la biodisponibilité. C_maxdans le plasma sanguin est atteint 3-5 heures après avoir pris le médicament à l'intérieur.

Distribution

Bozentan à haut degré (plus de 98%) se lie aux protéines du plasma sanguin, principalement à l'albumine. Boszentan ne pénètre pas dans les globules rouges. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg V_réest de 18 litres.

Métabolisme et excrétion

Après une seule injection intraveineuse à la dose de 250 mg, la clairance est de 8,2 l / h. La demi-vie est de 5,4 heures.

En cas d'utilisation répétée, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est réduite progressivement et représente 50-65% de la concentration pour une seule application. La diminution de la concentration de bosentan est probablement due à l'auto-induction des enzymes hépatiques. L'état d'équilibre est atteint dans les 3-5 jours.

Le bosenthane est excrété par l'intestin avec de la bile après l'achèvement du métabolisme hépatique avec la participation des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Moins de 3% de la dose ingérée est excrétée par les reins.

Dans le processus de métabolisme du bosentan, 3 métabolites sont formés, mais un seul d'entre eux a une activité pharmacologique. Le métabolite pharmacologiquement actif est principalement excrété avec la bile. Chez l'adulte, la concentration de métabolites actifs dans le plasma sanguin est plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients présentant des signes de cholestase, l'effet systémique de ce métabolite peut augmenter.

Le boszentan est l'inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4, et éventuellement de l'isoenzyme CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro Le bosentan inhibe l'activité de la BSEP (une pompe pour l'exportation des sels biliaires) dans les cultures d'hépatocytes. Dans les études in vitro montré, que Bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur un certain nombre d'isoenzymes CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Par conséquent, Bosentan n'augmente pas la concentration dans le plasma sanguin des médicaments, dont le métabolisme est médié par ces isoenzymes.

Les indications:

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire afin d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes cliniques chez les patients avec classe fonctionnelle II-IV Classification de l'OMS, adultes et enfants de plus de 3 ans, y compris: hypertension artérielle pulmonaire primaire (idiopathique et héréditaire); secondaire hypertension artérielle pulmonaire contre la sclérodermie en l'absence de lésion pulmonaire interstitielle significative; hypertension artérielle pulmonaire, associé à une cardiopathie congénitale et, en particulier, à des violations des paramètres hémodynamiques selon le type de syndrome d'Eisenmenger; une diminution du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcératives progressives des membres.

CIM-10

IX.I26-I28.I27.0 Hypertension pulmonaire primaire

IX.I26-I28.I27.8 Autres formes précisées de cardiopathie pulmonaire

XIII.M30-M36.M34 Sclérodermie systémique

XVII.Q20-Q28.Q21.8 Autres malformations congénitales de la cloison cardiaque

Contre-indications

Violations de la fonction hépatique de sévérité modérée et sévère (7 points ou plus sur l'échelle de Child-Pugh); augmentation initiale de l'activité transaminase hépatique plus de 3 fois de la limite supérieure de la norme; l'administration simultanée de cyclosporine A; utiliser chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables; âge jusqu'à 3 ans (forme posologique solide); hypersensibilité au bosentan ou à l'un des composants du médicament.

Soigneusement:

Hypotension artérielle sévère (pression artérielle systolique inférieure à 85 mm Hg), maladie pulmonaire obstructive chronique, violations légères de la fonction hépatique (moins de 7 sur l'échelle de Child-Pugh); à hypertension artérielle pulmonaire je classe fonctionnelle (données cliniques insuffisantes sur l'efficacité et la sécurité d'utilisation).

Aucun effet de la drogue sur la guérison des ulcères digitaux existants.

Grossesse et allaitement:

Contre-indications à l'utilisation du médicament pendant la grossesse et l'allaitement.

Dosage et administration:

La dose initiale du médicament est de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis la dose augmente à 125 mg deux fois par jour. Chez certains patients dont l'utilisation du médicament est inefficace lorsqu'ils prennent une dose de 125 mg 2 fois par jour, la tolérance à l'effort peut augmenter lorsque la dose est portée à 250 mg deux fois par jour. Il est nécessaire d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice / risque, en tenant compte de l'effet dose-dépendant négatif du médicament sur le foie.

Arrêt du traitement

Il y a une expérience limitée dans l'observation des patients après un arrêt brutal de la thérapie médicamenteuse.Information sur une aggravation cliniquement significative au cours de hypertension artérielle pulmonaire à la suite d'une forte annulation de la drogue. Néanmoins, afin de réduire le risque de détérioration clinique des patients et de prévenir le syndrome de sevrage, il est recommandé de réduire la dose du médicament progressivement (en la réduisant de moitié pendant 3 à 7 jours), tout en commençant la thérapie alternative.

Diminution du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcératives progressives des membres

La dose initiale du médicament est de 62,5 mg 2 fois par jour pendant 4 semaines, puis la dose est augmentée à une dose d'entretien de 125 mg deux fois par jour.

L'état clinique des patients doit être surveillé régulièrement, en évaluant soigneusement la relation bénéfice / risque pour la poursuite du traitement médicamenteux et en tenant compte de la possibilité d'un effet négatif du médicament sur la fonction hépatique.

Données sur l'efficacité et la sécurité du médicament les enfants de moins de 18 ans sont absents.

Effets secondaires:

Du côté du système sanguin et lymphatique: souvent - l'anémie, la réduction de l'hémoglobine; fréquence inconnue - l'anémie ou la réduction de l'hémoglobine, lorsqu'il est nécessaire d'effectuer la transfusion sanguine; rarement - thrombocytopénie, neutropénie et leucopénie.

Du système immunitaire: souvent - les réactions de l'hypersensibilité (y compris la dermatite, le prurit et l'éruption cutanée); anaphylactique et / ou angioedème.

Du système nerveux: très souvent - un mal de tête.

Du système cardiovasculaire: souvent - évanouissement, palpitations, rougeur du sang sur la peau du visage, abaissement de la pression artérielle.

Du système digestif: souvent - le reflux gastro-œsophagien; rarement - augmentation de l'activité transaminase hépatique associée à l'hépatite et / ou à l'ictère; rarement - cirrhose, insuffisance hépatique.

De la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - rougeur de la peau.

Troubles généraux et troubles au site d'injection: très souvent - œdème périphérique, rétention d'eau.

Surdosage:

Bozentan a été utilisé chez une dose unique de 2 400 mg chez des volontaires sains et 2000 mg par jour pendant 2 mois chez des patients atteints d'autres maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire. Le symptôme le plus commun d'un surdosage était un mal de tête d'intensité légère à modérée.

Un surdosage peut entraîner une diminution marquée de la pression artérielle, ce qui peut nécessiter un traitement médicamenteux. Le cas d'un surdosage de bosentan chez un adolescent après avoir pris 10 000 mg a été enregistré, ce qui a entraîné des nausées, des vomissements, une diminution marquée de la tension artérielle, des étourdissements, une augmentation de la transpiration et une perte de perception visuelle.La condition a été complètement normalisée dans les 24 heures, tandis qu'une correction de la diminution prononcée tension artérielle. Boszentan pas retiré pendant l'hémodialyse.

Interaction:

Bozentan subit un métabolisme impliquant le cytochrome CYP450 et ses isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4. L'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 augmente la concentration dans le plasma sanguin du bosentan. L'effet de l'inhibition de l'isoenzyme CYP2C9 sur la concentration de bosentan dans le plasma n'a pas été étudié. En cas d'utilisation combinée, soyez prudent. L'utilisation simultanée avec fluconazole, qui a principalement un effet inhibiteur sur l'isoenzyme CYP2C9 et seulement insignifiant - sur l'isozyme CYP3A4, peut être accompagnée par une augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma de sang. Cette combinaison n'est pas recommandée. Pour la même raison, l'utilisation simultanée de la drogue et des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (tels que kétoconazole, itraconazole ou ritonavir) et inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C9 (tel que voriconazole).

Bozanthan est l'inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4. Selon la recherche in vitro Le rôle de l'inducteur de l'isoenzyme CYP2C19 est également supposé. Par conséquent, avec l'utilisation simultanée du médicament et des médicaments, dont le métabolisme est médié par ces isoenzymes, leur concentration dans le plasma sanguin est réduite. Il est nécessaire de prendre en compte la possibilité de réduire l'efficacité des médicaments, dont le métabolisme est réalisé avec la participation de ces isoenzymes. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de médicaments concomitants après le début du traitement, en changeant sa dose ou en l'annulant.

Cyclosporine: application simultanée de la drogue et la cyclosporine (inhibiteur de la calcineurine) est contre-indiquée. Avec cette combinaison de médicaments, la concentration initiale minimale de bosentan dans le plasma sanguin augmente d'un facteur 30 par rapport à l'utilisation du bosentan en monothérapie. La concentration d'équilibre du bosentan dans le plasma augmente 3-4 fois par rapport à la concentration de bosentan en monothérapie. Un mécanisme possible de cette interaction est l'inhibition de la protéine de transport de la cyclosporine responsable de l'apport de bosentan aux hépatocytes. La concentration de cyclosporine dans le plasma sanguin diminue en même temps de près de 50%.

Warfarine: lorsqu'il est utilisé simultanément chez des volontaires sains avec un médicament à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 6 jours, la concentration de S-warfarine (le substrat de l'isoenzyme CYP2C9) et de R-warfarine (le substrat de l'isoenzyme CYP3A4) dans le le plasma sanguin est réduit de 29% et 38%, respectivement. L'expérience de l'utilisation simultanée du médicament et de la warfarine chez des patients hypertension artérielle pulmonaire n'était pas accompagné de changements cliniques significatifs attitude normalisée internationale et la dose de warfarine (à la fin de l'étude par rapport aux valeurs de base). En outre, la fréquence de la correction de la dose de warfarine au cours de l'étude en raison de changements attitude normalisée internationale ou en raison d'effets secondaires ne sont pas différents chez les patients qui ont reçu Bosentan ou placebo.Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de warfarine ou d'autres anticoagulants oraux au début du traitement médicamenteux, mais une surveillance obligatoire est recommandée attitude normalisée internationale, en particulier au début du médicament et aux stades de l'augmentation de la dose.

Simvastatine: Lorsque le médicament est administré 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours, la concentration de simvastatine (le substrat de l'isoenzyme CYP3A4) et sa forme active de bêta-hydroxyacide dans le plasma sanguin sont respectivement réduites de 34% et 46%. L'utilisation simultanée de la simvastatine n'affecte pas la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. Lorsque l'application conjointe de la simvastatine et le médicament est recommandé pour contrôler la concentration de cholestérol dans le plasma sanguin avec la correction ultérieure de la dose de simvastatine.

Kétoconazole: l'application simultanée dans les 6 jours du médicament à une dose de 62,5 mg deux fois par jour et le kétoconazole, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, s'accompagne d'une double augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. La correction de la dose du médicament n'est pas réalisée.

Une augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est également envisagée avec l'application simultanée de itraconazole et le ritonavir, Malgré le manque de confirmation dans les études in vivo. Néanmoins, avec la combinaison du bosentan avec un inhibiteur du CYP3A4, chez les patients présentant un métabolisme réduit de l'isoenzyme CYP2C9, il existe un risque d'augmentation significative de la concentration de bosentan, ce qui peut augmenter l'incidence et la sévérité des effets secondaires de la drogue.

Epoprosténol: résultats limités de l'étude, dans laquelle 10 enfants ont reçu le médicament en association avec l'époprosténol, indiquent qu'après une prise unique et répétée de ces médicaments, les concentrations de bosentan dans le plasma sanguin C_max et l'ASC étaient à peu près les mêmes chez les patients qui ont reçu et n'ont pas reçu d'infusion d'époprosténol.

Sildénafil: en même temps que l'utilisation simultanée du médicament à raison de 125 mg deux fois par jour (équilibre) et de sildénafil à raison de 80 mg 3 fois par jour pendant 6 jours chez des volontaires sains, une diminution de 63% de l'ASC du sildénafil et une augmentation de AUC de bosentan de 50% ont été notés. Les changements dans les concentrations de substances dans le plasma ne sont pas d'importance clinique, la correction des doses des médicaments n'est pas nécessaire.

Digoxine, nimodipine, losartan: l'application simultanée du médicament à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours est accompagnée d'une diminution de la concentration de digoxine dans l'ASC du_max et C_min de 12%, 9% et 23% respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à l'effet sur la glycoprotéine R. La signification clinique de cette interaction est insignifiante. L'utilisation simultanée de nimodipine ou de losartan n'affecte pas l'exposition au bosentan.

Instructions spéciales:

La fonction hépatique

Une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques associée à la prise du médicament dépend de la dose. Des changements dans l'activité des transaminases hépatiques surviennent habituellement au cours des 26 premières semaines de traitement, mais peuvent survenir à une date ultérieure. Le risque d'une fonction hépatique anormale peut également augmenter avec l'utilisation simultanée avec le médicament des agents suppresseurs de la BSEP, tels que rifampicine, glibenclamide et ciclosporine, bien que les données le montrant sont limitées.

Il est nécessaire de surveiller l'activité des transaminases hépatiques avant de commencer le traitement avec le médicament, puis une fois par mois pendant la période de traitement.

Recommandations en cas d'augmentation de l'activité des transaminases hépatiques

Avec activité transaminases hépatiques 3-5 fois plus haut

Effectuer une redéfinition de l'activité transaminases hépatiques, avec confirmation d'une activité accrue transaminases hépatiques devrait réduire la dose quotidienne de la drogue ou annuler le médicament; surveiller l'activité des transaminases hépatiques toutes les 2 semaines. Si l'activité des transaminases hépatiques est revenue aux indices observés avant le début du traitement, la possibilité de poursuivre ou de reprendre l'administration du médicament dans le régime indiqué ci-dessous est évaluée.

Avec activité transaminases hépatiques 5-8 fois plus élevé

Effectuer une redéfinition de l'activité transaminases hépatiques, avec confirmation d'une activité accrue transaminases hépatiques devrait annuler la drogue; surveiller l'activité des transaminases hépatiques toutes les 2 semaines. Si l'activité des transaminases hépatiques est revenue aux indices observés avant le début du traitement, la possibilité de reprise de l'apport médicamenteux dans le mode indiqué ci-dessous.

Avec activité transaminases hépatiques 8 fois plus élevé

Le traitement doit être interrompu, la reprise du médicament est exclue.

Avec les symptômes cliniques associés de dommages au foie, c'est-à-dire, en cas de nausée, de vomissement, de fièvre, de douleur abdominale, d'ictère, de fatigue accrue et d'apathie, avec des symptômes pseudo-grippaux (arthralgie, myalgie, fièvre), le traitement médicamenteux doit être arrêté, la reprise du médicament n'est pas recommandée.

Renouvellement de la thérapie

Vous ne pouvez reprendre le traitement avec le médicament que si l'effet thérapeutique attendu du traitement dépasse le risque potentiel d'effets secondaires, et si l'activité des transaminases hépatiques ne dépasse pas les valeurs enregistrées avant le traitement médicamenteux. Il est recommandé de consulter un gastroentérologue, spécialisé dans les maladies du foie et des voies biliaires. Le traitement doit être repris en suivant les recommandations du mode d'emploi. L'activité des transaminases hépatiques doit être contrôlée 3 jours après la reprise du traitement par le médicament, puis répéter le contrôle, en suivant les recommandations du médecin, puis revenir au schéma de surveillance régulier.

Thérapie chez les femmes en âge de procréer

L'utilisation du médicament chez les femmes en âge de procréer n'est possible que si l'absence de grossesse est confirmée par un test négatif et si des méthodes de contraception fiables sont sélectionnées avant le début du traitement.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer des mécanismes

Effet de la drogue sur la capacité de conduire des véhicules et de s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une augmentation de la concentration et la vitesse des réactions psychomotrices, n'a pas été étudiée, mais étant donné que le médicament peut causer des vertiges, des précautions doivent être prises lors de telles activités.

Instructions

Boszentan (Bosentanum)