Traklir DT - mode d'emploi, posologie, effets indésirables, contre-indications

Substance activeBoszentanBoszentan

Médicaments similairesDévoiler

Bozenex®

pilules vers l'intérieur

FarmSirma Soteks, ZAO Russie

Tracteur

pilules vers l'intérieur

Actelion Pharmaceuticals Co., Ltd. Suisse

Trakley® DT

pilules vers l'intérieur

Actelion Pharmaceuticals Co., Ltd. Suisse

Forme de dosage: & nbspTLes absorbeurs sont dispersibles.

Composition:

1 comprimé contient:

substance active: bosentan monohydrate - 33,045 mg (en termes de bosentan - 32,00 mg);

auxiliaire matière: la cellulose microcristalline PH 102 - 116.265 mg, hydrophosphate de calcium - 101,500 mg, couper la vigne de karma de vigne de sodium - 11,600 mg, Silice colloïdale - 2,900 mg, acide de vin - 7,000 mg, Tutti aromatisant-Frutti (identique à naturel) - 9,000 mg, aspartame (E 951) - 3,700 mg, acésulfame de potassium - 1,800 mg, stéarate de magnésium - 3,190 mg.

La description:

Ploskotsilindricheskie comprimés de presque blanc à jaune pâle, avec une facette et deux risques, en passant à la surface latérale, d'un côté et gravure "32" de l'autre côté.

Groupe pharmacothérapeutique:vasodilatateur

ATX: & nbsp

C.02.K.X D'autres médicaments antihypertenseurs

Pharmacodynamique:

Bozanthan est un antagoniste non sélectif des récepteurs de l'endothéline du type ET_UNE et ET_à. Le boszentan réduit à la fois la résistance vasculaire pulmonaire et systémique, entraînant une augmentation du débit cardiaque sans augmenter la fréquence cardiaque (fréquence cardiaque). Neurohormone endothélium1 (ET-1) est l'un des plus puissants parmi les vasoconstricteurs actuellement connus, qui a également la capacité de stimuler la fibrose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie et le remodelage, et présente également une activité pro-inflammatoire. Ces effets sont induits par la liaison de l'endothéline-1 (ET-1) aux récepteurs ET_UNE et ET_àsitué dans l'endothélium et les cellules des muscles lisses des vaisseaux. La concentration de l'ET-1 dans les tissus et le plasma augmente dans certaines maladies cardiovasculaires et conjonctives, notamment l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë et chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension systémique et l'athérosclérose. 1 dans la pathogenèse de ces maladies. Avec l'HTAP et l'insuffisance cardiaque, en l'absence d'antagonisme des récepteurs à l'ET, les concentrations élevées d'ET-1 sont fortement corrélées avec la gravité et le pronostic de ces maladies.

Boszentan est en concurrence avec ET-1 et d'autres ET peptides pour lier à ET_UNE et ET_à, avec une affinité légèrement supérieure pour les récepteurs ET_UNE (Ki = 4.1-43 nmol), en comparaison avec les récepteurs ETB (Ki ⁼ 38-730 nmol).

Bozentan bloque spécifiquement les récepteurs ET et ne se lie pas aux autres récepteurs.

Lors de l'étude de l'HTAP sur des modèles animaux, il a été démontré qu'une administration prolongée de bosentan vers l'intérieur réduit la résistance vasculaire pulmonaire et favorise le développement inverse de l'hypertrophie des vaisseaux des poumons et du ventricule droit. Il a été montré qu'avec la fibrose pulmonaire Bosentan réduit l'accumulation de collagène dans les poumons.

Les résultats d'études hémodynamiques invasives ont montré que le traitement par le bosentan entraîne une augmentation significative de l'index cardiaque, ainsi qu'une diminution significative de la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaire et de la pression auriculaire moyenne moyenne.

Traitement à long terme (pendant 12 et 16 semaines) des patients adultes atteints d'HTAP (primaire et secondaire, principalement associés à la sclérodermie) III-IV classe fonctionnelle (FC) de la classification de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) bosentan en association avec des anticoagulants, vasodilatateurs (inhibiteurs calciques), diurétiques, oxygénés et digoxine, mais pas époprosténol, accompagnée d'une réduction des symptômes de l'HTAP et d'une augmentation significative des tolérance à l'effort (pour les résultats du test avec une marche de 6 minutes). Ces effets ont été observés après 4 semaines, se sont manifestés clairement après 8 semaines et ont persisté jusqu'à 28 semaines dans un sous-groupe de patients sous traitement actif.

Une étude chez des patients avec PAH II FC a montré une augmentation significative du délai avant l'apparition de la détérioration clinique (point combiné, y compris la progression des symptômes, l'hospitalisation due à l'HTAP et la mort).

Chez les patients atteints de déficit en PAH III FC et de cardiopathies associées à des violations des paramètres hémodynamiques selon le type de syndrome d'Eisenmenger, une augmentation de la valeur moyenne de saturation en oxygène a indiqué que Bosentan n'exacerbe pas l'hypoxémie, et que la valeur moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire est significativement réduite dans le groupe bosentan.

L'étude du bosentan chez des patients atteints de PAH III FK associée à une infection par le VIH a montré une augmentation de la tolérance à l'activité physique par rapport aux données de référence.

Dans les deux principaux essais contrôlés contre placebo et leurs extensions ouvertes chez tous les patients recevant Bosentan, a longtemps effectué une évaluation des indicateurs vitaux.La durée moyenne de la prise de bosentan était de 1,9 ± 0,7 ans (0,1 à 3,3 ans), l'état clinique des patients a été surveillé en moyenne pendant 0,2 ± 0,6 ans. La majorité des patients ont confirmé le diagnostic d'HTAP primaire (72%) et ont déterminé l'IC III (84%) selon la classification de l'OMS. Le taux de survie dans le groupe dans son ensemble (selon la méthode de Kaplan-Meyer) après 1 an de traitement avec le bosentan était de 93%, et après 2 ans - 84%. Chez les patients atteints de sclérodermie systémique, les taux de survie de Kaplan-Mayer étaient plus faibles.

Des études menées chez des enfants atteints d'HTAP

L'étude des paramètres de la pharmacocinétique du bosentan a été réalisée chez des enfants atteints d'HTAP II-III FC à l'âge de 3 à 15 ans pour 12 semaines de traitement avec le médicament. L'analyse des paramètres hémodynamiques indique une augmentation de l'indice cardiaque (SI) de 0,5 l / min / m², ainsi qu'une diminution modérée de la pression artérielle pulmonaire moyenne (DLA) à 8 mm Hg. et résistance vasculaire pulmonaire (LSS) - jusqu'à 389 dyne-s / cm⁵.

Boszentan, sous une forme posologique, des comprimés dispersibles, a été utilisé à une dose de 2 et 4 mg / kg de poids corporel 2 fois par jour chez 36 patients âgés de 2 à 11 ans. Le risque d'aggravation de l'évolution de la maladie (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation due à la détérioration des HAP), évalué par la méthode Kaplan-Mayer, après 2 ans était de 78,9%. Le taux de survie global, selon l'évaluation de Kaplan-Meier, après 2 ans était de 91,2%.

Dans une étude portant sur 64 enfants âgés de 3 mois à 11 ans ayant une HTAP stable Bosentan à une dose de 2 mg / kg de poids corporel 2 ou 3 fois par jour pendant 24 semaines, il a été constaté que l'état clinique de la majorité des patients restait stable selon la classe fonctionnelle (97% - avec le médicament 2 fois par jour 100% - 3 fois par jour) et les résultats de l'évaluation clinique générale des chercheurs (94% - en prenant le médicament 2 fois par jour, 93% - 3 fois par jour). L'évolution sans complication de l'HTAP selon la méthode de Kaplan-Mayer (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation due à une aggravation de l'HTAP) a été notée dans 96,9% et 96,7% des patients prenant le médicament 2 et 3 fois par jour, respectivement.

Des avantages cliniquement significatifs de l'utilisation du médicament à une dose de 2 mg / kg de poids corporel 3 fois par jour par rapport à sa réception 2 fois par jour n'est pas établie.

Les études menées chez les nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante des nouveau-nés (PLGH)

Dans un essai randomisé en double aveugle contre placebo chez des enfants nés prématurément ou en temps normal (âge gestationnel de 36 à 42 semaines) avec PLHG et avec une réponse sous-optimale à l'inhalation d'oxyde nitrique (iNO), d'une durée d'au moins 4 heures, en injectant un agent supplémentaire dans le tube nasogastrique Bosentan sous forme posologique, des comprimés dispersibles à raison de 2 mg / kg de poids corporel 2 fois par jour (N= 13) ou un placebo (N= 8) au moment de la concentration maximale iNO dans le plasma sanguin. Boszentan appliqué jusqu'à l'annulation complète iNO ou à la disparition de l'effet du traitement (besoin d'oxygénation membranaire extracorporelle [ECMO] ou utilisation d'un dispositif de vasodilatation alternatif des vaisseaux pulmonaires). La durée maximale du traitement était de 14 jours.

La durée moyenne du traitement était de 4,5 jours (0,5 à 10,0 jours) dans le groupe bosentan et de 4,0 jours (2,5 à 6,5 jours) dans le groupe placebo.

Les résultats obtenus dans cette population n'indiquent pas d'avantages supplémentaires de l'utilisation du bosentan:

- Durée moyenne d'utilisation iNO tandis que l'utilisation simultanée de bosentan était de 3,7 jours et de 2,9 jours - placebo (p = 0,34).

- La durée moyenne de séjour sur le respirateur était de 10,8 jours avec l'utilisation simultanée de bosentan et de 8,6 jours - placebo (p = 0,24).

- Un patient recevant Bosentan, l'effet du traitement était absent (besoin d'ECMO, selon les exigences du protocole), qui a été diagnostiqué sur la base d'une augmentation de l'indice d'oxygénation 8 heures après l'administration de la première dose du médicament. L'état du patient s'est amélioré dans les 60 jours suivant le suivi.

Utilisation commune avec l'époprosténol

L'utilisation combinée de bosentan et d'époprosténol a été étudiée dans deux études: 10 patients pédiatriques sur 19 ont été Bosentan et l'époprosténol pendant 12 semaines. Le profil de tolérance du traitement combiné ne différait pas du profil de tolérance lorsque les médicaments étaient utilisés séparément, la tolérabilité du traitement combiné chez les enfants et les patients adultes était bonne. Les avantages cliniques de ce traitement combiné n'ont pas été observés.

Sclérodermie systémique avec lésions ulcéreuses des membres

Les résultats de deux études cliniques chez des patients adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcéreuses des extrémités (au stade de l'exacerbation ou dans les cas où la lésion ulcéreuse a été constatée au cours de la dernière année) ont diminué significativement le nombre de nouvelles lésions ulcératives des membres est observé en comparaison avec le placebo.

Chez les patients qui ont reçu Bosentan ou placebo pendant 16 semaines, avec une moyenne de 1,4 et 2,7 nouvelles lésions ulcératives, respectivement (p = 0,0042). Dans une étude de 24 semaines, le nombre de nouvelles lésions des membres ulcéreux chez le patient était, en moyenne, de 1,9 et 2,7, respectivement (p = 0,0351). L'effet du bosentan sur le taux de guérison des lésions ulcéreuses n'a pas été établi.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains dépendent de la dose et du temps de prise du bosentan.Après administration orale, l'exposition systémique du bosentan est proportionnelle à des doses allant jusqu'à 500 mg. Lors de l'ingestion de doses plus élevées de bosentan, la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_mOh) et AUC (l'aire sous la courbe "concentration-temps") augmente proportionnellement à la dose. Des données pharmacocinétiques limitées indiquent que l'exposition du bosentan chez les patients adultes atteints d'HTAP est environ 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains.

Succion

La biodisponibilité absolue du bosentan après ingestion est d'environ 50% et ne dépend pas du moment de l'ingestion. DE_mOh dans le plasma sanguin est atteint 3-5 heures après avoir pris le médicament à l'intérieur.

Distribution

Bozentan à haut degré (plus de 98%) se lie aux protéines du plasma sanguin, principalement à l'albumine. Boszentan ne pénètre pas dans les globules rouges. Après une seule injection intraveineuse à la dose de 250 mg, le volume de distribution est d'environ 18 litres.

Métabolisme et excrétion

Après une seule administration intraveineuse de bosentan à la dose de 250 mg, sa clairance est de 8,2 l / h, la demi-vie (T_1/2) - 5,4 heures En cas d'utilisation répétée, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est réduite progressivement à 50-65% des valeurs de concentration pour une seule application. L'état d'équilibre stable est atteint dans les 3-5 jours.

Bozental est métabolisé dans le foie avec la participation des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3UNE4. Boszentan est excrété par l'intestin avec de la bile, moins de 3% de la dose ingérée est excrétée par les reins.

Bozanthan forme 3 métabolites, dont l'un a une activité pharmacologique. Le métabolite pharmacologiquement actif est excrété principalement inchangé avec la bile. Chez les adultes, la concentration de métabolites actifs dans le plasma sanguin est plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients présentant des signes de cholestase, l'effet systémique de ce métabolite peut augmenter.

Boszentan est un inducteur d'isoenzyme CYP2C9 et CYP3UNE4, et peut-être aussi isoenzyme CYP2C19 et P-glycoprotéine. Dans in vitro Bosentan supprime l'activité BSEP (pompage des sels biliaires).

Dans les études dans in vitro montré, que Bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur un certain nombre d'isoenzymes (CYP1UNE2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2ré6, 2E1, 3A4). Par conséquent, Bosentan n'augmente pas la concentration dans le plasma sanguin des médicaments, dont le métabolisme est médié par ces isoenzymes.

Comparaison des formes posologiques

Dans une étude croisée, les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés chez 16 volontaires sains adultes Bosentan sous la forme d'un comprimé recouvert d'un film, à une dose de 62,5 mg, ou sous une forme posologique, des comprimés dispersibles à une dose de 64 mg (32 mg x 2). Après avoir reçu les comprimés dispersibles, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin était plus faible qu'après la prise des comprimés recouverts d'une enveloppe de film (rapport des valeurs moyennes géométriques). AUC_0-∞ 0,87). La forme de la forme posologique n'a eu aucun effet significatif sur le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale_1/2Bosentan.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Les résultats des études suggèrent que la pharmacocinétique du bosentan chez les patients adultes n'est pas significativement affectée par des facteurs tels que le sexe, le poids corporel, la race ou l'âge.

Enfants

Des études sur la pharmacocinétique du bosentan ont également été menées chez des enfants. Cependant, les caractéristiques pharmacocinétiques du bosentan chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été entièrement déterminées en raison des données limitées dans cette catégorie de patients.

Les résultats d'une étude de pharmacocinétique chez 19 enfants avec HAP âgés de 3 à 15 ans avec une administration unique et multiple de bosentan sous la forme d'un comprimé enrobé d'un comprimé à une dose de 2 mg / kg de poids corporel 2 fois par jour indiquent que l'exposition du bosentan diminue avec le temps en pleine conformité avec les propriétés auto-inductrices du bosentane. Valeurs moyennes AUC (CV%) de bosentan chez les enfants recevant Bosentan à des doses de 31,25 mg, de 62,5 mg ou de 125 mg deux fois par jour, étaient respectivement de 3,496 (49%), 5,228 (79%) et 6,124 (27%) ng * h / ml et étaient inférieures à la moyenne. cet indicateur (8,149 (47%) ng * h / ml) chez les patients adultes atteints Bosentan À l'état d'équilibre, l'exposition du système chez les enfants pesant entre 10 et 20 kg, entre 20 et 40 kg et pesant plus de 40 kg était respectivement de 43% 67% et 75%, à partir des indicateurs correspondants chez les adultes. L'étude des comprimés dispersibles chez 36 patients avec HAP âgés de 2 à 11 ans n'a pas montré une dépendance proportionnelle des paramètres pharmacocinétiques sur la valeur de la dose, puisque dans l'état d'équilibre, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin et la valeur AUC se sont avérés proches de l'administration de bosentan à une dose de 2 mg / kg et 4 mg / kg de poids corporel 2 fois par jour, respectivement (AUCτ: 3,577 et 3,371 ng * h / ml). L'exposition systémique totale au bosentan à une dose de 125 mg 2 fois par jour chez les enfants était environ 2 fois plus faible que chez les patients adultes, et dans la plupart des cas, les indicateurs d'exposition chez les enfants et les adultes coïncidaient.

En général, dans un groupe d'enfants (n= 31), qui a pris Bosentan à une dose de 2 mg / kg de poids corporel 2 fois par jour, son exposition quotidienne moyenne était de 8,535 ng * h / ml, une AUCτ - 4,226 ng * h / ml (CV: 61%). Chez les enfants âgés de 3 mois à 2 ans, l'exposition quotidienne moyenne était de 7,899 ng * h / ml, une AUCτ - 3,939 ng * h / ml (CV: 72%). Chez les enfants de 3 mois à 1 an (n=2) - AUCτ était de 5,914 ng * h / ml (CV: 85%), et chez les patients de 1 an à 2 ans (n=7) AUCt - 3,507 ng * h / ml (CV: 70%). Patients de plus de 2 ans (n= 22), l'exposition quotidienne moyenne du bosentan était de 8.820 ng * h / ml, une AUCτ - 4 410 ng * h / ml (CV: 58%). L'utilisation du bosentan à la dose de 2 mg / kg 3 fois par jour n'a pas entraîné une augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin, et l'exposition quotidienne moyenne était de 7,275 ng * h / mlCV: 83%, n=27).

Les données obtenues confirment que la concentration de bosentan dans le plasma sanguin atteint un plateau chez les enfants avec des doses plus faibles par rapport aux adultes. De plus, prendre le médicament à des doses supérieures à 2 mg / kg 2 fois par jour (4 mg / kg 2 fois par jour ou 2 mg / kg 3 fois par jour) n'augmente pas l'exposition au bosentan chez les enfants.

Dans une étude chez les nouveau-nés, les concentrations de bosentan ont augmenté lentement et ont continué à augmenter après la fin de la première dose, démontrant une faible exposition (AUC_0-12à sang total 164 ng * h / ml, n= 11). À l'état d'équilibre, l'ASCτ était de 6,165 ng / h (CV: 133%, n = 7), ce qui est comparable à l'exposition chez les patients adultes atteints d'HTAP lors de la prise de bosentan à raison de 125 mg deux fois par jour. la distribution du médicament dans le sang total et le plasma sanguin, égale à 0,6.

L'importance des données obtenues en ce qui concerne l'hépatotoxicité du médicament n'a pas été déterminée. La pharmacocinétique du bosentan n'est pas significativement affectée par le sexe et l'utilisation concomitante de l'époprosténol.

Fonction hépatique altérée

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique lumière degré (classe A selon la classification de Child-Pugh), aucun changement significatif dans la pharmacocinétique du médicament n'a été noté. Chez ces patients, l'équilibre AUC le bosentan était 9% plus élevé et son métabolite actif, Ro 48-5033, - 33% plus élevé par rapport à l'indice similaire des volontaires sains.

Influence de l'insuffisance hépatique modérer la gravité (classe B selon la classification de Child-Pugh) des paramètres pharmacocinétiques du bosentan et de son principal métabolite, Ro 48-5033, ont été étudiés chez 5 patients atteints d'HTAP à cause de l'hypertension portale et de l'insuffisance hépatique modérée, ainsi que chez 3 patients atteints d'HTAP due à d'autres causes et à une fonction hépatique normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de classe B, la valeur d'équilibre moyenne AUC bosentan était de 360 (212-613) ng * h / ml, c'est-à-dire 4,7 fois plus élevé, et la moyenne AUC métabolite actif Ro 48-5033 était de 106 (58,4-192) ng * h / ml, c'est-à-dire 12,4 fois plus élevé que chez les patients avec une fonction hépatique normale (bosentan: moyenne AUC: 76,1 [9,07-638] ng * h / ml; Ro 48-5033: moyenne AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng * h / ml). Malgré le petit nombre de patients et la grande variabilité des données obtenues, ces résultats indiquent une augmentation significative de l'exposition systémique du bosentan et de son principal métabolite Ro 48-5033 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérer degré de gravité (classe B selon la classification de Child-Pugh).

La pharmacocinétique du bosentan chez les patients lourd l'insuffisance hépatique (classe C selon la classification de Child-Pugh) n'a pas été étudiée. L'utilisation de Traklir® DT est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modéré et sévère degrés de gravité (classe B ou C selon la classification de Child-Pugh).

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine, CK, 15-30 ml / min), la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est réduite d'environ 10%. La concentration des métabolites du bosentan dans le plasma sanguin augmente d'environ 2 fois par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas besoin d'ajustement de la dose. L'utilisation du bosentan contre l'hémodialyse n'a pas été étudiée.

Compte tenu des propriétés physico-chimiques du bosentan et de son haut degré de liaison aux protéines plasmatiques, on ne s'attend pas à une élimination significative du bosentan du lit vasculaire au cours de l'hémodialyse.

Les indications:

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) II-III classe fonctionnelle (PK) selon la classification de l'OMS afin d'augmenter la tolérance à l'activité physique et d'améliorer les symptômes cliniques, y compris:

- hypertension artérielle pulmonaire primaire (idiopathique et héréditaire);

- hypertension artérielle pulmonaire secondaire contre la sclérodermie en l'absence de lésion pulmonaire interstitielle significative;

- hypertension artérielle pulmonaire associée à des malformations cardiaques congénitales et à des violations des paramètres hémodynamiques selon le type de syndrome d'Eisenmenger.

Réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les adultes patients atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux (dans les cas où les patients ne peuvent pas prendre de comprimés pelliculés).

Contre-indications

- Hypersensibilité au bosentan ou à l'un des composants du médicament;

- insuffisance hépatique de sévérité modérée et sévère (classes B et C selon la classification de Child-Pugh);

- augmentation initiale de l'activité des transaminases «hépatiques»: ACTE (aspartate aminotransférase) et / ou ALT (alanine aminotransférase) plus de 3 fois la limite supérieure de la norme (VGN);

- hypotension artérielle sévère (pression artérielle systolique, TA, moins de 85 mm Hg chez l'adulte, pression artérielle systolique <80% de la limite inférieure de la norme correspondant à l'âge et au sexe de l'enfant);

- l'administration simultanée de cyclosporine A;

- grossesse;

- utiliser chez les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables;

- la période d'allaitement (il n'y a pas de données cliniques);

- utiliser chez les enfants de moins de 18 ans pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux (en raison du manque de données cliniques);

- retard néonatal persistant (PGHN);

- l'âge d'enfant jusqu'à 3 mois sous la Ligue Arabe;

- phénylcétonurie (le médicament contient aspartame).

Soigneusement:

- Hypotension artérielle;

- utilisation chez les enfants de moins de 2 ans (l'expérience clinique est limitée).

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Des études précliniques ont établi la toxicité du bosentan sur la reproduction (effets tératogènes et embryotoxiques). Les données sur l'utilisation de Traklir® DT chez les femmes enceintes n'ont pas été reçues. Le risque possible pour l'homme est inconnu. L'utilisation de Traklir® DT pendant la grossesse est contre-indiquée.

Utilisation chez les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé

PAvant de commencer le traitement par Traklir® DT, les femmes ayant un potentiel reproducteur doivent confirmer leur absence de grossesse, discuter de méthodes fiables pour prévenir la grossesse et choisir les méthodes contraceptives appropriées pour le patient. Les patients et les médecins doivent prendre en compte le fait que Bosentan peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux en raison de l'interaction pharmacocinétique (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»). Par conséquent, les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé ne sont pas recommandées d'utiliser la méthode de contraception hormonale (y compris les médicaments utilisés par voie orale, comme des injections, des systèmes thérapeutiques transdermiques ou des implants) comme seule méthode; ils doivent utiliser une méthode de contraception fiable supplémentaire ou alternative. En cas de doute sur la fiabilité de la méthode de contraception choisie, le patient doit consulter un gynécologue pour une méthode de contraception individuelle. Compte tenu de l'inefficacité possible de la contraception hormonale et du risque élevé d'un effet négatif de la grossesse sur l'HTAP , il est recommandé qu'un test de grossesse soit effectué mensuellement pendant le traitement par Trakli® DT, ce qui permettra de diagnostiquer une grossesse dans les premiers stades.

Allaitement maternel

Il n'est pas établi si le Bosentan dans le lait maternel. Si un traitement par Traklir® DT est nécessaire pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu.

La fertilité

Dans les études pré-cliniques chez les mâles ont révélé des changements dans les testicules. Les résultats de l'étude clinique ont montré que 8 patients masculins sur 24 souffrant d'HTAP après 3 ou 6 mois de traitement au bosentan présentaient une diminution de la concentration de sperme de 42% ou plus par rapport aux valeurs initiales. Sur la base des données cliniques et précliniques, le risque d'influence négative du bosentan sur la spermatogenèse chez l'homme ne peut être exclu. Nous ne pouvons exclure l'effet indésirable d'un traitement prolongé par le bosentan sur la spermatogenèse chez les patients de sexe masculin.

Dosage et administration:

Les comprimés dispersibles doivent être pris par voie orale le matin et le soir, quel que soit le moment du repas.

Préparation à l'utilisation

Le design du blister dans lequel les comprimés Traclyre® DT sont placés empêche les enfants d'y accéder de manière aléatoire.

Afin d'éliminer le comprimé dispersible du blister, il est nécessaire:

1. À partir de la ligne de perforation, séparer un blister contenant un comprimé de la préparation de la plaquette thermoformée.

2. Pliez les bords de la feuille dans le sens des flèches et retirez-la.

3. Pressez le comprimé hors de la cellule.

Pour obtenir une forme liquide du médicament Traklir®DT, le comprimé dispersible doit être dissous dans l'eau. Pour cela, on verse un peu d'eau dans une cuillère et on y met une pilule. Le comprimé doit être complètement recouvert d'eau. En mélangeant, les comprimés sont complètement dissous. La solution résultante est prise par le patient. Pour s'assurer qu'il ne reste aucune trace sur la cuillère, on ajoute de l'eau et on l'avalise de nouveau. Pour s'assurer que le médicament est complètement pris, vous devez, si possible, boire un autre verre d'eau.

Si nécessaire, le comprimé dispersible peut être divisé en parties, en se décomposant le long des marques qui y sont apposées. Pour ce faire, la tablette est serrée des deux côtés à l'envers par les risques du pouce et de l'index, et cassée en parties égales, comme indiqué sur la figure (voir la figure ci-dessous).

Le reste du comprimé divisé de Trakley® DT peut / peut être stocké à T de 15 ° C à 25 ° C, mais devrait / devrait être utilisé pendant 7 jours.

Mode d'application

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement et le suivi ne doivent être effectués que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'HTAP.

Utiliser chez les enfants

Une étude des paramètres de la pharmacocinétique du bosentan chez les enfants suggère que la concentration de bosentan dans le plasma sanguin chez les enfants de 1 à 15 ans est en moyenne inférieure à celle des adultes et n'augmente pas avec l'augmentation de la dose de Tracler ® DG plus de 2 mg / kg de poids corporel ou fréquence d'admission de 2 à 3 fois par jour. L'augmentation de la dose du médicament et la fréquence de son administration ne donnent probablement pas un effet clinique supplémentaire. Sur la base de ces données pharmacocinétiques, il est recommandé d'administrer une dose initiale et d'entretien de 2 mg / kg de poids corporel aux enfants atteints d'HTAP âgés de 1 an et plus le matin et le soir.

Dans le cas de la tuberculose pulmonaire néonatale persistante (PGHN), l'efficacité de Trakley® DT dans le schéma thérapeutique standard n'a pas été prouvée.

Application chez les adultes

L'utilisation de comprimés dispersibles a été étudiée uniquement chez les enfants. Les résultats de la biodisponibilité comparative des comprimés, enrobés, comprimés et dispersibles chez les adultes ont montré une exposition plus faible lors de la prise de comprimés dispersibles bosentan (section «Pharmacocinétique»).Ainsi, l'utilisation de comprimés dispersibles pour les adultes peut être recommandée dans les cas où les patients sont incapables de prendre des comprimés, pelliculés.

Dans la dose initiale adulte de 62,5 mg de 2 fois / jour (matin et soir) pendant 4 semaines, alors la dose peut être augmentée à la dose d'entretien, qui est 125 mg de 2 fois / jour.

Ces recommandations doivent être suivies lors de la reprise de l'utilisation de Trakli® DT après une interruption du traitement.

Traitement en cas d'aggravation clinique de l'HTAP

en cas de détérioration clinique (p. ex. réduction de la distance de marche pendant un test de 6 minutes d'au moins 10% par rapport au départ) malgré l'utilisation du médicament Traklir® DT pendant au moins 8 semaines ( d'entre eux dans la dose recommandée - au moins 4 semaines). Cependant, chez certains patients après l'échec de la formulation Traklir® DT après 8 semaines d'utilisation, l'effet positif peut être observé après 4 à 8 semaines de traitement supplémentaires. Au début de la détérioration clinique après plusieurs mois de traitement par Trakli® DT, l'opportunité de son application ultérieure devrait être évaluée à nouveau. Une augmentation de la dose de Traklir® DT à 250 mg deux fois par jour chez certains patients, avec un débit de dose insuffisant de 125 mg deux fois par jour, peut contribuer à une augmentation de la tolérance à l'effort. Le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement pesé pour décider d'augmenter la dose du médicament, en tenant compte de la dépendance de l'effet hépatotoxique du médicament Trakli® DT de sa dose.

Actions en cas d'admission

Si le patient a oublié de prendre Traclyre® DT, la dose oubliée doit être prise dès que possible, après quoi le traitement se poursuit comme d'habitude. Ne prenez pas 2 doses simultanément pour reconstituer la dose manquée.

Arrêt du traitement

L'expérience de l'arrêt soudain du traitement par Traclyre® DT chez les patients atteints d'HTAP est limitée, mais il n'y a aucune preuve d'une détérioration importante de l'HTAP. Cependant, afin de prévenir la détérioration du patient en raison de l'apparition possible du syndrome de «sevrage», une réduction progressive de la dose (à mi-chemin pendant 3-7 jours) est recommandée, dans le contexte d'une thérapie alternative. que l'état clinique du patient soit surveillé régulièrement pendant la période d'attente.

Si une décision est prise d'annuler le médicament Traklir® DT, sa dose doit être réduite progressivement, tout en commençant un traitement alternatif.

Diminution du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les adultes atteints de sclérodermie systémique

La nomination du traitement et la supervision de celui-ci doit être effectuée uniquement par un médecin qui a une expérience dans le traitement de la sclérodermie systémique.

Chez les adultes, la dose initiale de Traklir® DT est de 62,5 mg 2 fois / jour pendant 4 semaines, puis la dose est augmentée à une dose d'entretien de 125 mg 2 fois / jour. Ces recommandations doivent être suivies lors de la reprise de l'utilisation de Trakli® DT après une interruption du traitement.

Il est nécessaire d'effectuer une étude régulière de l'état clinique du patient pour décider s'il faut poursuivre le traitement. Une évaluation approfondie du rapport bénéfice / risque est nécessaire, en tenant compte de la possibilité d'action hépatotoxique du médicament Trakli® DT.

L'expérience clinique de l'utilisation du médicament pour cette indication ne dépasse pas 6 mois.

Utiliser chez les enfants

Les données sur l'efficacité et l'innocuité du Traklir® DT pour cette indication chez les patients de moins de 18 ans sont absentes (voir rubrique "Contre-indications") La pharmacocinétique de Traklir® DT chez les enfants atteints de cette maladie n'a pas été étudiée. Utiliser dans des groupes de patients spéciaux

Fonction hépatique altérée

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A selon la classification de Child-Pugh, voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Traklir® DT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (classes B et C de Child-Pugh).

Altération de la fonction rénale

Pour les patients présentant une insuffisance rénale et les patients sous hémodialyse, l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Application chez les patients âgés

Les patients de plus de 65 ans n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.

Effets secondaires:

Dans 20 essais cliniques contrôlés contre placebo menés pour différentes indications, 2 486 patients ont été Bosentan à des doses de 100 mg à 2000 mg, et 1838 patients ont reçu un placebo. La durée du traitement était en moyenne de 45 semaines.

Les réactions indésirables (NLR) ont été considérées comme des événements observés chez 1% ou plus des patients Bosentan, avec une fréquence d'au moins 0,5% plus élevée que chez les patients recevant un placebo.Headache (11,5%), œdème des membres inférieurs ou rétention hydrique (13,2%), changements dans les tests fonctionnels hépatiques fonctionnels (10,9%) et anémie / diminution l'hémoglobine (9,9%) était le plus souvent signalé.

L'utilisation du bosentan a été associée à une augmentation dose-dépendante de l'activité des transaminases «hépatiques» et à une diminution de l'hémoglobine (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Le profil d'innocuité du bosentan dans les essais cliniques non contrôlés chez les enfants ne différait pas du profil d'innocuité chez les patients adultes atteints d'HTAP dans les études initiales, sauf pour l'incidence des maladies infectieuses plus élevée chez les enfants (69,0%) que chez les adultes (41,3% ). Cette différence dans l'incidence des maladies infectieuses peut s'expliquer en partie par la durée moyenne plus longue du traitement au bosentan chez les enfants (71,8 semaines) que chez les adultes (17,4 semaines). Parmi les cas les plus fréquents de maladies infectieuses des voies respiratoires supérieures (25%), hypertension artérielle pulmonaire (20%), rhinopharyngite (17%), hypertension (15%), vomissements (13%), bronchite (10% ), des douleurs abdominales (10%) et de la diarrhée (10%).

Les NLR suivants sont enregistrés dans les essais cliniques et après la commercialisation et sont présentés selon la terminologie du vocabulaire médical pour les activités de réglementation. MEDDRA. Selon la fréquence de l'occurrence, les PNL sont regroupées comme suit: très souvent (> 1/10); souvent (> 1/100, <1/10); rarement (> 1/1000, <1/100); rarement (> 1/10 000, <1/1000); très rarement (<1/10 000), la fréquence est inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les NLR sont présentés par ordre décroissant de gravité. Il n'y avait pas de différences cliniquement significatives entre le NLR dans la base de données commune et séparément des indications enregistrées.

Maladies infectieuses et parasitaires

Très souvent: infections des voies respiratoires supérieures⁶, rhinopharyngite⁶, bronchite⁶.

Violations du système sanguin et lymphatique

Souvent: anémie⁶, diminution de l'hémoglobine⁶;

Rarement: thrombocytopénie¹, neutropénie, leucopénie¹;

La fréquence est inconnue: anémie ou diminution de l'hémoglobine nécessitant une transfusion sanguine¹.

Troubles du système immunitaire

Souvent: réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, démangeaisons cutanées et éruptions cutanées)²;

Rarement: réactions anaphylactiques et / ou œdème de Quincke¹.

Les perturbations du système nerveux

Très souvent: mal de tête^3,6;

Souvent: faible¹_’⁴.

Maladie cardiaque

Souvent: un sentiment de battement de coeur¹_’⁴.

Troubles vasculaires

Souvent: "marées" de sang sur la peau du visage⁶, une diminution de la pression artérielle¹_’⁴.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Très souvent: vomissements⁶, douleur abdominale⁶, la diarrhée⁶;

Souvent: reflux gastro-oesophagien, diarrhée.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Très souvent: changement dans les indicateurs des tests fonctionnels «foie» (voir section «Instructions spéciales»)⁶;

Rarement: augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» (ACTE, ALAT) en raison d'une hépatite ou d'une jaunisse¹ (voir la section "Instructions spéciales")

Rarement: cirrhose, insuffisance hépatique¹.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: érythème.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Très souvent: œdème périphérique⁶, la rétention d'eau⁵, fièvre⁶.

¹Les données ont été obtenues à partir des observations post-enregistrement, la fréquence a été déterminée par la modélisation statistique des données provenant d'essais cliniques contrôlés contre placebo.

²Des réactions d'hypersensibilité ont été observées chez 9,9% des patients Bosentan et 9,1% avaient un placebo.

³Maux de tête a été noté par 11,5% des patients qui ont reçu Bosentan, et 9,8% - placebo.

⁴Ces réactions peuvent être dues à la maladie sous-jacente.

⁵L'apparition d'œdème périphérique et de rétention hydrique a été notée chez 13,2% des patients Bosentanet 10,9% - placebo.

⁶Les données proviennent d'essais cliniques non contrôlés chez les enfants.

Au cours de la période post-commercialisation, de rares cas de cirrhose du foie d'étiologie inconnue ont été observés dans le traitement à long terme du bosentan chez des patients atteints de maladies graves concomitantes, tout en utilisant d'autres médicaments. En outre, de rares cas d'insuffisance hépatique se développent. Ces observations confirment la nécessité d'une surveillance mensuelle obligatoire de la fonction hépatique pendant toute la durée du traitement par Trakli® DT (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Information additionnelle

Utiliser chez les enfants

Le profil de tolérance du bosentan chez les enfants dans la première étude non contrôlée des comprimés pelliculés ne différait pas du profil d'innocuité correspondant chez les patients adultes atteints d'HTAP dans les études de base. Les cas les plus fréquents chez les enfants étaient des «bouffées de chaleur» (21%), des céphalées et des changements dans les tests fonctionnels du «foie» (16% pour chaque NLR).

Une analyse généralisée des résultats des études sur le bosentan dans la forme posologique d'un comprimé dispersible de 32 mg incluait des données provenant de 100 enfants atteints d'HTAP. Boszentan a été administré à une dose de 2 mg / kg de poids corporel 2 fois par jour (n= 33), 2 mg / kg de poids corporel 3 fois par jour (n= 31) ou 4 mg / kg de poids corporel 2 fois / jour (n= 36). Au moment de l'inscription, l'âge de six patients variait de 3 mois à 1 an, 15 patients de 1 à 2 ans et 79 patients de 2 à 12 ans. La durée moyenne du traitement était de 71,8 semaines (0,4 à 258 semaines).

L'incidence des HLR ne différait pas significativement chez les patients plus jeunes ou plus vieux que 2 ans, mais cette constatation est basée sur les données de seulement 21 patients de moins de 2 ans et 6 patients âgés de 3 mois à 1 an. Le NLR en tant que violation de la fonction hépatique et l'anémie / réduction de l'hémoglobine ont été observés chez 9% et 5% des patients, respectivement.

En outre, 13 nouveau-nés ont reçu des comprimés dispersibles de bosentan à une dose de 2 mg / kg de poids corporel 2 fois par jour (8 patients ont reçu un placebo). La durée moyenne du traitement par le bosentan et le placebo était de 4,5 jours (0,5 à 10 jours) et de 4,0 jours (2,5 à 6,5 jours), respectivement. Les NLD les plus fréquentes chez les enfants qui ont reçu Bosentan et placebo, étaient respectivement une anémie ou une diminution de l'hémoglobine (7 et 2 patients), un œdème généralisé (3 et 0 patients) et des vomissements (2 et 0 patients).

Changements dans les indicateurs de laboratoire

Activité accrue des transaminases «hépatiques» (ACTE et ALT)

L'utilisation du bosentan s'est accompagnée d'une augmentation dose-dépendante de l'activité des transaminases «hépatiques» (ACTE et ALT) pour 26 semaines de traitement, développé progressivement et, en règle générale, est asymptomatique. Dans la période suivant la commercialisation, de rares cas de cirrhose du foie et d'insuffisance hépatique sont notés. Le mécanisme de développement de ces NLR n'est pas clair. Cette activité augmentée des transaminases "hépatiques" peut spontanément se normaliser avec l'utilisation du médicament Trakli® DT dans une dose d'entretien ou après sa réduction. Cependant, l'arrêt du traitement ou une brève interruption du traitement peuvent être nécessaires (voir la section «Instructions spéciales»).

Dans 20 études contrôlées par placebo, une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» à 3 fois ou plus de la limite supérieure de la norme (VGN) a été notée chez 11,2% des patients ayant reçu Bosentanet 2,4% avaient un placebo. Une augmentation de 8 fois ou plus de la LSN a été enregistrée chez 3,6% des patients Bosentan, et dans 0,4% - placebo. Il a été noté que dans le contexte du traitement au bosentan, une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» était associée à une augmentation de la concentration de bilirubine dans le plasma sanguin (2 fois plus que l'UGN) en l'absence de voie biliaire obstruction chez les patients dans 0,2% des cas (5 patients), et dans le contexte du placebo - dans 0,3% des cas (6 patients).

Dans une analyse généralisée des données obtenues chez 100 enfants, une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» dans 3 fois ou plus d'IGN a été observée chez 2% des patients.

Chez 13 nouveau-nés avec PGHN qui ont reçu Bosentan à une dose de 2 mg / kg de poids corporel 2 fois par jour pendant moins de 10 jours (0,5 à 10 jours), aucune augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» n'a été observée 3 fois ou plus, mais 3 jours après bosentan chez un patient a été diagnostiqué hépatite.

Hémoglobine

Réduction de l'hémoglobine a été observée dans 8.0% patients recevant Bosentan, Andy 3,9% - Placebo. Dans une analyse généralisée des données obtenues chez 100 enfants, une diminution de l'hémoglobine initiale inférieure à 100 g / l a été observée chez 10% des patients. Une diminution de l'hémoglobine inférieure à 80 g / l n'a pas été observée.

Chez 6 des 13 nouveau-nés atteints de PGHN, une diminution de l'hémoglobine normale de référence était inférieure à la limite inférieure de la norme lors du traitement par le bosentan.

Surdosage:

Bozentan a été utilisé chez une dose unique de 2 400 mg chez des volontaires sains et à une dose allant jusqu'à 2 000 mg / jour pendant 2 mois chez des patients atteints d'autres maladies que les HTAP. Le symptôme le plus courant d'un surdosage était une céphalée légère ou modérée.

Un surdosage sévère peut entraîner une diminution marquée de la pression artérielle, ce qui nécessite une thérapie cardiovasculaire active. Au cours de la période post-enregistrement, un surdosage a été enregistré chez un adolescent après avoir pris 10 000 mg de bosentan, se manifestant par des nausées, des vomissements, une diminution marquée de la tension artérielle, des vertiges, une transpiration accrue et une perte de clarté visuelle. La condition complètement normalisée dans les 24 heures dans le contexte d'un traitement hypertensif d'entretien.

Bozentan n'est pas retiré pendant l'hémodialyse.

Interaction:

Bozemanin est un inducteur des isoenzymes du système du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3UNE4, et éventuellement, CYP2C19. Par conséquent, avec l'utilisation simultanée de bosentan et de médicaments dont le métabolisme est médié par ces isoenzymes, leur concentration dans le plasma sanguin est réduite. Il faut envisager la possibilité de réduire l'efficacité des médicaments, dont le métabolisme est réalisé avec la participation des isoenzymes ci-dessus. Peut-être qu'après le début de la prise de bosentan, en changeant sa dose ou en l'annulant, vous devrez changer la dose de médicaments concomitants.

Bozental est métabolisé avec la participation des isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4. L'inhibition de ces isoenzymes peut s'accompagner d'une augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin (voir Fig. kétoconazole). Effet des inhibiteurs des isoenzymes CYP2C9 sur la concentration de bosentan dans le plasma sanguin n'a pas été étudiée. Lorsqu'ils sont combinés avec eux, soyez prudent.

Fluconazole et autres inhibiteurs des isozymes CYP2C9 et CYP3UNE4: L'utilisation simultanée de bosentan avec fluconazole, qui inhibe principalement l'isoenzyme CYP2C9 et, seulement légèrement, isoenzyme CYP3UNE4, peut être accompagnée d'une augmentation marquée de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. Cette combinaison n'est pas recommandée. Pour la même raison, l'utilisation simultanée de Tracler® DT et d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4 (kétoconazole, itraconazole ou ritonavir) et un inhibiteur d'isoenzymes CYP2C9 (voriconazole).

Cyclosporine A: l'utilisation simultanée de bosentan et la cyclosporine A (inhibiteur de la calcineurine) c'est contre-indiqué. Avec une combinaison de ces médicaments, la concentration initiale minimale de bosentan dans le plasma sanguin augmente d'un facteur 30 par rapport à l'utilisation d'un seul bosentan. La concentration d'équilibre du bosentan dans le plasma sanguin augmente 3-4 fois par rapport à la concentration de Bosentan en monothérapie. Le mécanisme de cette interaction peut s'expliquer par l'inhibition de la protéine de transport de la cyclosporine, responsable du transfert du bosentan vers les hépatocytes. La concentration de cyclosporine A (substrat isoenzyme CYP3UNE4) dans le plasma sanguin est réduit de près de 50%. Ce changement est probablement dû à l'induction de l'isoenzyme CYP3UNE4 bosentan.

Tacrolimus, sirolimus: l'utilisation simultanée avec bosentan dans les études cliniques n'a pas été étudiée, mais on suppose que la concentration de bosentan dans le plasma sanguin peut augmenter par analogie avec l'utilisation simultanée avec cyclosporine A. Lorsqu'il est combiné avec bosentan, la concentration de tacrolimus et sirolimus dans le plasma sanguin peut diminuer. Concernant, Bosentan ne fais pas ça appliquer simultanément avec tacrolimus ou sirolimus. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément ces médicaments, il est nécessaire de surveiller le développement possible de la PNL dérivée du boventane et de contrôler la concentration de tacrolimus et de sirolimus dans le plasma sanguin.

Glibenclamide: L'utilisation simultanée de bosentan à une dose de 125 mg 2 fois par jour pendant 5 jours s'est accompagnée d'une diminution de la concentration de glibenclamide (substrat isoenzyme). CYP3UNE4) dans le plasma sanguin de 40% et une diminution significative possible de l'effet hypoglycémique du médicament. La concentration de bosentan dans le plasma sanguin a également diminué de 29%. De plus, la fréquence de l'activité accrue des transaminases «hépatiques» a augmenté chez les patients recevant une co-thérapie. ET glibenclamide, et Bosentan avoir un effet inhibiteur sur la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), ce qui peut expliquer l'activité accrue des transaminases «hépatiques». Cette combinaison n'est pas recommandée. Il n'y a pas de données sur l'interaction médicamenteuse du bosentan avec d'autres dérivés de la sulfonylurée.

Rifampicine: tandis que l'utilisation simultanée de bosentan dans une dose de 125 mgs 2 fois par jour et de rifampicine, qui est un puissant inducteur d'isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4, chez 9 volontaires en bonne santé pendant 7 jours, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin a diminué de 58%, et chez les patients individuels - de 90%%. En conséquence, une réduction significative de l'efficacité du bosentan lorsqu'il est combiné avec la rifampicine peut être attendue. L'utilisation simultanée de la rifampicine et du bosentan Non recommandé. Données sur l'utilisation conjointe du bosentan avec d'autres inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4, comme carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne et le millepertuis, pas assez. Néanmoins, avec leur application conjointe, on peut s'attendre à une diminution de l'exposition systémique au bosentan. Nous ne pouvons pas exclure une réduction significative de l'efficacité du traitement.

Lopinavir / ritonavir (et d'autres inhibiteurs de la protéase dont l'action ritonavir): alors que l'utilisation simultanée de bosentan dans une dose de 125 mg 2 fois / jour et la combinaison lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg 2 fois / jour pendant 9,5 jours chez des volontaires sains, la concentration initiale minimale de bosentan dans le plasma sanguin était environ 48 fois plus élevée que la concentration lors de l'utilisation d'un bosentan. Au jour 9, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin était 5 fois plus élevée que lorsque seul le bosentan était pris. Inhibition de l'isoenzyme par le ritonavir CYP3UNE4 et la protéine responsable du transport du bosentan vers les hépatocytes conduit à une diminution de la clairance du bosentan, et est susceptible de sous-tendre cette interaction. Chez les patients qui prennent simultanément Bosentan et lopinavir + ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase, dont l'action renforce ritonavir, il est nécessaire de contrôler la tolérabilité du médicament Trakli® DT.

En association avec le bosentan pendant 9,5 jours, il y a eu une diminution cliniquement insignifiante de la concentration de lopinavir et de ritonavir (environ 14% et 17%, respectivement). Néanmoins, une induction complète avec le bosentan n'a pas pu être réalisée, de sorte que la possibilité d'abaisser davantage la concentration d'inhibiteurs de la protéase ne peut pas être exclue. Une surveillance appropriée du traitement anti-VIH est recommandée. Des effets similaires peuvent être attendus avec d'autres inhibiteurs de la protéase, dont l'action ritonavir.

Autres médicaments antirétroviraux: en raison du manque de données, des recommandations spécifiques pour d'autres médicaments antirétroviraux ne peuvent être fournies. Considérant l'effet toxique prononcé de la névirapine sur le foie, qui peut augmenter l'hépatotoxicité du bosentan, l'utilisation conjointe de ces médicaments Non recommandé.

Contraceptifs hormonaux avec l'utilisation simultanée dans les 7 jours de bosentan dans une dose de 125 mg 2 fois par jour et une dose unique de contraceptif oral, contenant 1 mg de noréthistérone et 35 mg d'éthinylestradiol, il y avait une diminution AUC les deux composants (de 14% et 31%, respectivement). Les patients individuels ont diminué l'exposition de norethisterone et d'éthinylestradiol à 56% et 66%, respectivement. Ainsi, seule la contraception hormonale, quelle que soit la voie d'administration (orale, injectable, transdermique ou implantaire), ne peut être considérée comme un contraceptif fiable.

Warfarine: l'utilisation simultanée de bosentan à la dose de 500 mg 2 fois / jour pendant 6 jours entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (le substrat de l'isoenzyme CYP2C9) et de R-warfarine (le substrat de l'isoenzyme CYP3A4) de 29% et 38% respectivement. L'utilisation simultanée du bosentan et de la warfarine chez les patients atteints d'HTAP n'a pas révélé de changements cliniquement significatifs du rapport international normalisé (RIN) ou de la dose de warfarine (dose initiale par rapport à la dose d'entretien). En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine au cours des études en raison des fluctuations de l'INR ou en raison du développement de NLR ne diffère pas chez les patients qui ont reçu Bosentan ou un placebo. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose de warfarine ou d'autres anticoagulants similaires administrés par voie orale lorsqu'ils sont ajoutés à la thérapie du bosentan. Néanmoins, un contrôle plus fréquent de l'INR est recommandé, surtout au début de l'utilisation du bosentan et avec une augmentation du dose.

Simvastatine: avec l'utilisation simultanée de bosentan à la dose de 125 mg 2 fois / jour pendant 5 jours, la concentration de simvastatine (substrat de l'isoenzyme CYP3A4) et son métabolite actif de bêta-hydroxyacide diminue de 34% dans le plasma sanguin et 46%, respectivement. L'utilisation simultanée de la simvastatine n'affecte pas la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. Il est recommandé de surveiller la concentration de cholestérol dans le plasma sanguin et la correction correspondante de la dose de simvastatine.

Kétoconazole: administration simultanée de bosentan à la dose de 62,5 mg 2 fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4, est accompagnée d'une double augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. Une modification de la dose de Traclyre® DT n'est pas requise. Malgré le manque de données de recherche dans vivo, on suppose qu'une augmentation similaire de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin peut être observée avec l'utilisation simultanée d'autres inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNEpar exemple, l'itraconazole et le ritonavir. Néanmoins, avec l'utilisation simultanée du bosentan et d'un inhibiteur des isoenzymes CYP3UNE4, chez les patients présentant un métabolisme réduit des isoenzymes CYP2C9 il existe un risque d'augmentation significative de la concentration de bosentan, ce qui peut contribuer à augmenter la fréquence et la gravité de la PNL.

Epoprosténol: résultats limités d'une étude dans laquelle 10 enfants ont reçu Bosentan en association avec l'époprosténol, indiquer qu'après une seule et unique utilisation de C_mOh et AUC Le bosentan était à peu près le même chez les patients ayant reçu et non reçu une perfusion d'époprosténol (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Sildénafil: tandis que l'utilisation simultanée de bosentan dans une dose de 125 mgs 2 fois par jour (équilibre) et de sildenafil à une dose de 80 mgs 3 fois par jour pendant 6 jours dans les volontaires sains, il y avait une diminution AUC sildénafil de 63% et augmenté AUC Bosentan - de 50%. Des précautions doivent être prises lors de l'application simultanée.

Digoxine: L'application simultanée de bosentan à la dose de 500 mg 2 fois par jour pendant 7 jours est accompagnée d'une diminution AUC, DE_mOh et C_min digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. L'induction de la glycoprotéine P peut être la base du mécanisme de cette interaction. La signification clinique de cette interaction est négligeable.

Enfants

Des études sur l'interaction inter-médicament ont été menées uniquement chez les adultes.

Instructions spéciales:

Chez les patients atteints d'HTAP grave, l'efficacité du bosentan n'est pas établie. Il est conseillé d'envisager la prise d'autres médicaments recommandés pour un stade grave de la maladie (par exemple, l'époprosténol) en cas d'aggravation de l'état clinique du patient (voir rubrique «Mode d'administration et dose»).

Le rapport bénéfice / risque n'a pas été établi chez les patients avec HTAP I de la classe fonctionnelle selon la classification OMS.

Traklir® DT ne peut être prescrit que si la pression artérielle systolique est supérieure à 85 mm Hg. (Voir la section "Attention").

La capacité du bosentan à influencer la guérison des ulcères digitaux déjà existants n'a pas été établie.

La fonction hépatique

Activité accrue ACTE et / ou ALT sur le fond de l'utilisation de bosentan est dose-dépendant. Les modifications de l'activité des transaminases «hépatiques» sont généralement notées au cours des 26 premières semaines de traitement, mais peuvent survenir plus tard (voir la section «Effet secondaire»). Ces augmentations peuvent s'expliquer en partie par l'inhibition compétitive de l'excrétion des sels biliaires par les hépatocytes, mais il peut y avoir d'autres mécanismes qui ne sont pas entièrement compris, ce qui conduit à une violation de la fonction hépatique. Nous ne pouvons pas exclure l'accumulation de bosentan dans les hépatocytes, conduisant à une cytolyse et à des lésions hépatiques potentiellement sévères, ainsi qu'à des mécanismes immunologiques. Le risque d'altération de la fonction hépatique peut également augmenter avec l'utilisation simultanée de bosentan avec des médicaments, des inhibiteurs BSEP, tel que rifampicine, glibenclamide et ciclosporine Et, bien que ces données soient limitées (voir la section "Interaction avec d'autres médicaments").

Il est nécessaire de surveiller l'activité des transaminases «hépatiques» avant de commencer le traitement par Trakley® DT, puis une fois par mois pendant la période de traitement. De plus, l'activité des transaminases «hépatiques» doit être déterminée 2 semaines après chaque augmentation de dose.

Recommandations pour la surveillance et le traitement en cas d'activité accrue de LLT / AST

L'activité ALT / AST est 3-5 fois plus élevée que la LSN

Conduire une nouvelle détermination de l'activité AST / ALT. Lors de la confirmation de l'augmentation de l'activité ACTE et ALT la décision de poursuivre le traitement par Traklir® DT, éventuellement à dose réduite, ou son arrêt doit être pris dans chaque cas spécifique. Le contrôle de l'activité des transaminases «hépatiques» doit être effectué au moins toutes les 2 semaines. Si l'activité des enzymes «hépatiques» est revenue à la performance initiale, il est nécessaire d'évaluer la possibilité de poursuivre ou de renouveler le médicament Traklir® PTP décrit ci-dessous.

L'activité ALT / AST est 5-8 fois plus élevée que la LSN

Conduire une nouvelle détermination de l'activité AST / ALT. Lors de la confirmation de l'augmentation de l'activité ACTE et les ALAT doivent être arrêtés avec Traclyre® DT, et l'activité des transaminases «hépatiques» doit être surveillée au moins toutes les 2 semaines. Si l'activité des enzymes «hépatiques» est revenue à la performance initiale, il est nécessaire d'évaluer la possibilité de reprendre le mode Traklir® PTP du médicament décrit ci-dessous.

L'activité ALT / AST est 8 fois plus élevée que la LSN

Le traitement doit être interrompu, la reprise du médicament Traklir® DT est exclue.

Avec les symptômes cliniques concomitants de dommages au foie, ceux. en présence de: nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, jaunisse, somnolence et faiblesse accrues, syndrome grippal (arthralgie, myalgie, fièvre), le traitement par Traklir® DT doit être interrompu et la reprise de Traklir® DT est exclue.

Renouvellement de la thérapie

La reprise du traitement par Traklir® DT n'est possible que si l'effet thérapeutique attendu du traitement dépasse le risque potentiel et que l'activité des transaminases «hépatiques» est revenue aux indicateurs initiaux (avant traitement). Il est recommandé de consulter un médecin-hépatologue. Le traitement doit être repris conformément aux recommandations de la section «Application et dose» de ce manuel. L'activité des transaminases «hépatiques» doit être vérifiée 3 jours après la reprise du traitement par Trakli® DT, puis répéter le contrôle après 2 semaines, puis suivre les recommandations décrites ci-dessus.

Hémoglobine

Sur le fond du traitement au bosentan, une diminution dose-dépendante de l'hémoglobine a été notée (voir la section «Effet secondaire»). La diminution de l'hémoglobine associée à l'utilisation du bosentan n'était pas progressive, les valeurs de l'hémoglobine se sont stabilisées après les 4 à 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de déterminer l'hémoglobine avant le début du traitement par Trakli® DT une fois par mois pendant les 4 premiers mois de traitement et ensuite - une fois tous les 3 mois. Si une diminution cliniquement significative de l'hémoglobine est observée, un examen complémentaire du patient doit être effectué pour établir la cause de l'anémie et décider si un traitement approprié est nécessaire. Dans la période suivant la commercialisation, des cas d'anémie nécessitant une transfusion de masse érythrocytaire ont été signalés.

Thérapie chez les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé

Puisque l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut diminuer avec l'utilisation de Traklir® DT, la grossesse contribue à aggraver l'évolution de l'HTAP et en tenant compte des données sur l'effet tératogène observé chez les animaux:

- Drug Traklir® DT peut être prescrit aux femmes ayant un potentiel de reproduction préservé SEULEMENT dans le contexte de l'application de méthodes de contraception fiables et dans le cas d'un résultat de test de grossesse négatif avant le début du traitement

- La méthode de contraception hormonale ne doit pas être utilisée comme seule méthode pendant le traitement par Trakli® DT

- Un test de grossesse est recommandé une fois par mois pour une grossesse précoce.

Maladie de la veineuse-occlusion des poumons

Des cas d'œdème pulmonaire potentiellement mortel ont été rapportés chez des patients présentant une occlusion veineuse des poumons à l'aide de vasodilatateurs (principalement de prostacycline). Ainsi, si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent chez des patients atteints d'HTAP au cours du traitement par Traklir® DT, l'occlusion veino-occlusive concomitante la maladie devrait être considérée. Au cours de la période post-commercialisation, de rares cas d'œdème pulmonaire avec le bosentan ont été rapportés chez des patients présentant une suspicion de pneumopathie veino-occlusive.

Patients atteints d'HTAP et d'une insuffisance ventriculaire gauche concomitante

Des études spéciales chez des patients atteints d'HTAP et d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche concomitant n'ont pas été réalisées. Néanmoins, 1611 patients (804 d'entre eux ont reçu Bosentanet 807 placebo) atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère (ICC) ont été observés en moyenne pendant 1,5 an dans une étude contrôlée contre placebo. Cette étude a noté une augmentation du nombre d'hospitalisations dues à l'ICC pendant les 4 à 8 premières semaines de traitement par le bosentan, dont la cause pourrait être une augmentation de la rétention hydrique dans le corps. Une augmentation rapide du poids corporel, une diminution de l'hémoglobine et une augmentation de l'œdème des membres inférieurs peuvent être des symptômes de rétention hydrique dans le corps. À la fin de l'étude, il n'y avait aucune différence dans le nombre d'hospitalisations dues à l'insuffisance cardiaque et la mortalité chez les patients qui ont pris Bosentan ou placebo.Par conséquent, l'examen des patients doit viser à identifier la rétention d'eau (par exemple, le gain de poids), en particulier dans le cas de dysfonctionnement systolique sévère concomitante. Si des symptômes de rétention hydrique apparaissent, il faut prescrire des diurétiques au patient ou augmenter sa dose. La décision d'utiliser des diurétiques en raison d'un retard dans le liquide du patient doit être prise avant de commencer le traitement par Trakli® DT.

LAS et infection par le VIH

L'expérience d'utilisation du bosentan chez les patients atteints d'HTAP et d'infection par le VIH ayant reçu un traitement antirétroviral est limitée. Résultats de l'étude de l'interaction du bosentan et de la combinaison lopinavir + ritonavir quand ils ont été utilisés ensemble chez des volontaires sains, une augmentation de la concentration de bosentan a été observée, qui a atteint les valeurs maximales au cours des 4 premiers jours (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»). Lorsque le médicament Traklir® DT est administré à des patients prenant des inhibiteurs de la protéase dont l'action ritonavir, une attention particulière doit être accordée à la tolérabilité du Traklir® DT, en particulier en début de traitement, en tenant compte du risque de développer une hypotension artérielle et de modifier les tests fonctionnels «hépatiques».

Lorsque le médicament Traklir® DT et les médicaments antirétroviraux sont utilisés ensemble, les effets négatifs retardés sur le foie et le NLR de la part du sang ne peuvent pas être exclus. Compte tenu de l'interaction possible associée à l'induction des isoenzymes trabecher® DT du système du cytochrome P450, l'activité de la thérapie antirétrovirale peut être réduite et, par conséquent, l'efficacité du traitement anti-VIH doit être surveillée attentivement chez ces patients.

LH à la suite d'une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère (BPCO)

L'efficacité et l'innocuité du bosentan ont été étudiées dans une étude de 12 semaines portant sur 11 patients atteints de LH secondaire à la suite d'une MPOC sévère. Les résultats de l'étude indiquent une augmentation du taux de ventilation minute des poumons et une diminution de la saturation en oxygène; Parmi les NLR, la dyspnée a été observée le plus fréquemment, la gravité de celle-ci diminuant avec l'annulation du bosentan.

Utilisation simultanée avec d'autres médicaments

L'utilisation simultanée du médicament Traklir® DT et de la cyclosporine A n'est pas recommandée (voir rubrique "Contre-indications").

L'utilisation simultanée de Tracler® DT avec le glibenclamide, le fluconazole et la rifampicine n'est pas recommandée.Pour plus d'informations, voir «Interaction with Other Drugs».

Traitement commun avec Traklir® DT et inhibiteurs des isoenzymes CYP3UNE4 et CYP2C9 devrait être évité.

Comprimé dispersible Traclyre® DT est une source de phénylalanine (1 comprimé contient 3 700 mg d'aspartame), ce qui peut nuire aux patients atteints de phénylcétonurie (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

L'effet de Trakli® DT sur la capacité à conduire des véhicules n'a pas été étudié. Néanmoins, le médicament Traklir® DT peut provoquer une diminution marquée de la pression artérielle, accompagnée de vertiges ou de pertes de conscience et, par conséquent, avoir un impact négatif sur la gestion des véhicules et le fonctionnement des mécanismes.

Forme de libération / dosage:

Les comprimés sont dispersibles, 32 mg.

Emballage:

Pour 14 comprimés dans un blister de feuille d'aluminium (Al / Al).

Pour 4 blisters avec les instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton avec le contrôle de la première ouverture (sous la forme d'un autocollant avec le logo du propriétaire de l'EF).

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003496

Date d'enregistrement:14.03.2016

Date d'expiration:14.03.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:Actelion Pharmaceuticals Co., Ltd.Actelion Pharmaceuticals Co., Ltd. Suisse

Fabricant: & nbsp

ACTELION PHARMACEUTICALS, Ltd. Suisse

Représentation: & nbspActelion Pharmaceuticals RUS, LLCActelion Pharmaceuticals RUS, LLCRussie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp07.08.2016

Instructions illustrées

Instructions

Trakley® DT (Tracleer® DT)