Bozeneks - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeBoszentanBoszentan

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Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

1 comprimé, pelliculé, contient:

Dosage de 62,5 mg.

Substance active: bosentan monohydrate 64,541 mg (en termes de bosentan 62,500 mg).

Excipients: amidon de maïs, amidon carboxyméthylique sodium, amidon prégélatinisé, dibéhénate de glycéryle, povidone-K90, stéarate de magnésium. Gaine de film: Opaprai rose [hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, éthylcellulose, triacétine, oxyde de fer, oxyde jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Dosage de 125 mg.

Substance active: bosentan monohydrate 129,082 mg (en termes de bosentan 125,000 mg).

Excipients: amidon de maïs, amidon carboxyméthylique de sodium, amidon prégélatinisé, dibéhénate de glycéryle, povidone-K90, stéarate de magnésium. Gaine de film: Opaprai rose [hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, éthylcellulose, triacétine, oxyde de fer, oxyde jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

La description:

Comprimés ronds biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur rose.Sur la section transversale, le noyau est blanc ou presque blanc, une teinte jaunâtre est permise.

Groupe pharmacothérapeutique:Vasodilatateur

ATX: & nbsp

C.02.K.X D'autres médicaments antihypertenseurs

Pharmacodynamique:

Bozanthan est un antagoniste non sélectif des récepteurs de l'endothéline tels que ET_UNE et ET. Boszentan réduit la résistance vasculaire pulmonaire et systémique, entraînant une augmentation du débit cardiaque sans augmentation de la fréquence cardiaque (fréquence cardiaque). Neurohormone endothélium-1 (ET-1) est l'un des plus puissants parmi les vasoconstricteurs actuellement connus, qui a également la capacité de stimuler la fibrose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie et le remodelage, et présente également une activité anti-inflammatoire. Ces effets sont induits par la liaison de l'endothéline-1 (ET-1) aux récepteurs ET_UNE et les ET situés dans l'endothélium et les cellules des muscles lisses des vaisseaux. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et le plasma sanguin sont accrues dans certaines maladies cardiovasculaires et conjonctives, notamment l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë et chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension systémique et l'athérosclérose. de ET-1 dans la pathogenèse de ces maladies. Avec l'HTAP et l'insuffisance cardiaque, en l'absence d'antagonisme des récepteurs à l'ET, les concentrations élevées d'ET-1 sont fortement corrélées avec la gravité et le pronostic de ces maladies.

Le bosentan entre en compétition avec l'ET-1 et d'autres peptides ET pour se lier à l'ET_UNE et ETB, avec une affinité légèrement supérieure pour les récepteurs ET_UNE (Ki = 4.1 - 43 nmol) en comparaison avec les récepteurs ETB (Ki = 38 - 730 nmol).

Bozentan bloque spécifiquement les récepteurs ET et ne se lie pas aux autres récepteurs.

Lors de l'étude de l'HTAP sur des modèles animaux, il a été démontré qu'une administration prolongée de bosentan vers l'intérieur réduit la résistance vasculaire pulmonaire et favorise le développement inverse de l'hypertrophie des vaisseaux des poumons et du ventricule droit. Il a été montré qu'avec la fibrose pulmonaire Bosentan réduit l'accumulation de collagène dans les poumons. Les résultats des études hémodynamiques invasives ont montré que le traitement par le bosentan entraîne une augmentation significative de l'index cardiaque, ainsi qu'une diminution significative de la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaire et de la pression auriculaire moyenne moyenne. 16 semaines) traitement des patients adultes atteints d'HTAP (primaire et secondaire, principalement associés à la sclérodermie) III-IV Le bosentan (OMS) associé à des anticoagulants, des vasodilatateurs (inhibiteurs calciques), des diurétiques, de l'oxygène et de la digoxine, mais pas à l'époprosténol, était associé à une diminution de la sévérité des symptômes de l'HTAP et à une augmentation significative de la tolérance à l'effort. Organisation de la santé (OMS)). résultats du test avec une marche de 6 minutes). Ces effets ont été observés après 4 semaines, se sont manifestés clairement après 8 semaines et ont persisté jusqu'à 28 semaines dans un sous-groupe de patients sous traitement actif.

Une étude chez des patients avec PAH II FC a montré une augmentation significative du délai avant l'apparition de la détérioration clinique (point combiné, y compris la progression des symptômes, l'hospitalisation due à l'HTAP et la mort).

Chez les patients atteints de déficit en PAH III FC et de cardiopathies associées à des violations des paramètres hémodynamiques selon le type de syndrome d'Eisenmenger, une augmentation de la valeur moyenne de saturation en oxygène a indiqué que Bosentan n'exacerbe pas l'hypoxémie, et que la valeur moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire est significativement réduite dans le groupe bosentan.

L'étude du bosentan chez des patients atteints de PAH III FK associée à une infection par le VIH a montré une augmentation de la tolérance à l'activité physique par rapport aux données de référence.

Dans les deux principaux essais contrôlés contre placebo et leurs extensions ouvertes chez tous les patients recevant Bosentan, a longtemps effectué une évaluation des indicateurs vitaux. La durée moyenne de la prise de bosentan était de 1,9 ± 0,7 ans (0,1 à 3,3 ans), l'état clinique des patients a été suivi en moyenne de 0,2 ± 0,6 ans. Chez la majorité des patients, le diagnostic d'HTAP primaire (72%) a été confirmé et le FC III (84%) a été classé comme OMS. Le taux de survie dans le groupe dans son ensemble (selon la méthode de Kaplan-Meyer) après 1 an de traitement avec le bosentan était de 93%, et après 2 ans - 84%. Chez les patients atteints de sclérodermie systémique, les taux de survie de Kaplan-Mayer étaient plus faibles.

Étude de l'efficacité chez les enfants atteints d'HTAP. L'étude des paramètres de la pharmacocinétique du bosentan a été réalisée chez des enfants atteints d'HTAP II-III FC à l'âge de 3 à 15 ans pour 12 semaines de traitement avec le médicament. L'analyse des indicateurs hémodynamiques indique une augmentation de l'indice cardiaque (SI) de 0,5 l / min / m², ainsi qu'une diminution modérée de la pression artérielle pulmonaire moyenne (DLA) jusqu'à 8 mm Hg. Art. et résistance vasculaire pulmonaire (LSS) - jusqu'à 389 dyne-s / cm⁵.

Sclérodermie systémique avec des lésions ulcéreuses des extrémités. Les résultats de deux études cliniques chez des patients adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcéreuses des extrémités (au stade de l'exacerbation ou dans les cas où des lésions ulcéreuses ont été observées au cours de la dernière année) ont montré une diminution significative de la le nombre de nouvelles lésions ulcératives des membres a été observé en comparaison avec le placebo.

Chez les patients qui ont reçu Bosentan ou placebo pendant 16 semaines, avec une moyenne de 1,4 et 2,7 nouvelles lésions ulcératives, respectivement (p = 0,0042). Dans une étude de 24 semaines, le nombre de nouvelles lésions des membres ulcéreux chez le patient était, en moyenne, de 1,9 et 2,7, respectivement (p = 0,0351). L'effet du bosentan sur le taux de guérison des lésions ulcéreuses n'a pas été établi.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du bosentan a été étudiée en détail dans des études impliquant des volontaires sains. Les données sur l'étude de la pharmacocinétique chez un nombre limité de patients atteints d'HTAP suggèrent que l'effet systémique du bosentan chez les patients est 2 fois plus élevé que chez les volontaires sains.

Les paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains dépendent de la dose et du moment de l'administration du médicament. Après administration intraveineuse (iv) de bosentan, le volume de sa distribution (V_ré) et la clairance diminue avec l'augmentation de la dose et augmente avec le temps. Après administration orale, l'exposition systémique du bosentan est proportionnelle à des doses allant jusqu'à 500 mg. Lors de l'ingestion d'une dose plus élevée de bosentan, une augmentation de la concentration plasmatique (C_m_Oh) et AUC (l'aire sous la courbe concentration-temps) est disproportionnée par rapport à la dose prise et est atteinte à un taux plus faible.

Succion. La biodisponibilité absolue du bosentan, chez des volontaires sains après ingestion, est d'environ 50%, l'apport alimentaire n'affecte pas la biodisponibilité. DE_m_Oh dans le plasma sanguin est atteint 3-5 heures après avoir pris le médicament à l'intérieur.

Distribution. Boszentan dans une grande mesure (plus de 98%) se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Boszentan ne pénètre pas dans les globules rouges.

Après une seule administration de IV à la dose de 250 mg V_ré est de 18 litres.

Métabolisme et excrétion. Après une administration intraveineuse unique à la dose de 250 mg, la clairance est de 8,2 l / h. La demi-vie (T_1/2) -5,4h. En cas d'utilisation répétée, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est réduite progressivement et représente 50-65% de la concentration pour une seule application. La diminution de la concentration de bosentan est probablement due à l'auto-induction des enzymes hépatiques. L'état d'équilibre est atteint dans les 3-5 jours. Boszentan est excrété par l'intestin avec de la bile après l'achèvement du métabolisme dans le foie avec la participation des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3UNE4. Moins de 3% de la dose ingérée est excrétée par les reins. Dans le processus de métabolisme du bosentan, 3 métabolites sont formés, mais un seul d'entre eux a une activité pharmacologique. Le métabolite pharmacologiquement actif est principalement excrété avec la bile. Chez l'adulte, la concentration de métabolites actifs dans le plasma sanguin est plus élevée que chez les volontaires sains. Chez les patients présentant des signes de cholestase, l'effet systémique de ce métabolite peut augmenter. Boszentan est l'inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4, et, éventuellement, isoenzyme CYP2C19 et P-glycoprotéine. Dans in vitro Bosentan supprime l'activité BSEP (Bile Sel Exportation Pompe, une pompe pour éliminer les sels biliaires) dans les cultures d'hépatocytes. Dans les études dans in vitro montré, que Bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur un certain nombre d'isoenzymes CYP (CYP1UNE2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2ré6, 2E1, 3A4). Par conséquent, Bosentan n'augmente pas la concentration dans le plasma sanguin des médicaments, dont le métabolisme est médié par ces isoenzymes.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Sur la base d'études de tous les paramètres, on peut supposer que la pharmacocinétique du bosentan chez les adultes n'est pas significativement affectée par des facteurs tels que le sexe, le poids corporel, la race ou l'âge du patient.

Les enfants de plus de 2 ans. Les paramètres pharmacocinétiques pour l'utilisation unique et répétée du bosentan sous la forme médicamenteuse du comprimé pelliculé ont été étudiés chez les enfants atteints d'HTAP, la dose du médicament a été choisie en fonction du poids corporel du patient (AC-052-356 [RESPIRER-3]). L'effet du bosentan a diminué au fil du temps par rapport à la courbe caractéristique du bosentane en raison de la capacité du bosentan à s'autoinduire. Valeurs moyennes AUC (CV%) chez les enfants recevant Bosentan 2 fois par jour à des doses de 31,25 mg, 62,5 mg et 125 mg étaient 3,466 ng / h (49%), 5,428 ng / h (79%) et 6,124 (27%) ng h / ml, et étaient inférieurs à 8,149 ng * h / ml (47%) chez les patients adultes atteints d'HTAP qui ont reçu 125 mg de bosentan. À l'état d'équilibre, l'exposition du système chez les enfants pesant de 10 à 20 kg, de 20 à 40 kg et de plus de 40 kg était de 43%, 67% et 75% des indices correspondants chez les adultes.

Violation de la fonction du foie. Chez les patients présentant une légère violation de la fonction hépatique (classe A dans la classification de Child-Pugh), aucun changement significatif de la pharmacocinétique du bosentan n'a été observé. Comparé avec des volontaires sains chez les patients avec des violations légères de la fonction hépatique AUC le bosentan à l'état d'équilibre est supérieur de 9% et le métabolite actif Ro 48-5033 - de 33%. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et de l'HTAP associée à une hypertension portale, AUC bosentan à l'état d'équilibre était 4,7 fois plus élevé et le métabolite actif Ro 48-5033 - 12,4 fois plus élevé que chez les patients atteints d'HTAP avec fonction rénale préservée.

La pharmacocinétique du bosentan chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'a pas été étudiée. Il est recommandé d'éviter l'utilisation de Bozenex ® chez les patients présentant des troubles modérés et sévères de la fonction hépatique (classes B et C de Child-Pugh) .

Altération de la fonction rénale. Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine (CK) 15-30 ml / min), la concentration plasmatique de bosentan diminue d'environ 10%. La concentration des métabolites du bosentan dans le plasma sanguin augmente d'environ 2 fois par rapport aux patients dont la fonction rénale est préservée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. L'utilisation du bosentan chez les patients sous hémodialyse n'a pas été étudiée. Étant donné les propriétés physicochimiques du bosentan et son haut degré de liaison aux protéines du plasma sanguin, on ne s'attend pas à une élimination significative du bosentan du lit vasculaire au cours de l'hémodialyse.

Les indications:

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) afin d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes cliniques chez les patients II-IV classe fonctionnelle (PK) selon la classification de l'OMS, adultes et enfants de plus de 3 ans, y compris:

- hypertension artérielle pulmonaire primaire (idiopathique et héréditaire);

- hypertension artérielle pulmonaire secondaire contre la sclérodermie en l'absence de lésion pulmonaire interstitielle significative;

- hypertension artérielle pulmonaire associée à des malformations cardiaques congénitales et, en particulier, à des violations des paramètres hémodynamiques selon le type de syndrome d'Eisenmenger;

Diminution du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les adultes atteints de sclérodermie systémique et de lésions ulcératives progressives des extrémités.

Contre-indications

- Hypersensibilité au bosentan ou à l'un des composants du médicament;

- violation de la fonction hépatique de sévérité modérée et sévère (classe B et C selon la classification de Child-Pugh);

- augmentation initiale de l'activité des transaminases "hépatiques": aspartate aminotransférase (ACTE) et / ou l'alanine aminotransférase (ALT) plus de 3 fois la limite supérieure de la norme (VGN);

- application simultanée avec la cyclosporine A;

- hypotension artérielle sévère (pression artérielle systolique inférieure à 85 mmHg chez l'adulte ou pression artérielle systolique <80% de la limite inférieure de la norme correspondant à l'âge et au sexe de l'enfant);

- grossesse;

- utiliser chez les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables;

- la période d'allaitement maternel;

- utiliser chez les enfants de moins de 18 ans pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux (en raison du manque de données cliniques);

- l'âge d'enfant jusqu'à 3 ans (forme de dosage solide);

- Il est déconseillé d'utiliser simultanément le glibenclamide, le fluconazole, la rifampicine, des inhibiteurs puissants des isoenzymes CYP3UNE4 et CYP2C9 (voir les rubriques "Interactions avec d'autres médicaments" et "Instructions spéciales").

Soigneusement:

Hypotension artérielle; maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC); violations légères de la fonction hépatique (classification de classe A de Child-Pugh); avec PAH I FC (données cliniques insuffisantes sur l'efficacité et la sécurité d'emploi); insuffisance ventriculaire gauche concomitante.

Grossesse et allaitement:

Grossesse. Des études précliniques ont établi la toxicité reproductive du bosentan (effet tératogène et fœtotoxique). Des études cliniques sur l'utilisation du médicament chez les femmes pendant la grossesse n'ont pas été menées. Le risque possible d'utilisation du bosentan pendant la grossesse n'a pas été étudié. L'utilisation de Bozeneks® pendant la grossesse est contre-indiquée.

Utiliser chez les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé. Avant de commencer le traitement par Bozeneks®, les femmes ayant un potentiel reproducteur doivent confirmer l'absence de grossesse, les médecins doivent donner des recommandations pour la prévention de la grossesse et les patients doivent commencer à utiliser des méthodes contraceptives fiables.Les patients et les médecins qui prescrivent le traitement doivent tenir compte du fait que, en raison de l'interaction pharmacocinétique, la préparation de Bozenex® peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Pour cette raison, les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé ne sont pas recommandées d'utiliser la méthode de contraception hormonale (médicaments utilisés par voie orale, comme des injections, des systèmes thérapeutiques transdermiques (TTS) ou des implants), comme le seul; ils doivent utiliser une méthode supplémentaire ou alternative de contraception fiable. En cas de doute sur la méthode contraceptive utilisée, le patient doit consulter un gynécologue pour une sélection individuelle d'une méthode contraceptive fiable. Compte tenu de la baisse de l'efficacité la contraception hormonale et l'éventuel effet négatif de la grossesse sur l'évolution de l'HTAP, lors d'un traitement par Bozeneks®, il est recommandé d'effectuer un test de grossesse tous les mois, ce qui permettra de diagnostiquer la grossesse dans les premiers stades.

Allaitement maternel. Il n'est pas établi si le Bosentan dans le lait maternel. Pendant le traitement par Bozeneks®, l'allaitement doit être interrompu.

La fertilité. Dans les études précliniques, l'effet sur les testicules a été révélé. Les résultats de l'étude clinique ont montré que 8 patients masculins sur 24 souffrant d'HTAP après 3 ou 6 mois de traitement au bosentan présentaient une diminution de la concentration de sperme de 42% ou plus par rapport aux valeurs initiales. Sur la base des données cliniques et précliniques, le risque d'influence négative du bosentan sur la spermatogenèse chez l'homme ne peut être exclu. Nous ne pouvons exclure l'effet indésirable d'un traitement prolongé par le bosentan sur la spermatogenèse chez les patients de sexe masculin.

Dosage et administration:

Les comprimés couverts de la pellicule, il faut accepter l'intérieur le matin et le soir, indépendamment du temps de la réception de la nourriture, sans mâcher et laver avec l'eau.

Traitement de l'HTAP afin d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes cliniques la les patients II-IV FC sur la classification de l'OMS

Application chez les adultes

La dose initiale de Bozeneks® est de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis la dose est augmentée à 125 mg deux fois par jour.

Thérapie en cas d'aggravation clinique de l'HTAP. Il faudrait envisager la possibilité d'utiliser des thérapies alternatives en cas de déficience clinique (par exemple, si la distance du test de marche de 6 minutes est réduite d'au moins 10% par rapport à la valeur initiale), malgré l'utilisation de Bozeneks® pendant au moins 8 semaines (d'entre eux dans la dose recommandée - au moins 4 semaines). Cependant, chez certains patients avec Bosezenks inefficaces après 8 semaines d'utilisation, un effet positif peut être observé après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement. Si une détérioration clinique se produit après plusieurs mois de traitement par Bozeneks®, l'opportunité de son application ultérieure doit être évaluée à nouveau. Une augmentation de la dose de BOSENEX ® à 250 mg deux fois par jour chez certains patients, avec un débit de dose insuffisant de 125 mg deux fois par jour, peut contribuer à augmenter la tolérance à l'effort. Le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement pesé s'il faut augmenter la dose du médicament, en tenant compte de la dépendance de l'effet hépatotoxique du médicament Bozeneks® sur sa dose.

Fin de la thérapie. L'expérience d'observation des patients après une interruption soudaine du traitement par BOSENEX® est limitée. Il n'y a aucune information sur une détérioration cliniquement significative de l'évolution de l'HTAP à la suite d'un retrait drastique du médicament. Néanmoins, afin de réduire le risque de détérioration clinique des patients et de prévenir le syndrome de sevrage, il est recommandé de réduire la dose du médicament progressivement (en la réduisant de moitié pendant 3 à 7 jours), tout en commençant la thérapie alternative.

Réduction des nouveaux ulcères digitaux la adultes atteints de sclérodermie systémique.

La nomination du traitement et la supervision de celui-ci doit être effectuée uniquement par un médecin qui a une expérience dans le traitement de la sclérodermie systémique. Chez les adultes, la dose initiale de Bozeneks ® est de 62,5 mg 2 fois / jour pendant 4 semaines, puis la dose est augmentée à une dose d'entretien de 125 mg 2 fois / jour. Ces recommandations doivent également être suivies lors de la reprise du BOSENEX® après une interruption du traitement. L'expérience clinique d'utilisation des préparations de bosentan pour cette indication ne dépasse pas 6 mois. Il est nécessaire d'évaluer régulièrement l'efficacité de la thérapie et la nécessité de sa poursuite. Une analyse appropriée de la relation entre les avantages de la thérapie et le risque potentiel d'effets indésirables doit être effectuée, en tenant compte de l'hépatotoxicité du bosentan.

Utilisez chez les enfants. Les données sur l'efficacité et l'innocuité de l'utilisation des préparations de bosentan pour cette indication chez les patients de moins de 18 ans sont absentes.

Utiliser dans des groupes de patients spéciaux

Violation de la fonction du foie. Les patients présentant une légère violation de la fonction hépatique (classe A selon la classification de Child-Pugh) n'ont pas besoin d'ajustement de la dose. L'utilisation de BOSENEX ® chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère doit être évitée (classe B et C de Child-Pugh).

Altération de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. Les patients sous hémodialyse n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.

Utilisez chez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.

Utilisation chez les enfants de plus de 3 ans et chez les patients de faible poids

Hypertension artérielle pulmonaire

Chez les enfants ayant une HTAP de plus de 3 ans, ainsi que chez les patients ayant un poids corporel faible (moins de 40 kg), Bozeneks® est utilisé à des doses basées sur le calcul du poids / patient de l'enfant.

Macca corps	Dose initiale (4 semaines)	Dose d'entretien
de 10 à 20 kg	1 fois par jour 31,25 mg (1/2 comprimés de 62,5 mg)	2 fois par jour 31,25 mg (1/2 comprimés de 62,5 mg)
de 20 à 40 kg	2 fois par jour 31,25 mg (1/2 comprimés de 62,5 mg)	2 fois par jour 62,5 mg
plus de 40 kg	2 fois par jour 62,5 mg	2 fois par jour 125 mg

Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients pesant jusqu'à 40 kg sont limitées. Pour sélectionner une dose pour ces patients, veuillez utiliser les informations données dans le tableau de dosage chez les enfants atteints d'HTAP.

Effets secondaires:

Dans 20 études contrôlées par placebo menées selon différentes indications, 2 486 patients Bosentan à des doses de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu un placebo. La durée du traitement était en moyenne de 45 semaines.

Le plus souvent (chez 1% ou plus des bénéficiaires Bosentan et 0,5% des patients recevant un placebo), des céphalées (11,5% vs 9,8%), un œdème des membres inférieurs et / ou une rétention hydrique (13,2% vs 10,9%), une activité accrue des transaminases «hépatiques» ACTE et / ou ALAT (10,9% contre 4,6%) et l'anémie / réduction de l'hémoglobine (9,9% contre 4,9%).

L'utilisation du bosentan est associée à une augmentation dose-dépendante de l'activité des transaminases «hépatiques» et à une diminution de l'hémoglobine.

Les réactions défavorables dans 20 études commandées par placebo de bosentan, selon la fréquence de l'occurrence, ont été groupées comme suit: très souvent (> 1/10); souvent (> 1/100, <1/10); rarement (> 1/1000, <1/100); rarement (> 1/10000, <1/1000); très rarement (<1/10000); la fréquence est inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Les effets indésirables signalés à la phase post-commercialisation du médicament sont inclus dans la fréquence d'apparition rapportée dans 20 essais contrôlés contre placebo et marqués italique.

Les catégories de fréquence ne tiennent pas compte de facteurs tels que la durée de l'administration de bosentan, les données d'historique, les données cliniques initiales. Dans chaque groupe, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité. Les différences cliniquement significatives dans les réactions défavorables indiquées dans la base de données commune et séparément selon les indications enregistrées n'ont pas été notées.

Classe System-Organ	La fréquence	Effets indésirables
De la part du système sanguin et lymphatique	souvent	anémie, diminution de l'hémoglobine
	fréquence inconnue	anémie ou une diminution de l'hémoglobine, quand il est nécessaire d'effectuer une transfusion sanguine
	rarement	thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie
Du système immunitaire	souvent	réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, prurit, éruption cutanée)¹
Du système immunitaire	rarement	réactions anaphylactiques et / ou œdème de Quincke
Du système nerveux	Souvent	mal de tête²
Du système nerveux	souvent	évanouissement³
Du côté du système cardio-vasculaire	souvent	Palpitations cardiaques³, "marées" de sang à la peau du visage, Réduction de la TA³
Du tractus gastro-intestinal	souvent	reflux gastro-oesophagien, diarrhée
Perturbation du foie et des voies biliaires	Souvent	changement dans la fonction hépatique
	rarement	augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" (ACTE, ALAT) en raison de l'hépatite (y compris l'exacerbation possible de l'hépatite existante) et / ou de la jaunisse
	rarement	cirrhose du foie, insuffisance hépatique
De la peau et des tissus sous-cutanés	souvent	érythème
De la part du système respiratoire, les organes du thorax et du médiastin	souvent	gonflement de la muqueuse nasale
Troubles généraux et troubles au site d'administration	Souvent	œdème périphérique, rétention d'eau⁴

¹La réaction de sensibilité a été notée chez 9,9% des patients Bosentanet 9,1% avaient un placebo.

²Maux de tête a été noté par 11,5% des patients qui ont reçu Bosentan et 9,8% - placebo.

³ Ces réactions peuvent être dues à la maladie sous-jacente.

⁴ L'apparition d'œdème périphérique et de rétention hydrique a été notée chez 13,2% des patients Bosentan et 10,9 % - placebo.

Dans la période post-commercialisation, il y a des rapports de rares cas de cirrhose de l'étiologie incertaine avec l'utilisation prolongée de bosentan chez les patients atteints de graves

maladies concomitantes, en utilisant simultanément de nombreux médicaments. En outre, des cas rares du développement de l'insuffisance hépatique sont notés. Ces cas augmentent l'importance de l'observance stricte de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant toute la durée du traitement avec le médicament Bozeneks®.

Études non contrôlées chez les enfants atteints d'HTAP (AC-052-356[SOUFFLE-3]).

Profil de sécurité de l'utilisation du bosentan chez les enfants (SOUFFLE-3: n=19, Bosentan 2 mg / kg 2 fois par jour pendant 12 semaines) ne différaient pas du profil d'innocuité correspondant chez les patients adultes atteints d'HTAP dans les études initiales. Les cas les plus fréquents chez les enfants étaient les «marées» du sang sur la peau du visage (21%), maux de tête et augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» (16% pour chaque réaction indésirable).

Changement d'indicateurs de laboratoire

Changement de l'activité des transaminases "hépatiques". Dans le programme clinique, une augmentation dose-dépendante de l'activité des transaminases «hépatiques» a été observée pendant 26 semaines de traitement, développé progressivement, en règle générale, de façon asymptomatique. Au cours de la période post-commercialisation, des cas de développement rare ont été rapportés chez des patients présentant une cirrhose du foie et une insuffisance hépatique. Le mécanisme d'apparition des effets indésirables mentionnés ci-dessus n'est pas clair.L'activité des transaminases «hépatiques» peut diminuer spontanément avec la poursuite du traitement sans modification de la dose de Bozeneks® ou après sa réduction, néanmoins, l'arrêt du traitement ou une interruption de traitement à court terme peuvent encore être nécessaires.

Dans 20 études, une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» a été observée chez 3 fois ou plus chez 11,2% des patients Bosentanet 2,4% avaient un placebo. Une augmentation de 8 fois ou plus la limite supérieure de la norme (VGN) a été notée chez 3,6% des patients Bosentan, et y 0.4 % - Placebo. Il a été noté qu'une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» est associée à une augmentation de la concentration de bilirubine dans le plasma sanguin (2 fois plus que l'UGN) chez les patients sans obstruction des voies biliaires dans 0,2% des cas (5 patients) recevant Bosentan, et dans 0,3% des cas (6 patients) - placebo.

Hémoglobine. Une diminution de l'hémoglobine inférieure à 1 g / l par rapport à la valeur initiale a été observée chez 8% des patients Bosentan, et 3,9% avaient un placebo.

Surdosage:

Le bosentan a été utilisé chez une dose unique de 2 400 mg chez des volontaires sains et de 2 000 mg / jour pendant 2 mois chez des patients atteints d'autres maladies que l'hypertension artérielle pulmonaire. Le symptôme le plus commun d'un surdosage était un mal de tête d'intensité légère à modérée.

Un surdosage peut entraîner une diminution marquée de la pression artérielle, ce qui peut nécessiter un traitement médicamenteux. Le cas d'un surdosage de bosentan chez un adolescent a été enregistré après avoir pris 10 000 mg, ce qui a entraîné des nausées, des vomissements, une diminution marquée de la tension artérielle, des étourdissements, une augmentation de la transpiration, une altération de la perception visuelle. , alors qu'une diminution prononcée de la pression artérielle a été corrigée. Boszentan pas retiré pendant l'hémodialyse.

Interaction:

Bosanzan subit un métabolisme avec la participation du cytochrome SUS et de ses isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4. Inhibition de l'isoenzyme CYP3UNE4 augmente la concentration dans le plasma sanguin du bosentan (voir Fig. kétoconazole). Effet de l'inhibition de l'isoenzyme CYP2C9 la concentration de bosentan dans le plasma sanguin n'a pas été étudiée. En cas d'utilisation combinée, soyez prudent. Utilisation simultanée avec le fluconazole, qui a principalement un effet inhibiteur sur l'isoenzyme CYP2C9 et seulement insignifiant - sur l'isoenzyme CYP3UNE4, peut s'accompagner d'une augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. Cette combinaison n'est pas recommandée. Pour la même raison, l'utilisation simultanée du bosentan et de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole ou ritonavir) et un inhibiteur d'isoenzymes CYP2C9 (par exemple, voriconazole). Boszentan est l'inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4. D'après les recherches dans in vitro Il est également supposé que le rôle de l'inducteur d'isoenzyme CYP2C19. Par conséquent, avec l'utilisation simultanée du médicament Bozeneks® et les médicaments, dont le métabolisme est médié par ces isoenzymes, leur concentration dans le plasma sanguin est réduite. Il faut envisager la possibilité de réduire l'efficacité des médicaments métabolisés par les mêmes isoenzymes. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de médicaments concomitants une fois que BOSENEX® est pris, que la dose est modifiée ou retirée.

Cyclosporine: l'utilisation simultanée du médicament Bozeneks® et de la cyclosporine (inhibiteur de la calcineurine) est contre-indiquée. Avec cette combinaison de médicaments, la concentration initiale minimale de bosentan dans le plasma sanguin augmente d'un facteur 30 par rapport à l'utilisation du bosentan en monothérapie. La concentration d'équilibre (C_ss) bosentan dans le plasma sanguin augmente 3-4 fois par rapport à la concentration de bosentan en monothérapie. Un mécanisme possible de cette interaction est l'inhibition de la protéine de transport de la cyclosporine responsable de l'ingestion bosentan dans les hépatocytes. La concentration de cyclosporine dans le plasma sanguin diminue en même temps de près de 50%.

Tacrolimus, sirolimus: l'utilisation simultanée avec bosentan dans les études cliniques n'a pas été étudiée, mais il est supposé que la concentration de bosentan dans le plasma sanguin peut augmenter par analogie avec la cyclosporine. La concentration dans le plasma sanguin du tacrolimus et du sirolimus peut diminuer avec l'application conjointe avec le bosentan. À cet égard, la préparation de Bozeneks® ne doit pas être utilisée simultanément avec le tacrolimus ou le sirolimus. Si cette association est nécessaire, la surveillance de l'état du patient et de la concentration de tacrolimus et de sirolimus dans le plasma sanguin est obligatoire.

Glibenclamide: avec l'utilisation simultanée de bosentan à une dose de 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours, la concentration de glibenclamide (substrat isoenzyme CYP3UNE4) dans le plasma sanguin de 40%, ce qui peut s'accompagner d'une diminution significative de l'effet hypoglycémiant du glibenclamide. La concentration de bosentan dans le plasma sanguin est également réduite de 29%. De plus, chez les patients recevant un traitement concomitant, le risque d'augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» augmente. Les deux substances actives, glibenclamide et Bosentan, ont un effet inhibiteur sur le transport de la pompe des sels biliaires, ce qui peut expliquer l'augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques». En relation avec ce qui précède, Bozenex® ne doit pas être utilisé simultanément avec le glibenclamide. Il n'y a pas de données sur l'interaction médicamenteuse possible avec d'autres dérivés de sulfonylurée.

Contraceptifs hormonaux tandis que l'utilisation simultanée de bosentan dans une dose de 125 mgs deux fois par jour pendant 7 jours et un contraceptif oral pour une dose simple, une préparation combinée contenant 1 mg de norethisterone et 35 ug d'éthinylestradiol, il y avait une diminution AUC pour ses composants de 14% et 31%, respectivement. Les patients individuels ont diminué l'exposition de norethisterone et d'éthinylestradiol à 56% et 66%, respectivement. Ainsi, la contraception hormonale ne peut être considérée comme suffisamment efficace, quelle que soit la voie d'administration (intramusculaire, injectable, transdermique ou implantaire) lors de l'administration de la préparation de Bozeneks®.

Warfarine: lorsqu'il est utilisé simultanément chez des volontaires sains avec du bosentan à une dose de 500 mg deux fois par jour pendant 6 jours, la concentration diminue S-varfarine (substrat isoenzyme CYP2C9) et R-varfarine (substrat isoenzyme CYP3UNE4) L'utilisation simultanée de bosentan et de warfarine chez les patients atteints d'HTAP ne s'est pas accompagnée de changements cliniques significatifs dans la relation internationale normalisée (INR) et la dose de warfarine (à la fin de l'étude). par rapport aux valeurs de base). En outre, la fréquence de la correction de la dose de warfarine pendant l'étude en raison de changements dans l'INR ou en raison des effets secondaires n'a pas différé chez les patients qui ont reçu Bosentan ou un placebo. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de warfarine ou d'autres anticoagulants oraux au début du traitement par BOSENEX®. Cependant, un contrôle obligatoire de l'INR est recommandé, en particulier au début de l'application de BOSENEX® et aux étapes de l'augmentation de la dose.

Simvastatine: avec l'utilisation simultanée dans les 5 jours de bosentan dans une dose de 125 mgs 2 fois par jour, la concentration de simvastatin diminue (substrat isoenzyme CYP3UNE4) et sa forme active β-hydroxy acides dans le plasma sanguin de 34% et 46%, respectivement. L'utilisation simultanée de la simvastatine n'affecte pas la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. Lorsque l'utilisation conjointe de simvastatine et Bozeneks ® est recommandée pour contrôler la concentration de cholestérol dans le plasma sanguin avec la correction ultérieure de la dose de simvastatine.

Kétoconazole: application simultanée dans les 6 jours de bosentan dans une dose de 62,5 mg 2 fois par jour et le kétoconazole, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4, s'accompagne d'une double augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin. La correction de la dose de Bozeneks® n'est pas effectuée.

Une augmentation de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est également envisagée avec l'utilisation simultanée de l'itraconazole et du ritonavir, malgré l'absence de confirmation dans les études. dans vivo. Néanmoins, avec la combinaison de bosentan avec un inhibiteur CYP3UNE4 chez les patients présentant un métabolisme réduit des isoenzymes CYP2C9 Il y a un risque d'augmentation significative de la concentration de bosentan, ce qui peut augmenter la fréquence et la sévérité des effets secondaires du médicament.

Rifampicine: tandis que l'utilisation simultanée chez les volontaires sains pendant 7 jours bosentan dans une dose de 125 mg 2 fois par jour et la rifampicine, qui est un inducteur d'isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin a diminué de 58% et de 90% chez certains patients. Pour cette raison, une réduction significative de l'effet de la préparation de Bozeneks® en combinaison avec la rifampicine est possible. Données sur l'utilisation combinée avec d'autres inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4, tel que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, ainsi que des préparations contenant du millepertuis, ne suffisent pas, néanmoins, avec une forte probabilité de leur application conjointe, on ne peut exclure une diminution significative de l'efficacité du traitement avec Bozenex®.

Epoprosténol: résultats de recherche limités (AC-052-356 [SOUFFLE-3]), au cours de laquelle 10 enfants ont reçu Bosentan en association avec l'époprosténol, indiquer qu'après une prise unique et répétée de ces médicaments C_m_Oh bosentan dans le plasma sanguin et AUC étaient approximativement les mêmes chez les patients qui ont reçu et n'ont pas reçu d'infusion d'époprosténol.

Sildénafil: avec l'utilisation simultanée de bosentan à une dose de 125 mg deux fois par jour (équilibre) et de sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour pendant 6 jours chez des volontaires sains, il y avait une diminution AUC sildénafil de 63% et augmenté AUC Bosentan - de 50%. Les changements dans les concentrations de substances dans le plasma ne sont pas cliniquement pertinents, l'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.

Digoxine, nimodipine, losartan: l'utilisation simultanée du bosentan à la dose de 500 mg 2 fois par jour pendant 7 jours s'accompagne d'une diminution de la concentration de digoxine dans le plasma sanguin AUC, DE_m_Oh et une concentration initiale minimale (C_min) de 12%, 9% et 23% respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à l'effet sur la glycoprotéine R. La signification clinique de cette interaction est insignifiante. L'utilisation simultanée de nimodipine ou de losartan n'affecte pas l'exposition au bosentan.

Lopinavir / ritonavir (et autres inhibiteurs de la protéase d'activité accrue): tandis que l'utilisation simultanée de bosentan dans une dose de 125 mg deux fois par jour et des combinaisons lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg deux fois par jour pendant 9,5 jours chez des volontaires sains C_min Le bosentan dans le plasma sanguin était environ 48 fois plus élevé que la concentration lorsque seul le bosentan était utilisé. C_ss Le bosentan dans le plasma sanguin au 9ème jour était 5 fois plus élevé que lorsqu'il prenait seulement du bosentan. Inhibition de l'isoenzyme par le ritonavir CYP3UNE4 et la protéine de transport responsable du transport du bosentan vers les hépatocytes, réduisant ainsi la clairance du bosentan, et probablement de cette manière, il est possible d'expliquer le mécanisme de cette interaction. Chez les patients recevant BOSENEX® simultanément et les préparations contenant une combinaison lopinavir + ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase d'activité accrue, il est nécessaire de contrôler la tolérabilité de la préparation de Bozenex®. Lorsqu'ils sont combinés au bosentan pendant 9,5 jours, les concentrations de lopinavir et de ritonavir diminuent à un niveau cliniquement insignifiant (environ 14% et 17% respectivement ). Il est nécessaire de surveiller l'efficacité de la thérapie anti-VIH. Il est suggéré que d'autres inhibiteurs de la protéase de l'activité accrue en combinaison avec le ritonavir peuvent avoir le même effet.

Autres inhibiteurs de protéase d'activité accrue: En raison du manque de données, des recommandations spécifiques sur l'utilisation du bosentan avec d'autres médicaments de ce groupe ne peuvent être données. En relation avec l'effet toxique prononcé sur le foie de la névirapine, qui peut également augmenter les effets néfastes du bosentan sur le foie, l'utilisation combinée de cette combinaison n'est pas recommandée.

Instructions spéciales:

Chez les patients atteints d'HTAP grave, l'efficacité des préparations de bosentan n'a pas été établie. Si l'état clinique du patient s'aggrave, il est recommandé d'envisager d'autres médicaments recommandés pour un stade grave de la maladie (par exemple, l'époprosténol) (voir la section «Mode d'administration et dose»). Le rapport entre le bénéfice et le risque d'utilisation du bosentan chez les patients avec une classification PAH I FCWHO. Le médicament Bozeneks ® ne peut être prescrit que si la pression artérielle systolique n'est pas supérieure à 85 mm Hg. Art. La capacité des préparations de bosentan à influencer la cicatrisation des ulcères digitaux déjà existants n'a pas été établie.

Fonction du foie. Activité accrue ACTE, ALT dans le cadre de la réception de bosentan est dose-dépendante. Les changements dans l'activité des transaminases «hépatiques» surviennent habituellement au cours des 26 premières semaines de traitement, mais peuvent survenir à une date ultérieure. Le risque d'altération de la fonction hépatique peut également augmenter avec l'administration simultanée de médicaments BOSENEX® et de bosentan, des médicaments suppressifs. BSEP, tel que rifampicine, glibenclamide et ciclosporine, bien que les données le montrant sont limitées.

Il est nécessaire de contrôler l'activité des transaminases "hépatiques" (ACTE et ALT) avant de commencer le traitement par Bozeneks®, puis une fois par mois pendant la période de traitement.

Recommandations en cas d'augmentation de l'activité ALT / AST

Lorsque l'activité de LST / ALT est 3-5 fois supérieure à VGN: pour re-déterminer l'activité de AST / ALT, avec la confirmation d'une augmentation de l'activité ACTE et ALT devrait réduire la dose quotidienne ou abolir le médicament Bozeneks®; Contrôler l'activité des transaminases "hépatiques" toutes les 2 semaines.Si l'activité des transaminases "hépatiques" est revenue aux indicateurs observés avant le début du traitement, la possibilité de poursuivre ou de reprendre l'administration de la préparation de Bozeneks® dans le mode indiqué ci-dessous est évalué.

Lorsque l'activité ACT / ALT est 5-8 fois plus élevée que l'IGN: pour re-déterminer l'activité de AST / ALT, avec la confirmation d'une augmentation de l'activité ACTE et ALT devrait être arrêté avec Bozenex®; Contrôlez l'activité des transaminases «hépatiques» toutes les 2 semaines. Si l'activité des transaminases «hépatiques» est revenue aux indices observés avant le début du traitement, la possibilité de reprendre l'administration de la préparation de Bozeneks® dans le mode indiqué ci-dessous est évaluée.

Lorsque l'activité de LST / LLT est 8 fois plus élevée que VGN: Le traitement doit être interrompu, la reprise du traitement par BOSENEX® est exclue.

Avec les symptômes cliniques associés de dommages au foie, c'est-à-dire, en cas de nausées, de vomissements, de fièvre, de douleurs abdominales, de jaunisse, de fatigue accrue et d'apathie, avec des symptômes pseudo-grippaux (arthralgie, myalgie, fièvre) Le traitement par BOSENEX® doit être interrompu et la reprise de BOSENEX® n'est pas recommandée.

Renouvellement de la thérapie

Le traitement par Bozenex ® ne peut être repris que si l'effet thérapeutique attendu du traitement dépasse le risque potentiel d'apparition d'effets indésirables et si l'activité des transaminases «hépatiques» ne dépasse pas les valeurs enregistrées avant le début du traitement par Bozeneks®. Il est recommandé de consulter un gastroentérologue, spécialisé dans les maladies du foie et des voies biliaires. Le traitement doit être repris en suivant les recommandations du mode d'emploi du médicament dans la section «Mode d'administration et dose». L'activité des transaminases «hépatiques» doit être contrôlée 3 jours après la reprise du traitement par Bozeneks®, puis répéter le contrôle, en suivant les recommandations du médecin, puis revenir au programme de surveillance régulier.

Hémoglobine. Le traitement par le bosentan est associé à une diminution dose-dépendante de l'hémoglobine. Dans les études contrôlées par placebo, la réduction de l'hémoglobine associée à l'utilisation du bosentan n'est pas progressive, l'hémoglobine est stabilisée après les 4 à 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de surveiller cet indicateur avant le début du traitement par Bozeneks®, à 1 et 3 mois de traitement, puis 1 fois en 3 mois. Si une diminution cliniquement significative de l'hémoglobine est observée, un examen plus poussé doit être effectué pour déterminer les raisons et la nécessité d'un traitement approprié.

Thérapie chez les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé. Étant donné que l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut diminuer avec l'utilisation de Bozeneks®, la grossesse contribue à l'aggravation de l'évolution de l'HTAP et prend en compte les données sur l'effet tératogène observé chez les animaux:

- Bozeneks ® peut être prescrit aux femmes ayant un potentiel de reproduction préservé SEULEMENT dans le contexte de l'application de méthodes contraceptives fiables et en cas de résultats négatifs du test de grossesse avant traitement;

- La méthode de contraception hormonale ne doit pas être utilisée comme seule méthode pendant le traitement par Bozeneks®;

- Un test de grossesse est recommandé une fois par mois pour une grossesse précoce.

Effets possibles sur la spermatogenèse chez l'adulte. Dans l'étude AC-052-402, l'effet sur la spermatogenèse du bosentan a été étudié à une dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg par jour pendant 5 mois. L'étude a porté sur 25 hommes adultes atteints de HTAP III et IV avec un spermogramme initialement inchangé; Les données analysées de 23 patients ont été analysées, deux patients ont été exclus en raison d'effets secondaires non liés à la modification de la spermatogenèse. Chez la plupart des patients (n = 22) après 6 mois de traitement, la quantité totale de sperme a été observée dans les limites des valeurs normales, aucun changement dans la morphologie, la motilité des spermatozoïdes, les changements dans le statut hormonal n'ont été établis. Un seul patient dans le spermogramme présentait des signes d'oligospermie après 3 mois de traitement au bosentan, la quantité totale de spermatozoïdes restait inférieure dans les deux analyses suivantes pendant les 6 semaines suivantes. Deux mois après l'annulation du bosentan, la quantité totale de sperme chez ce patient est revenue à la ligne de base avant l'étude. La signification de l'observation décrite n'est pas déterminée, en particulier compte tenu de la forte variabilité interindividuelle de la quantité totale de spermatozoïdes chez les patients. TCependant, les données obtenues ne permettent pas d'exclure la possibilité de l'effet des antagonistes des récepteurs de l'endothéline, auxquels se rapporte la préparation de Bosenex®, sur la spermatogenèse chez l'homme, et l'absence d'effet systématique en cas d'utilisation prolongée ne contredit pas les résultats d'études toxicologiques sur le bosentan.

Maladie veineuse-occlusive des poumons. Envisager la possibilité d'une maladie veino-occlusive concomitante, si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent chez des patients atteints d'HTAP lors de la prise de Bozenex®.

Patients atteints d'HTAP et d'une insuffisance ventriculaire gauche concomitante. Des études spéciales chez des patients atteints d'HTAP et d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche concomitant n'ont pas été réalisées. Néanmoins, 1611 patients (804 d'entre eux ont reçu Bosentanet 807 placebo) atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère (ICC) ont été observés en moyenne pendant 1,5 an dans une étude contrôlée contre placebo. Dans cette étude, il y avait une augmentation de l'hospitalisation due à l'ICC pendant les 4-8 premières semaines de traitement avec le bosentan, dont la cause pourrait être une augmentation de la rétention hydrique dans le corps. Gain de poids rapide, diminution de l'hémoglobine et augmentation de l'œdème des membres inférieurs peuvent être des symptômes de rétention d'eau dans le organisme. À la fin de l'étude, il n'y avait aucune différence dans le nombre d'hospitalisations dues à l'insuffisance cardiaque et la mortalité chez les patients qui ont pris Bosentan ou un placebo. Par conséquent, l'examen des patients doit viser à identifier la rétention hydrique (p. Ex. Gain de poids), surtout en cas de dysfonction systolique sévère concomitante. Si des symptômes de rétention hydrique apparaissent, il faut prescrire des diurétiques au patient ou augmenter sa dose. La décision d'utiliser des diurétiques en raison d'un retard du liquide du patient doit être prise avant de commencer le traitement par Bozeneks®.

Rétention hydrique et détérioration des HAP. L'œdème périphérique est l'un des symptômes cliniques de l'HTAP, alors que dans le même temps, avec l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline, on observe souvent une aggravation de l'HTAP. Dans 20 études contrôlées par placebo menées en fonction des indications de l'HTAP et des ulcères digitaux, un œdème périphérique et une rétention hydrique ont été observés chez 13,2% des patients Bosentanet 10,9% avaient un placebo. En outre, dans la période post-commercialisation, de nombreux rapports de rétention d'eau dans le corps chez les patients au cours des premières semaines d'utilisation de bosentan ont été reçues. À cet égard, les patients sont prescrits diurétiques, surveiller l'apport liquidien et la diurèse, et avec l'aggravation de l'insuffisance cardiaque, l'hospitalisation est nécessaire. En présence d'une rétention hydrique cliniquement prononcée, accompagnée ou non d'une augmentation du poids corporel, il convient de vérifier la cause de la rétention hydrique (BOSENEX® ou insuffisance cardiaque) et d'évaluer la nécessité BOSENEX® ou son annulation.

LAS associé à l'infection par le VIH. Les données sur l'utilisation du bosentan chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral sont limitées. Les résultats de l'étude de l'interaction dans l'application conjointe du bosentan et de la combinaison lopinavir + ritonavir chez des volontaires sains a montré que la concentration de bosentan augmente, atteignant les valeurs maximales dans les 4 jours.

Le contrôle de la tolérabilité du traitement par BOSENEX® chez les patients ritonavir en combinaison avec des inhibiteurs de protéase d'activité accrue, en particulier en début de traitement, car il est possible d'abaisser la tension artérielle, ainsi que d'un changement dans l'activité des transaminases hépatiques. Avec l'utilisation conjointe à long terme du médicament Bozeneks® et des médicaments antirétroviraux, il peut y avoir un risque accru d'effets indésirables sur la fonction hépatique et la numération globulaire.Compte tenu de l'interaction possible associée à l'induction des isoenzymes du cytosol du cytochrome P450 (SJSR), l'activité de la thérapie antirétrovirale peut diminuer, chez ces patients, l'efficacité du traitement anti-VIH doit être surveillée attentivement.

LAS à la suite de la MPOC. L'efficacité et l'innocuité de l'utilisation du bosentan ont été étudiées dans le cadre d'un essai de recherche de 12 semaines portant sur 11 patients atteints d'HTAP secondaire à la suite d'une MPOC grave (stade 3 selon la classification internationale). OR (Initiative mondiale sur la MPOC). Les résultats de l'étude indiquent une augmentation du taux de ventilation minute des poumons et une diminution de la saturation en oxygène; des effets secondaires le plus souvent noté l'essoufflement, dont la gravité a diminué avec l'annulation du bosentan.

Utilisation simultanée avec d'autres médicaments

Glibenclamide: L'utilisation simultanée de Bozenex ® et de glibenclamide en association avec le risque d'augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» n'est pas recommandée. Pour le traitement du diabète chez les patients utilisant le médicament Bozeneks®, d'autres agents hypoglycémiants doivent être utilisés pour l'administration orale ou l'injection d'insuline.

Fluconazole: L'utilisation simultanée du fluconazole et de BOSENEX ® n'est pas recommandée. Le traitement combiné n'a pas été étudié, mais avec une utilisation simultanée, une augmentation significative de la concentration de bosentan dans le plasma sanguin est possible.

Rifampicine: l'utilisation simultanée de Bozeneks® et de rifampicine n'est pas recommandée.

Utilisation de la combinaison de Bozenex® et d'inhibiteurs d'isozymes CYP3UNE4 et CYP2C9 devrait être évité.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

L'effet de Bozeneks® sur la capacité à conduire et à s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration et une vitesse accrues de réactions psychomotrices n'a pas été étudié, mais, si Bozenex® peut provoquer des vertiges, il faut faire attention lors de ces activités.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 62,5 mg et 125 mg.

Emballage:

Pour 14 comprimés dans un paquet de cellules profilées de PVC / PE / PVDC film de couleur blanche et feuille d'aluminium.

Quatre packs de contour avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004208

Date d'enregistrement:21.03.2017

Date d'expiration:21.03.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:FarmSirma Soteks, ZAO FarmSirma Soteks, ZAO Russie

Fabricant: & nbsp

Institut de recherche sur la diversité chimique, JSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp17.04.2017

Instructions illustrées

Instructions

Bozenex® (Bozenex)