Tracteur - mode d'emploi, posologie, effets secondaires, contre-indications

Substance activeBoszentanBoszentan

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Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

1 comprimé, pelliculé, contient:

Coeur: substance active: bosentan 62,5 mg ou 125 mg (sous forme de monohydrate); Excipients: amidon prégélatinisé 3 125 mg et 6 250 mg, amidon prégélatinisé 3 125 mg et 6 250 mg, carboxyméthylamidon sodique 3 750 mg et 7 500 mg, povidone K90 0,825 mg et 1,650 mg, tribénate de glycéryle 2,475 mg et 4,950 mg, stéarate de magnésium 0,825 mg et 1,650 mg;

Gaine de film: gipromesellose 1 560 mg et 2 340 mg, triacétine 0,200 mg et 0,300 mg, talc 0,720 mg et 1,080 mg, dioxyde de titane CI 77891, E171 0,991 mg et 1,486 mg, oxyde de fer jaune CI 77492, E172 0,007 mg et 0,011 mg, oxyde de fer rouge CI 77491, E172 0,002 mg et 0,003 mg, dispersion aqueuse d'éthylcellulose (solide) 0,520 mg et 0,780 mg.

La description:

Comprimés pelliculés, 62,5 mg

Comprimés ronds de couleur orange-blanc, cylindriques, biconvexes, recouverts d'une gaine en film, gravés "62,5" d'un côté.

Comprimés enrobés d'une pellicule, 125 mg

Comprimés ovales de couleur orange-blanc, cylindriques, biconvexes, recouverts d'une gaine en film, gravés "125" d'un côté.

Groupe pharmacothérapeutique:vasodilatateur

ATX: & nbsp

C.02.K.X D'autres médicaments antihypertenseurs

Pharmacodynamique:

Bozanthan est un antagoniste non sélectif des récepteurs de l'endothéline (AER) avec une affinité pour les récepteurs de l'endothéline des types A et B (ET_UNE et ET_À). Le boszentan réduit à la fois la résistance vasculaire pulmonaire et systémique, entraînant une augmentation du débit cardiaque sans augmenter la fréquence cardiaque (fréquence cardiaque).

Neurohormone endothélium1 (ET-1) est l'un des vasoconstricteurs les plus puissants, a la capacité d'induire la fibrose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie et le remodelage du myocarde, et présente également une activité pro-inflammatoire.

Ces effets sont causés par la liaison ET-1 avec des récepteurs ET_UNE et ET_À, situé dans l'endothélium et les cellules de la musculature lisse des vaisseaux. Concentration ET-1 dans les tissus et le plasma sanguin augmente avec certaines maladies cardiovasculaires et la pathologie du tissu conjonctif, y compris l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë et chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle et l'athérosclérose, suggérant la participation ET-1 dans la pathogenèse et le développement de ces maladies. Avec l'HTAP et l'insuffisance cardiaque en l'absence d'antagonisme des récepteurs à ET augmentation de la concentration ET-1 strictement corrélée avec la gravité et le pronostic de ces maladies.

Boszentan est en concurrence avec ET-1 et d'autres ET peptides pour lier à ET_UNE et ET_À récepteurs, avec une affinité légèrement supérieure pour les récepteurs ET_UNE (Ki=4,1-43 nmol), comparé aux récepteurs ET_À (Ki=38-730 nmol).

Bozentan bloque spécifiquement les récepteurs ET et ne se lie pas aux autres récepteurs.

Efficacité

Efficacité chez les patients adultes atteints de HTAP

Résultats de deux essais cliniques chez des patients adultes atteints d'HTAP III-IV classe fonctionnelle (PK) a montré que lorsque le bosentan est ajouté à la thérapie standard, qui peut inclure des anticoagulants, vasodilatateurs (par exemple, les inhibiteurs calciques lents), les diurétiques, l'oxygénothérapie, et digoxine, mais ne comprend pas l'époprosténol, la tolérance aux charges physiques augmente de manière significative. Le point final principal de chaque étude était un changement de la distance du test avec une marche de 6 minutes à 12 semaines dans la première étude et le 16 - dans la seconde. Une amélioration de la tolérance à l'effort a été observée après 4 semaines de traitement, était évidente à la semaine 8 et a persisté jusqu'à 28 semaines de traitement en double aveugle dans un sous-ensemble de l'échantillon de patients. Chez les patients recevant un traitement au bosentan, une diminution de la sévérité des symptômes de l'HTAP a été notée. Aussi chez les patients de ce sous-groupe, il y avait une amélioration de la manifestation de la dyspnée pendant un test de marche.

La première étude a montré que l'utilisation du bosentan s'accompagnait d'une augmentation de l'index cardiaque et était associée à une diminution significative de la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaire et de la pression moyenne dans l'oreillette droite. Les résultats d'une étude de l'utilisation du bosentan chez des patients avec PAH II FK (distance moyenne du test avec 6 minutes de marche - 435 m) pendant 6 mois ont montré une diminution de la fréquence de la détérioration clinique chez les patients, ainsi qu'un réduction du nombre de décès et d'hospitalisations dus à l'HTAP. En raison de l'aggravation de l'évolution de l'HTAP dans le groupe de patients Bosentan, 1 cas d'hospitalisation a été noté, alors que dans le même temps dans le groupe de patients ne recevant pas Bosentan - 3 cas.Lorsque observé pendant 6 mois, un cas d'un résultat létal dans chaque groupe a été enregistré, ce qui ne permet pas d'évaluer l'effet du bosentan sur la survie.Dans les patients atteints de PAH III FC et Eisenmenger syndrome associé à des malformations cardiaques congénitales, avec l'utilisation de bosentan à des doses de 62,5 mg 2 fois / jour. et 125 mg 2 fois / jour. Après 16 semaines de traitement, il n'y a pas eu d'aggravation de l'hypoxémie (la saturation en oxygène dans le plasma sanguin a augmenté de 1%). La résistance vasculaire moyenne dans l'artère pulmonaire diminuait significativement, la tolérance de l'exercice était améliorée (la distance moyenne du test avec une marche de 6 minutes augmentait de 53 m).

Une étude du bosentan chez des patients atteints d'HTAP III associée à une infection par le VIH a montré une augmentation significative de la tolérance à l'effort. Une amélioration des taux de survie à long terme a été notée chez tous les patients Bosentan dans deux études contrôlées contre placebo, ainsi que dans leurs extensions. La durée moyenne du bosentan est de 1,9 ± 0,7 ans (de 0,1 à 3,3 ans), l'observation a été réalisée dans un délai de ± 0,6 ans. La majorité des patients ont confirmé le diagnostic d'HTAP primaire (72%) et III FK (84%). La survie globale dans l'ensemble de la population après la première année de bosentan est de 93% et après 2 ans - 84% (évaluation de Kaplan-Mayer). La survie chez les patients avec HAP primaire après 1 et 2 ans était plus élevée - 96% et 89%. respectivement. Selon une étude comparative dans 6 centres spécialisés (682 patients), la survie chez les patients recevant des HAP primaires Bosentan, est comparable aux paramètres correspondants de l'époprosténol.

Chez les patients atteints de sclérodermie systémique, l'estimation de survie de Kaplan-Mayer était plus faible.

L'étude de l'efficacité chez les enfants atteints d'HTAP

L'évaluation des paramètres pharmacocinétiques chez les enfants atteints d'HTAP a été réalisée dans les 12 semaines suivant l'utilisation du bosentan.

L'analyse des paramètres hémodynamiques indique une augmentation de l'indice cardiaque (SI) de 0,5 l / min / m² , ainsi qu'une diminution de la pression dans l'artère pulmonaire (DLA) de 8 mm Hg. Art. et résistance vasculaire pulmonaire (LSS) par 389 dyne * s * cm^-5.

Sclérodermie systémique avec lésions ulcéreuses des membres

Les résultats de deux études cliniques chez des patients adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcéreuses des extrémités (au stade de l'exacerbation ou dans les cas de lésions ulcéreuses au cours de la dernière année) ont montré que l'utilisation du bosentan s'accompagnait le nombre de nouvelles lésions ulcéreuses des membres par rapport au placebo pendant toute la durée du traitement.

Dans une étude de 16 semaines chez des patients recevant Bosentanen moyenne, il y a eu 1,4 cas de nouvelles lésions ulcéreuses, et chez ceux recevant le placebo, 2,7 cas (p = 0,0042). Dans une autre étude, d'une durée de 24 semaines, de nouvelles lésions ulcéreuses des membres ont été notées respectivement dans 1,9 et 2,7 cas (p = 0,0351). L'effet du bosentan sur le taux de guérison des lésions ulcéreuses n'a pas été établi.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du bosentan a été étudiée en détail dans des études impliquant des volontaires sains. Les données sur l'étude de la pharmacocinétique chez un nombre limité de patients atteints d'HTAP suggèrent que l'effet systémique du bosentan chez les patients est 2 fois plus élevé que chez les volontaires sains.

Les paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains dépendent de la dose et du moment de l'administration du médicament. Après administration intraveineuse de bosentan, le volume de sa distribution et de sa clairance diminue avec l'augmentation de la dose et augmente avec le temps. Après administration orale, l'exposition systémique du bosentan est proportionnelle à des doses allant jusqu'à 500 mg. Lors de l'ingestion d'une dose plus élevée de bosentan, une augmentation de la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_m_Oh) et AUC (l'aire sous la courbe concentration-temps) est disproportionnée par rapport à la dose prise et est atteinte à un taux plus faible.

Succion

La biodisponibilité absolue du bosentan chez des volontaires sains après administration orale est d'environ 50%, la prise alimentaire n'affecte pas la biodisponibilité. DE_m_Oh dans le plasma sanguin est atteint 3-5 heures après l'ingestion.

Distribution

Bozentan à haut degré (plus de 98%) se lie aux protéines du plasma sanguin, principalement à l'albumine. Boszentan ne pénètre pas dans les globules rouges.

Après une seule injection intraveineuse à la dose de 250 mg, le volume de distribution (V_ss ) est de 18 litres.

Métabolisme et excrétion

Après une seule injection intraveineuse à la dose de 250 mg, la clairance est de 8,2 l / h. La demi-vie (T_1/2) - 5,4 h.

En cas d'utilisation répétée, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est réduite progressivement et représente 50-65% de la concentration pour une seule application. La diminution de la concentration de bosentan est probablement due à l'auto-induction des enzymes hépatiques. L'état d'équilibre est atteint dans les 3-5 jours.

Bozanthan est excrété par l'intestin avec de la bile après l'achèvement du métabolisme dans le foie avec la participation des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3UNE4. Moins de 3% de la dose ingérée est excrétée par les reins.

Dans le processus de métabolisme du bosentan, 3 métabolites sont formés, mais un seul d'entre eux a une activité pharmacologique. Le métabolite pharmacologiquement actif est principalement excrété avec la bile. Chez l'adulte, la concentration de métabolites actifs dans le plasma sanguin est plus élevée que chez les volontaires sains.

Chez les patients présentant des signes de cholestase, l'effet systémique de ce métabolite peut augmenter.

Boszentan est un inducteur d'isoenzyme CYP2C9 et CYP3UNE4, et aussi, peut-être, isoenzyme CYP2C19 et P-glycoprotéine. Dans in vitro Bosentan supprime l'activité de la BSEP (une pompe pour l'exportation des sels biliaires) dans les cultures d'hépatocytes.

Dans les études dans in vitro montré, que Bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur un certain nombre d'isoenzymes CYP (CYP1UNE2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2ré6, 2E1, 3A4). Par conséquent, Le bosentan n'augmente pas la concentration dans le plasma sanguin des médicaments dont le métabolisme est médié par ces isoenzymes.

Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients

Sur la base d'études de tous les paramètres, on peut supposer que la pharmacocinétique du bosentan chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans n'est pas significativement affectée par des facteurs tels que le sexe, le poids corporel, la race ou l'âge du patient.

Enfants de plus de 2 ans

Les paramètres pharmacocinétiques pour l'utilisation unique et répétée du bosentan dans la forme posologique des comprimés pelliculés ont été étudiés chez les enfants atteints d'HTAP, la dose du médicament a été choisie en fonction du poids corporel du patient (AC-052-356 [RESPIRER-3]). L'effet du bosentan a diminué au fil du temps par rapport à la courbe caractéristique du bosentane en raison de la capacité du bosentan à s'autoinduire. Valeurs moyennes AUC (CV%) chez les enfants recevant Bosentan 2 fois par jour à des doses de 31,25 mg, 62,5 mg et 125 mg sont 3,496 ng * h / ml (49%), 5,428 ng * h / ml (79%) et 6,124 (27%) ng * h / ml, et étaient inférieurs de 8,149 ng * h / ml (47%) chez les patients adultes atteints d'HTAP ayant reçu 125 mg de bosentan. À l'état d'équilibre, l'exposition du système chez les enfants pesant de 10 à 20 kg, de 20 à 40 kg et de plus de 40 kg était de 43%, 67% et 75% des indices correspondants chez les adultes.

Fonction hépatique altérée

Chez les patients avec des violations légères de la fonction hépatique (5-6 points sur l'échelle de Child-Pugh), il n'y avait pas de changements significatifs dans la pharmacocinétique du bosentan. Comparé avec des volontaires sains chez les patients avec des violations légères de la fonction hépatique AUC le bosentan à l'état d'équilibre est supérieur de 9% et le métabolite actif Ro 48-5033 - de 33%.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7-9 sur l'échelle de Child-Pugh) et l'HTAP associée à une hypertension portale, AUC bosentan à l'état d'équilibre était 4,7 fois plus élevé et le métabolite actif Ro 48-5033 - 12,4 fois plus élevé que chez les patients atteints d'HTAP avec fonction rénale préservée.

La pharmacocinétique du bosentan chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (10 points et plus sur l'échelle de Child-Pugh) n'a pas été étudiée. Il est recommandé d'éviter l'utilisation de Trakley® chez les patients présentant des troubles hépatiques modérés et sévères (7 points et plus sur l'échelle de Child-Pugh).

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine (CK) 15-30 ml / min), la concentration plasmatique de bosentan diminue d'environ 10%. La concentration des métabolites du bosentan dans le plasma sanguin augmente d'environ 2 fois par rapport aux patients dont la fonction rénale est préservée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. L'utilisation du bosentan chez les patients sous hémodialyse n'a pas été étudiée. Compte tenu des propriétés physico-chimiques du bosentan et de son haut degré de liaison aux protéines plasmatiques, on ne s'attend pas à une élimination significative du bosentan du lit vasculaire au cours de l'hémodialyse.

Les indications:

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) afin d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes cliniques chez les patients II-IV classe fonctionnelle (PK) selon la classification de l'OMS, adultes et enfants de plus de 3 ans, y compris:

- LAS primaire (idiopathique et héréditaire);

- HAP secondaire contre la sclérodermie en l'absence de lésion pulmonaire interstitielle significative;

- HAP, associée à une cardiopathie congénitale, et, en particulier, à des violations des paramètres hémodynamiques par le type de syndrome d'Eisenmenger.

Diminution du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcératives progressives des extrémités.

Contre-indications

- Hypersensibilité au bosentan ou à l'un des composants du médicament;

- M.la destruction de la fonction hépatique de sévérité modérée et sévère (7 points ou plus sur l'échelle de Child-Pugh);

- deune augmentation similaire de l'activité des transaminases "hépatiques": aspartate aminotransférase (ACTE) et / ou l'alanine aminotransférase (ALT) plus de 3 fois la limite supérieure de la norme (VGN);

- surapplication simultanée avec la cyclosporine;

- PChanger la drogue chez les femmes l'âge de procréer, qui n'utilise pas de méthodes de contraception fiables;

- àozrast à 3 ans (forme posologique solide).

Soigneusement:

Hypotension artérielle sévère (pression artérielle systolique inférieure à 85 mm Hg), maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), dysfonctionnement hépatique léger (moins de 7 sur l'échelle de Child-Pugh); avec PAH I FC (pas assez de données cliniques sur l'efficacité et la sécurité d'utilisation).

L'effet de Trakley® sur la cicatrisation des ulcères digitaux existants n'a pas été établi.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Des études précliniques ont établi la toxicité reproductive du bosentan (effet tératogène et fœtotoxique). Des études cliniques sur l'utilisation du médicament chez les femmes pendant la grossesse n'ont pas été menées. Le risque possible d'utiliser Traklir® pendant la grossesse n'a pas été étudié. L'utilisation de Trakley® pendant la grossesse est contre-indiquée.

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Avant de commencer le traitement avec Trakley®, les femmes en âge de procréer doivent être confirmées sans grossesse, les médecins sont obligés de donner des recommandations sur la prévention grossesse, et les patients devraient commencer à utiliser des méthodes de contraception fiables. Les patients et les médecins qui prescrivent le traitement devraient tenir compte de cela en raison de la pharmacocinétique interaction, le médicament Trakley ® peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer ne sont pas recommandé d'utiliser la méthode de contraception hormonale (médicaments utilisés par voie orale, que les injections, les systèmes thérapeutiques transdermiques (TTS) ou les implants), comme le seul; ils doivent utiliser une méthode supplémentaire ou alternative de contraception fiable. En cas de doute sur la méthode contraceptive utilisée, le patient doit consulter un gynécologue pour une sélection individuelle d'une méthode contraceptive fiable. Compte tenu de la diminution de l'efficacité de la contraception hormonale et de l'effet négatif possible de la grossesse sur l'évolution de l'HTAP, pendant le traitement par Trakley® Il est recommandé d'effectuer un test de grossesse tous les mois, ce qui permettra de diagnostiquer la grossesse dans les premiers stades.

Allaitement maternel

Il n'est pas établi si le Bosentan avec du lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement avec Trakley®.

Dosage et administration:

Les comprimés couverts de la pellicule, il faut accepter l'intérieur le matin et le soir, indépendamment du temps de la réception de la nourriture, sans mâcher et laver avec l'eau.

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) afin d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes cliniques chez les patients II-IV classe fonctionnelle (PK) selon la classification de l'OMS

Application chez les adultes

La dose initiale de Trakley® est de 62,5 mg deux fois par jour. pendant 4 semaines, la dose augmente à 125 mg deux fois par jour.

Chez certains patients dont l'utilisation du médicament Traklir® est inefficace lorsqu'ils prennent une dose de 125 mg deux fois par jour, la tolérance à l'effort peut augmenter lorsque la dose est portée à 250 mg deux fois par jour. Il est nécessaire d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice / risque, en tenant compte de l'effet dose-dépendant négatif du médicament sur le foie.

Arrêt du traitement

L'expérience d'observation des patients après l'arrêt soudain du traitement par Trakley® est limitée. Il n'y a pas d'information sur une aggravation cliniquement significative lors de l'HTAP à la suite d'un retrait brutal du médicament. Néanmoins, afin de réduire le risque de détérioration clinique des patients et de prévenir le syndrome de «sevrage», la dose du médicament est recommandée. être réduit progressivement (en le réduisant de moitié pendant 3-7 jours), tout en initiant une thérapie alternative.

Diminution du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcératives progressives des membres

La dose initiale de Trakley® est de 62,5 mg deux fois par jour. pendant 4 semaines, puis augmenter la dose à un entretien -125 mg 2 fois / jour. L'état clinique des patients doit être surveillé régulièrement, en évaluant soigneusement la relation bénéfice / risque pour la poursuite du traitement par Trakley® et en tenant compte des effets indésirables potentiels du médicament sur la fonction hépatique.

Les données sur l'efficacité et l'innocuité du médicament chez les enfants de moins de 18 ans sont absentes.

Utilisation dans des groupes particuliers de patients

Fonction hépatique altérée

Chez les patients avec des violations légères de la fonction hépatique (5-6 points sur l'échelle de Child-Pugh), il n'est pas nécessaire de corriger la dose du médicament. L'utilisation de Traclyr® chez les patients présentant une altération modérée à sévère et sévère de la fonction hépatique doit être évitée (7 points ou plus sur la boisson Child-I).

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est requis.

Les patients sous hémodialyse n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.

Application chez les patients âgés

Les patients de plus de 65 ans ne sont pas requis correction de la dose du médicament.

Utilisation chez les enfants de plus de 3 ans et chez les patients de faible poids

Hypertension artérielle pulmonaire

Chez les enfants avec HAP de plus de 3 ans, ainsi que chez les patients de faible poids (moins de 40 kg), Trakley® est utilisé en doses basées sur le poids de l'enfant / patient:

Poids corporel (kg)	Dose initiale (4 semaines)	Favorable dose
de 10 à 20 kg	1 fois par jour 31,25 mg (1/2 comprimés de 62,5 mg)	2 fois par jour 31,25 mg (1/2 comprimés de 62,5 mg)
de 20 à 40 kg	2 fois par jour 31,25 mg (1/2 comprimés de 62,5 mg)	2 fois par jour 62,5 mg
plus de 40 kg	2 fois par jour 62,5 mg	2 fois par jour 125 mg

Diminution du nombre de nouveaux ulcères digitaux dans la sclérodermie systémique et lésions ulcératives progressives des membres

Les données sur l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans sont absentes.

Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients pesant jusqu'à 40 kg sont limitées.

Pour la sélection de la dose chez ces patients, veuillez utiliser les informations données dans le tableau de sélection de la dose chez les enfants atteints d'HTAP.

Effets secondaires:

Dans 20 études contrôlées par placebo menées selon différentes indications, 2 486 patients Bosentan à des doses de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu un placebo.

La durée du traitement était en moyenne de 45 semaines.

Le plus souvent (chez 1% ou plus des bénéficiaires Bosentan et chez 0,5% de ceux recevant le placebo) ont eu la céphalée (11,5% contre 9,8%), l'oedème de membre inférieur et / ou la rétention de fluide (13,2% c.10,9%), augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" aspartate aminotransférase (ACTE) et / ou l'alanine aminotransférase (ALT) (10,9% contre 4,6%) et l'anémie / réduction de l'hémoglobine (9,9% vs 4,9%).

L'utilisation du bosentan est associée à une augmentation dose-dépendante de l'activité des transaminases «hépatiques» et à une diminution de l'hémoglobine.

Les effets indésirables observés dans 20 études contrôlées par placebo sur le bosentan, selon l'incidence, ont été regroupés comme suit: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥1 / 10000, <1/1000); très rarement (<1/10000).

Les effets indésirables rapportés à la phase post-commercialisation du médicament sont inclus dans la fréquence des essais contrôlés par 20 italique.

Les catégories de fréquence ne tiennent pas compte de facteurs tels que la durée de l'administration de bosentan, les données d'historique, les données cliniques initiales. Dans chaque groupe, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité. Les différences cliniquement significatives dans les réactions défavorables indiquées dans la base de données commune et séparément selon les indications enregistrées n'ont pas été notées.

Classe System-Organ	La fréquence	Effets indésirables
Du côté du système sanguin et lymphatique	souvent	anémie, diminution de l'hémoglobine;
Du côté du système sanguin et lymphatique	fréquence inconnue¹	l'anémie ou la réduction de l'hémoglobine, lorsqu'il est nécessaire d'effectuer la transfusion sanguine;
	rarement	thrombocytopénie;
	rarement	neutropénie, leucopénie;
Du système immunitaire	souvent	réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, prurit et éruption cutanée)²
Du système immunitaire	rarement	réactions anaphylactiques et / ou œdème de Quincke
Du système nerveux	Souvent	mal de tête³
Du système nerveux	souvent	évanouissement⁴
Du côté du système cardio-vasculaire	souvent	Palpitations cardiaques⁴, "marées" de sang à la peau du visage, Réduction de la TA⁴
Du système digestif	souvent	reflux gastro-oesophagien, diarrhée
	rarement	augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques", associée à une hépatite et / ou une jaunisse
	rarement	cirrhose, insuffisance hépatique
De la peau et des tissus sous-cutanés	souvent	rougeur de la peau
Troubles généraux et troubles au site d'administration	Souvent	œdème périphérique, rétention d'eau

¹ La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

² Des réactions d'hypersensibilité ont été observées chez 9,9% des patients Bosentanet 9,1% avaient un placebo.

³ Maux de tête a été noté par 11,5% des patients qui ont reçu Bosentan et 9,8% - placebo.

⁴ Ces réactions peuvent être dues à la maladie sous-jacente.

⁵ L'apparition d'œdème périphérique et de rétention hydrique a été notée chez 13,2% des patients Bosentan et 10,9% - placebo.

Dans la période post-commercialisation il y a des rapports de rares cas de cirrhose de l'étiologie incertaine avec l'utilisation prolongée de Trakley® dans les patients avec concomitant sévère maladies qui utilisent simultanément plusieurs médicaments. En outre, des cas rares du développement de l'insuffisance hépatique sont notés. Ces cas augmentent l'importance de l'observance stricte de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant toute la durée du traitement par Trakley®.

Études non contrôlées chez les enfants atteints d'HTAP (AC-052-356 [BREATN-3])

Profil de sécurité de l'application Bosentan chez les enfants (SOUFFLE-3: n=19, bosentan 2 mg / kg 2 fois / jour; pendant 12 semaines) ne différait pas du profil d'innocuité correspondant chez les patients adultes atteints d'HTAP dans les études de base. Les plus fréquemment observés chez les enfants étaient des «bouffées de chaleur» du sang sur la peau du visage (21%), des maux de tête et une activité accrue du «foie». transaminases (16% pour chaque réaction indésirable).

Changements dans les indicateurs de laboratoire

Changement dans l'activité de "hépatique" transaminase

Dans le programme clinique, une augmentation dose-dépendante de l'activité de «hépatique» transaminase a été observée dans les 26 semaines de traitement, développé progressivement, en règle générale, asymptomatique. À après la commercialisation, des cas rares de les patients atteints de cirrhose du foie et l'insuffisance de la fonction hépatique.

Le mécanisme d'apparition des effets indésirables mentionnés ci-dessus n'est pas clair. L'activité des transaminases «hépatiques» peut diminuer spontanément avec la poursuite du traitement sans modification de la dose du médicament Traklir® ou après sa réduction, néanmoins, l'arrêt du traitement ou une interruption du traitement à court terme peuvent encore être nécessaires.

Dans 20 études, il y avait une augmentation de l'activité des transaminases «foie» dans 3 fois ou plus chez 11,2% des patients qui ont reçu Bosentan et 2,4% avaient un placebo. Une augmentation de 8 fois ou plus la limite supérieure de la norme (VGN) a été notée chez 3,6% des patients Bosentan et 0,4% avaient un placebo. Il a été noté qu'une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» est associée à une augmentation de la concentration de bilirubine dans le plasma sanguin (2 fois plus que l'UGN) chez les patients sans obstruction des voies biliaires dans 0,2% des cas (5 patients) recevant Bosentan et dans 0,3% des cas (6 patients) - placebo.

Hémoglobine

Une réduction de l'hémoglobine inférieure à 1 g / l par rapport aux valeurs initiales a été observée chez 8,0% des patients Bosentan et 3,9% avaient un placebo.

Surdosage:

Le bosentan a été utilisé chez une dose unique de 2 400 mg chez des volontaires sains et de 2 000 mg / jour pendant 2 mois chez des patients atteints d'autres maladies que l'HTAP. Le symptôme le plus commun d'un surdosage était un mal de tête d'intensité légère à modérée. Un surdosage peut entraîner une diminution marquée de la pression artérielle, ce qui peut nécessiter un traitement médicamenteux.Le cas d'un surdosage de bosentan chez un adolescent après avoir pris 10 000 mg a été enregistré, ce qui a entraîné des nausées, des vomissements, une diminution marquée de la tension artérielle, des étourdissements, une transpiration accrue et une perception visuelle altérée.

La condition a été complètement normalisée dans les 24 heures, tandis qu'une correction de la réduction de la pression artérielle prononcée a été effectuée. Boszentan pas retiré pendant l'hémodialyse.

Interaction:

Bozental est métabolisé par le cytochrome CYP et ses isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4. Inhibition de l'isoenzyme CYP3UNE4 augmente la concentration dans le plasma sanguin du bosentan (voir Fig. kétoconazole). Effet de l'inhibition de l'isoenzyme CYP2C9 la concentration de bosentan dans le plasma sanguin n'a pas été étudiée. En cas d'utilisation combinée, soyez prudent. Utilisation simultanée avec le fluconazole, qui a principalement un effet inhibiteur sur l'isoenzyme CYP2C9 et seulement insignifiant - sur l'isoenzyme CYP3UNE4, peut s'accompagner d'une augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. Cette combinaison n'est pas recommandée. Pour la même raison, l'utilisation simultanée de Trakley® et de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (tel que kétoconazole, itraconazole ou ritonavir) et un inhibiteur d'isoenzymes CYP2C9 (tel que voriconazole).

Boszentan est un inducteur d'isoenzyme CYP2C9 et CYP3UNE4. Selon la recherche dans in vitro Il est également supposé que le rôle de l'inducteur d'isoenzyme CYP2C19. Par conséquent, avec l'utilisation simultanée du médicament Traklir® et de médicaments dont le métabolisme est médié par ces isoenzymes, leur concentration dans le plasma sanguin est réduite. Il est nécessaire de prendre en compte la possibilité de réduire l'efficacité des médicaments, dont le métabolisme est réalisé avec la participation de ces isoenzymes. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de médicaments concomitants après le début de Trakli®, en changeant sa dose ou en l'annulant.

Cyclosporine: utilisation simultanée de Trakley® et cyclosporine (inhibiteur de la calcineurine) est contre-indiqué. Avec cette combinaison de médicaments, la concentration initiale minimale de bosentan dans le plasma sanguin augmente d'un facteur 30 par rapport à l'utilisation du bosentan en monothérapie. La concentration d'équilibre du bosentan dans le plasma sanguin augmente 3-4 fois par rapport à la concentration de bosentan en monothérapie. Un mécanisme possible de cette interaction est l'inhibition de la protéine de transport de la cyclosporine responsable de l'apport de bosentan aux hépatodites. La concentration de cyclosporine dans le plasma sanguin diminue en même temps de près de 50%.

Tacrolimus, sirolimus: l'utilisation simultanée avec le médicament Traklyar ® dans les études cliniques n'a pas été étudiée, mais il est supposé que la concentration de bosentan dans le plasma sanguin peut augmenter par analogie avec la cyclosporine. La concentration dans le plasma sanguin du tacrolimus et du sirolimus peut diminuer avec une application conjointe avec Trakley®. À cet égard, Trakley® ne doit pas être utilisé simultanément avec le tacrolimus ou le sirolimus. Si cette association est nécessaire, la surveillance de l'état du patient et de la concentration de tacrolimus et de sirolimus dans le plasma sanguin est obligatoire.

Glibenclamide: avec l'utilisation simultanée du médicament Trakley ® à une dose de 125 mg 2 fois / jour. Dans les 5 jours, la concentration de glibenclamide diminue (substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4) dans le plasma sanguin de 40%, ce qui peut s'accompagner d'une diminution significative de l'effet hypoglycémiant du glibenclamide. La concentration de bosentan dans le plasma sanguin est également réduite de 29%. De plus, chez les patients recevant un traitement concomitant, le risque d'augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» augmente. Les deux substances actives, glibenclamide et Bosentan, ont un effet inhibiteur sur le transport de la pompe des sels biliaires, ce qui peut expliquer l'activité accrue des transaminases «hépatiques». Dans ce contexte, Traclyr® ne doit pas être utilisé simultanément avec le glibenclamide. Il n'y a pas de données sur l'interaction médicamenteuse possible avec d'autres dérivés de la sulfonylurée.

Contraceptifs hormonaux à application simultanée dans les 7 jours de Traklir® à la dose de 125 mg 2 fois / jour et d'un contraceptif oral pour une dose unique, une préparation combinée contenant 1 mg de noréthistérone et 35 μg d'éthinylestradiol, l'ASC pour ses composants a diminué respectivement de 14% et 31%. Les patients individuels ont diminué l'exposition de norethisterone et d'éthinylestradiol à 56% et 66%, respectivement. Ainsi, la contraception hormonale ne peut être considérée comme suffisamment efficace, quelle que soit la voie d'administration du médicament - vers l'intérieur, de manière injective, transdermique ou en tant qu'implants.

Warfarine: avec l'utilisation simultanée chez les volontaires sains avec le médicament Traklir® à une dose de 500 mg 2 fois / jour. dans les 6 jours, la concentration diminue S-varfarine (substrat isoenzyme CYP2C9) et R- warfarine (substrat isoenzyme CYP3UNE4) dans le plasma sanguin de 29% et 38%, respectivement. L'expérience d'utilisation simultanée de Trakley® et de warfarine chez des patients atteints d'HTAP ne s'est pas accompagnée de changements cliniques significatifs du rapport international normalisé (RIN) et de la dose de warfarine (à la fin de l'étude par rapport aux valeurs initiales). En outre, la fréquence de la correction de la dose de warfarine pendant l'étude en raison de changements dans l'INR ou en raison des effets secondaires n'a pas différé chez les patients qui ont reçu Bosentan ou un placebo.Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de warfarine ou d'autres anticoagulants oraux au début du traitement par Trakley®. Cependant, une surveillance obligatoire de l'INR est recommandée, en particulier au début de l'utilisation de Trakley® et aux stades de l'augmentation de la dose.

Simvastatine: avec application simultanée dans les 5 jours de 125 mg de Trakley ® 2 fois / jour, la concentration de simvastatine diminue (substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4) et sa forme active de bêta-hydroxy acide dans le plasma sanguin de 34% et 46%, respectivement. L'utilisation simultanée de simvastatine n'affecte pas la concentration de bosentan dans le plasma sanguin.Lorsque l'utilisation conjointe de simvastatine et de Trakley® est recommandée pour contrôler la concentration de cholestérol dans le plasma sanguin avec une correction ultérieure de la dose de simvastatine.

Kétoconazole: application simultanée dans les 6 jours du médicament Traklir® à une dose de 62,5 mg 2 fois par jour et du kétoconazole, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4, s'accompagne d'une double augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. La correction de la dose de Trakley® n'est pas effectuée.

Une augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est également envisagée avec l'application simultanée de itraconazole et le ritonavir, Malgré le manque de confirmation dans les études dans vivo. Néanmoins, avec la combinaison de bosentan avec un inhibiteur CYP3UNE4, chez les patients présentant un métabolisme réduit des isoenzymes CYP2C9 Il y a un risque d'augmentation significative de la concentration de bosentan, ce qui peut augmenter la fréquence et la sévérité des effets secondaires du médicament.

Rifampicine: avec application simultanée chez des volontaires sains pendant 7 jours de Trakley® à raison de 125 mg 2 fois / jour et de rifampicine, inducteur d'isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin a diminué de 58% et de 90% chez certains patients. En conséquence, une réduction significative de l'effet de Trakley® peut être obtenue lorsqu'elle est associée à la rifampicine. Données sur l'utilisation combinée avec d'autres inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4, tel que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïneEt les médicaments, qui comprennent le millepertuis, insuffisante, mais avec une probabilité élevée à leur utilisation conjointe est impossible d'exclure une réduction significative de l'efficacité du traitement Traklir®.

Epoprosténol: résultats limités étude (AC-052-356 [BREATH-3]), dans laquelle 10 enfants ont reçu Traklir® associé à l'époprosténol, indiquent qu'après administration unique et multiple de ces médicaments dans la concentration plasmatique du bosentan C_max et l'ASC étaient à peu près les mêmes chez les patients qui ont reçu et n'ont pas reçu d'infusion d'époprosténol.

Sildénafil: avec l'utilisation simultanée du médicament Trakley ® à une dose de 125 mg 2 fois / jour. (état d'équilibre) et le sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour pendant 6 jours chez des volontaires sains AUC sildénafil de 63% et augmenté AUC Bosentan - de 50%. Les changements dans les concentrations de substances dans le plasma n'ont pas de signification clinique, la correction des doses de médicaments n'est pas nécessaire.

Digoxine, nimodipine, losartan:

L'application simultanée du médicament Traklij à la dose de 500 mg 2 fois par jour pendant 7 jours s'accompagne d'une diminution de la concentration de digoxine dans le plasma sanguin AUC, DE_m_Oh et C_min de 12%, 9% et 23% respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à l'effet sur la glycoprotéine R. La signification clinique de cette interaction est insignifiante.

L'utilisation simultanée de nimodipine ou de losartan n'affecte pas l'exposition au bosentan.

Lopinavir / ritonavir (et autres inhibiteurs de la protéase d'activité accrue): avec l'utilisation simultanée du médicament Trakley ® à une dose de 125 mg 2 fois / jour. et des combinaisons lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg 2 fois / jour. Pendant 9,5 jours chez des volontaires sains, la concentration initiale minimale de bosentan dans le plasma sanguin était environ 48 fois plus élevée que la concentration lorsque seul un bosentan était utilisé. La concentration à l'équilibre du bosentan dans le plasma sanguin au jour 9 était 5 fois plus élevée que lorsque le bosentan était utilisé seul. Inhibition de l'isoenzyme par le ritonavir CYP3UNE4 et la protéine de transport responsable du transport du bosentan vers les hépatocytes, réduisant ainsi la clairance du bosentan, et probablement de cette manière, il est possible d'expliquer le mécanisme de cette interaction. Chez les patients recevant à la fois tracler® et des préparations contenant lopinavir + ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase d'activité accrue, il est nécessaire de contrôler la tolérabilité de Trakley®.

Lorsqu'ils sont associés à Traclyr® pendant 9,5 jours, les concentrations de lopinavir et de ritonavir sont réduites à un niveau cliniquement insignifiant (environ 14% et 17%, respectivement).

Il est nécessaire de surveiller l'efficacité de la thérapie anti-VIH.

Il est suggéré que d'autres inhibiteurs de la protéase de l'activité accrue en combinaison avec le ritonavir peuvent avoir le même effet.

Autres inhibiteurs de protéase d'activité accrue: En raison du manque de données, des recommandations spécifiques sur l'utilisation du bosentan avec d'autres médicaments de ce groupe ne peuvent être données. En raison de l'effet toxique prononcé sur le foie de la névirapine, qui peut également augmenter l'effet indésirable sur le foie du bosentan, l'utilisation combinée de cette association n'est pas recommandée.

Instructions spéciales:

Fonction foie

Activité accrue ACTE, ALT, associée à l'utilisation du médicament Traklir®, est dose-dépendante.Les changements dans l'activité des transaminases «hépatiques» surviennent habituellement au cours des 26 premières semaines de traitement, mais peuvent survenir à une date ultérieure. Le risque de dysfonction hépatique peut également augmenter avec l'utilisation simultanée de médicaments supprimant BSEP, tel que rifampicine, glibenclamide et ciclosporine, bien que les données le montrant sont limitées.

Il est nécessaire de contrôler l'activité des transaminases "hépatiques" (ACTE et ALT) avant de commencer le traitement par Trakley®, puis une fois par mois pendant le traitement.

Recommandations en cas d'augmentation de l'activité ALT / AST

Avec l'activité ACT / ALT
3-5 fois plus haut que la limite supérieure de la norme (VGN):	Recommandations pour la surveillance et le traitement
	Conduire une nouvelle détermination de l'activité de AST / ALT, avec confirmation de l'augmentation de l'activité de ACT et ALT, la dose quotidienne de Trakley® devrait être réduite ou le médicament devrait être retiré; Contrôlez l'activité des transaminases «hépatiques» toutes les 2 semaines. Si l'activité des transaminases «hépatiques» est revenue aux indicateurs observés avant le début du traitement, la possibilité de poursuivre ou de reprendre l'administration de Trakley® dans le mode indiqué ci-dessous est évaluée.
5-8 fois plus élevé que UGN	Conduire une nouvelle détermination de l'activité de AST / ALT, en confirmant l'augmentation de l'activité de ACT et ALT, le médicament Traclear ® devrait être arrêté; Contrôlez l'activité des transaminases «hépatiques» toutes les 2 semaines. Si l'activité des transaminases «hépatiques» est revenue aux indices observés avant le début du traitement, la possibilité de reprendre l'administration du médicament Tractlir® dans le mode indiqué ci-dessous est évaluée.
8 fois plus élevé que UGN	Le traitement doit être interrompu, la reprise du médicament Traklir® est exclue.

Avec les symptômes cliniques associés de dommages au foie, ceux. En cas de nausées, de vomissements, de fièvre, de douleurs abdominales, d'ictère, de fatigue et d'apathie accrues, de symptômes grippaux (arthralgie, myalgie, fièvre), le traitement par Trakley® doit être arrêté et l'utilisation de Traclyr® ne doit pas être recommencée.

Renouvellement de la thérapie

Le traitement par Traklir® ne peut être repris que si l'effet thérapeutique attendu du traitement dépasse le risque potentiel d'effets secondaires, et si l'activité des transaminases «hépatiques» ne dépasse pas les valeurs enregistrées avant le début du traitement par Trakley®. Il est recommandé de consulter un gastroentérologue, spécialisé dans les maladies du foie et des voies biliaires. Le traitement doit être repris en suivant les recommandations du mode d'emploi du médicament dans la section «Mode d'administration et dose». L'activité des transaminases «hépatiques» doit être contrôlée 3 jours après la reprise du traitement par Trakley®, puis répéter le suivi, en suivant les recommandations du médecin, puis revenir au programme de surveillance régulier.

VGN - la limite supérieure de la norme

Hémoglobine

Le traitement par Traclir® est associé à une diminution dose-dépendante de l'hémoglobine. Dans les études contrôlées par placebo, la réduction de l'hémoglobine associée à l'utilisation du bosentan n'est pas progressive, l'hémoglobine est stabilisée après les 4 à 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de surveiller cet indicateur avant le début du traitement par Trakley®, à 1 et 3 mois de traitement et ensuite - une fois tous les 3 mois. Si une diminution cliniquement significative de l'hémoglobine est observée, un examen plus approfondi des patients doit être effectué afin d'établir les raisons et la nécessité d'une thérapie appropriée.

Thérapie chez les femmes en âge de procréer

L'utilisation de Traklir® chez les femmes en âge de procréer n'est possible que si, avant le début du traitement, l'absence de grossesse est confirmée par un test négatif et que des méthodes de contraception fiables sont sélectionnées.

Avant de commencer le traitement par Tracler®, les femmes en âge de procréer doivent être examinées pour confirmer qu'elles ne sont pas enceintes et, sur recommandation d'un gynécologue, elles doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables.

Il est nécessaire d'informer les patients que, en raison de l'interaction pharmacocinétique, l'utilisation de Trakley® peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer ne devraient pas utiliser la méthode de la contraception hormonale, seule; Il est nécessaire d'utiliser une méthode supplémentaire ou alternative de contraception fiable (systèmes thérapeutiques oraux, injectables et transdermiques (TTS), dispositifs intra-utérins implantables). Vous devriez consulter un gynécologue pour une sélection individuelle d'un contraceptif fiable. Compte tenu de la diminution de l'efficacité de la contraception hormonale et de l'impact négatif éventuel de la grossesse sur l'évolution de l'HTAP, il est recommandé d'effectuer un test de grossesse. effectué une fois par mois pour le diagnostic de grossesse le plus tôt possible.

Effet possible sur la spermatogenèse chez les adultes

Dans l'étude AC-052-402, l'influence sur la spermatogenèse de Traclyr® a été étudiée à la dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg par jour pendant 5 mois. L'étude a porté sur 25 hommes adultes atteints de HTAP III et IV avec un spermogramme initialement inchangé; Les données analysées de 23 patients ont été analysées, deux patients ont été exclus en raison d'effets secondaires non liés à la modification de la spermatogenèse. Chez la majorité des patients (n = 22) après 6 mois de traitement, la quantité totale de sperme a été observée dans les limites des valeurs normales, aucun changement dans la morphologie, la motilité des spermatozoïdes, les changements dans le statut hormonal.Un seul patient dans le spermogramme présentait des signes d'oligospermie après 3 mois de traitement par Trakley®, la quantité totale de spermatozoïdes restait inférieure dans les deux analyses suivantes pendant les 6 semaines suivantes. Deux mois après l'arrêt du médicament, Trakley® le montant total des spermatozoïdes chez ce patient est revenue à la ligne de base avant l'étude. La signification de l'observation décrite n'est pas déterminée, en particulier compte tenu de la forte variabilité interindividuelle de la quantité totale de spermatozoïdes chez les patients. Néanmoins, les données obtenues ne permettent pas d'exclure la possibilité de l'effet des antagonistes des récepteurs de l'endothéline, auxquels appartient la préparation Traklir®, sur la spermatogenèse chez l'homme, et l'absence d'effet systématique en cas d'utilisation prolongée ne contredit pas les résultats de études toxicologiques de la préparation.

Maladie de la veineuse-occlusion des poumons

Il faut tenir compte de la possibilité d'une maladie veino-occlusive concomitante, si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent chez des patients atteints d'HTAP en présence de Trakley®.

Rétention de fluide et détérioration de l'écoulement LAS

L'œdème périphérique est l'un des symptômes cliniques de l'HTAP, alors que dans le même temps, avec l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline, on observe souvent une aggravation de l'HTAP. Dans 20 études contrôlées par placebo menées en fonction des indications de l'HTAP et des ulcères digitaux, un œdème périphérique et une rétention hydrique ont été observés chez 13,2% des patients Bosentan et 10,9% avaient un placebo.

En outre, dans la période post-commercialisation, de nombreux rapports de rétention d'eau dans le corps ont été obtenus chez les patients pendant les premières semaines d'utilisation de Trakley®. À cet égard, les patients sont prescrits diurétiques, surveiller l'apport liquidien et la diurèse, et avec l'aggravation de l'insuffisance cardiaque, l'hospitalisation est nécessaire. S'il y a une rétention de liquide cliniquement significative dans l'organisme, qu'elle soit ou non accompagnée d'une augmentation du poids corporel, une vérification doit être effectuée pour clarifier la cause de la rétention hydrique dans le corps (utilisation de Trakley® ou insuffisance cardiaque ) et évaluer la nécessité de poursuivre le traitement avec Trakley® ou son annulation.

LAS associé à l'infection par le VIH

Les données sur l'utilisation de Trakley® chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral sont limitées.

Les résultats de l'étude de l'interaction dans l'application conjointe du bosentan et de la combinaison lopinavir + ritonavir chez des volontaires sains a montré que la concentration de bosentan augmente, atteignant les valeurs maximales dans les 4 jours.Il est nécessaire de contrôler la tolérabilité de la thérapie avec Trakley ® chez les patients recevant ritonavir en combinaison avec des inhibiteurs de protéase d'activité accrue, en particulier en début de traitement, car il est possible d'abaisser la tension artérielle, ainsi que d'un changement dans l'activité des transaminases hépatiques. Avec l'utilisation combinée à long terme de Trakley® et de médicaments antirétroviraux, un risque accru d'effets indésirables sur la fonction hépatique et de numérations globulaires cliniques peut être possible. Compte tenu de l'interaction possible associée à l'induction des isoenzymes du cytosol du cytochrome P450 (CYP), l'activité de la thérapie antirétrovirale peut diminuer, chez ces patients, l'efficacité du traitement anti-VIH doit être surveillée attentivement.

HAP à la suite d'une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère

L'efficacité et l'innocuité de l'utilisation de bosentan ont été étudiées dans un essai de recherche de 12 semaines impliquant 11 patients atteints d'HTAP secondaire à la suite d'une BPCO sévère (stade 3 selon la classification internationale GOLD (Global Initiative for COPD)). Les résultats de l'étude indiquent une augmentation du taux de ventilation minute des poumons et une diminution de la saturation en oxygène; Parmi les effets secondaires, la dyspnée est le plus souvent notée, dont la sévérité diminue avec l'annulation du bosentan.

Utilisation simultanée avec d'autres médicaments

Glibenclamide: L'utilisation simultanée de Trakley® et de glibenclamide n'est pas recommandée en relation avec le risque d'augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques». Pour le traitement du diabète chez les patients utilisant le médicament Trakley®, d'autres agents hypoglycémiants doivent être utilisés pour l'ingestion ou l'injection d'insuline.

Fluconazole: L'utilisation simultanée de fluconazole et de Traclyr® n'est pas recommandée. Le traitement combiné n'a pas été étudié, mais avec une utilisation simultanée, une augmentation significative de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est possible.

Rifampicine: l'utilisation simultanée de Trakley® et de rifampicine n'est pas recommandée.

L'utilisation de la combinaison de Trakley® et des inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9 doit être évitée.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

L'effet de Traklir® sur la capacité de conduire des véhicules et de s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une attention accrue et la rapidité des réactions psychomotrices n'a pas été étudié, mais étant donné que Tractlir® peut causer des vertiges, il faut faire attention.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 62,5 mg et 125 mg.

Emballage:

Pour 14 comprimés dans un blister de film PVC / PE / PVDC / et une feuille d'aluminium.

Pour 4 ampoules dans un emballage en carton ainsi que des instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

5 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LS-002509

Date d'enregistrement:27.07.2011

Le propriétaire du certificat d'inscription:Actelion Pharmaceuticals Co., Ltd.Actelion Pharmaceuticals Co., Ltd. Suisse

Fabricant: & nbsp

PATHEON, Inc. Canada

Représentation: & nbspActelion Pharmaceuticals RUS, LLCActelion Pharmaceuticals RUS, LLCRussie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp29.11.2015

Instructions illustrées

Instructions

Tracteur (Tracleer®)