TENOFOLEK - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Composant	Quantité, mg
À l'intérieur des granules de noyau de granule
Substance active
Fumarate de ténofovir disoproxil (en termes de substance à 100%)	300,00
Excipients
Croscarmellose sodique	20,00
Monohydrate de lactose	110,00
Cellulose microcristalline (Avicel PH 101)	66,68
Amidon prégélatinisé	66,66
Gaine de granules d'un noyau d'une tablette
Cellulose microcristalline (Avicel PH 101)	60,00
Croscarmellose sodique	33,66
Stéarate de magnésium	10,00
Poids du noyau du comprimé	667,00
Boîtier de la tablette
Opaprai II blanc 32K18425:	26,68
- lactose monohydraté	40,61 %
- hypromellose	28,42 %
- le dioxyde de titane	22,85 %
- triacétine	8,12%
Poids d'une tablette	693,68

La description:

Comprimés biconvexes de forme ovale, couverts pellicule, du blanc au presque blanc, avec un "I" en relief d'un côté et "36" de l'autre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral

ATX: & nbsp

J.05.A.F.07 Ténofovir

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le fumarate de ténofovir disoproxil est un fumarate du promédicament du ténofovir du disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et transformé en substance active ténofovir, qui est un analogue du nucléoside monophosphate (nucléotide). alors ténofovir est transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, qui est le terminateur de chaîne obligatoire, au moyen d'enzymes cellulaires exprimées de manière constructive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique activées et de 50 heures au repos. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse de la polymérase du virus VIH-1 et de l'hépatite B (VHB) par compétition pour une liaison directe au site actif de l'enzyme avec le substrat naturel du désoxyribonucléotide et la rupture de la chaîne d'ADN après son insertion. Le ténofovir diphosphate est un inhibiteur faible des polymérases cellulaires α, β et γ. Dans les analyses dans in vitro Le ténofovir à des concentrations allant jusqu'à 300 μmol / L n'a également montré aucun effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique.

Activité contre le VIH

Activité contre le VIH dans in vitro

La concentration de ténofovir requise pour 50% d'inhibition (EU₅₀Concentration efficace de 50%) de la souche de laboratoire de VIH-1wp dans le type sauvage est de 1-6 μmol / l dans la lignée des cellules lymphoïdes et de 1.1 μmol / l contre les isolats primaires du sous-type B du VIH-1 dans les cellules mononucléaires périphériques du sang. Ténofovir est également actif contre les sous-types A, C, du VIH-1 ré, E, F, g et O, ainsi que contre le VIH_BaL dans les monocytes / macrophages primaires. Ténofovir montre aussi l'activité dans in vitro contre le VIH-2 avec une concentration effective de 50% de l'UE₅₀ dans 4,9 μmol / l dans les cellules MT-4.

Activité contre le VHB

Activité contre le VHB dans in vitro

Activité antivirale du ténofovir contre le VHB dans in vitro évalué sur une lignée cellulaire HepG2 2.2.15. L'importance de la₅₀ pour le ténofovir étaient compris entre 0,14 et 1,5 μmol / l, et la valeur de CC50 (concentration cytotoxique à 50%) dépassait 100 μmol / l.

La résistance

VIH-1 souches avec une sensibilité réduite au ténofovir et le remplacement K65R dans le gène de la transcriptase inverse ont été isolés dans in vitro et chez certains patients. L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, dont les souches contiennent une mutation K65R.

Dans les études cliniques sur les patients ayant reçu un traitement antirétroviral plus tôt, l'activité anti-VIH de 300 mg de ténofovir, le fumarate de dizoproxil, contre les souches du VIH-1 a été testée pour la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats ont montré que les patients infectés par le VIH qui ont exprimé 3 mutations ou plus associés à des analogues de la thymidine, y compris les substitutions M41L ou L210W dans la transcriptase inverse, a montré une réponse réduite à la thérapie avec 300 mg de fumarate de ténofovir dizoproxil.

Résistance au VHB

Aucune mutation de la polymérase du VHB associée à la résistance du ténofovir au fumarate de disoproxil n'a été observée. Dans les modèles cellulaires, les variants du VHB exprimant des substitutions rtV173L, rtL180M et rtM204je/V, associée à une résistance à la lamivudine et à la telbivudine, a démontré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 4,4 fois la sensibilité du virus sauvage.

Souches de VHB exprimant une substitution rtL180M, RT184g, rtS202g/je, rtM204V et rtM250V, associée à une résistance à l'entécavir, a montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois supérieure à celle du virus sauvage. Souches de VHB exprimant une substitution rtA181V et RTN236T, associée à une résistance à l'adéfovir, a démontré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois supérieure à celle du virus sauvage. Les virus qui contiennent un remplacement rt A181T, est resté sensible au ténofovir, les valeurs de CE50 étaient 1,5 fois plus élevées que celles du virus sauvage.

Pharmacocinétique

Le fumarate de ténofovir disoproxil est un ester hydrosoluble d'un promédicament qui se transforme rapidement dans in vitro à ténofovir et formaldéhyde.

Le ténofovir est converti de manière intracellulaire en monophosphate de ténofovir et le composant actif est le diphosphate de ténofovir.

Succion

Après l'ingestion de ténofovir par des patients infectés par le VIH, le fumarate de dizoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. L'administration de doses multiples de ténofovir au fumarate de disoproxil avec de la nourriture provenant de patients infectés par le VIH a entraîné une moyenne (coefficient de variation,% [CV, %]) pour le ténofovir C_max, AUC et C_min 326 (36,6%) ng / ml, 3324 (41,2%) ng'ch / ml et 64,4 (39,4%) ng / ml, respectivement. La concentration maximale de ténofovir est observée dans le sérum sanguin dans l'heure qui suit un estomac vide et dans les 2 heures lorsqu'il est pris avec de la nourriture. Lors de la prise du fumarate de ténofovir disoproxil, la biodisponibilité des patients à jeun était d'environ 25%. L'utilisation du ténofovir, un fumarate de dysproxil avec un régime riche en graisses, a augmenté la biodisponibilité, AUC Le ténofovir a augmenté d'environ 40% et C_m_Oh - environ 14%. Après la première dose de ténofovir, le fumarate de dizoproxil, obtenu après ingestion d'aliments riches en graisses, médian C_max dans le sérum était dans la gamme de valeurs de 213 à 375 ng / ml. Cependant, l'utilisation du ténofovir avec le fumarate de disoproxil et les aliments hypocaloriques n'affecte pas significativement la pharmacocinétique du ténofovir.

Distribution

Après l'administration intraveineuse, la concentration à l'équilibre de la distribution du ténofovir a été estimée à environ 800 ml / kg. Après avoir pris du fumarate de ténofovir disoproxil à l'intérieur, ténofovir est distribué dans de nombreux tissus, les plus fortes concentrations étant observées dans les reins, le foie et l'épithélium intestinal dans différentes parties de celui-ci (études précliniques). Dans in vitro la liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle des concentrations de ténofovir de 0,01 à 25 μg / ml.

Métabolisme

Recherche dans in vitro a montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil, ni ténofovir ne sont pas des substrats d'enzymes CYP450. De plus, à des concentrations dépassant significativement (environ 300 fois) celles qui sont observées dans vivo, ténofovir n'a pas inhibé dans in vitro métabolisme médicamenteux médiée par l'une des principales isoformes CYP450 les personnes impliquées dans la biotransformation (CYP3UNE4, CYP2ré6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1UNE1/2). Le fumarate de ténofovir disoproxil à une concentration de 100 μmol / L n'a eu aucun effet sur l'une ou l'autre des isoformes CYP450 à l'exception de CYP1UNE1/2, où une petite (6%), mais statistiquement significative diminution du métabolisme du substrat CYP1UNE1/2. Sur la base de ces informations, on peut conclure à la survenue d'interactions cliniquement significatives entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les médicaments dont le métabolisme est médié CYP450.

Excrétion

Le ténofovir est excrété principalement par les reins, à la fois par filtration et par le système de transport tubulaire actif, et après l'administration intraveineuse, environ 70 à 80% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml / h / kg (environ 300 ml / min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml / h / kg (environ 210 ml / min), ce qui dépasse le taux de filtration glomérulaire. Cela indique que la sécrétion tubulaire est une partie importante de l'excrétion du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie finale du ténofovir est comprise entre 12 et 18 heures.

Les études ont révélé que le système de sécrétion tubulaire active implique l'absorption du ténofovir par les cellules tubulaires proximales au moyen du transporteur anionique humain organique (hОАТ) 1 et 3 et son excrétion dans l'urine à l'aide d'une protéine marqueur de la multirésistance 4 (MRP 4).

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du ténofovir ne dépendait pas de la dose de fumarate de ténofovir dizoproxil dans la gamme de 75 à 600 mg et n'a pas changé avec l'administration répétée à n'importe quelle dose.

Pharmacocinétique la groupes de patients spéciaux

Patients âgés

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients âgés (plus de 65 ans) n'a pas été étudiée.

Sol

Des données limitées sur la pharmacocinétique du ténofovir chez les femmes indiquent un manque d'impact sexuel significatif.

Course

Il n'y avait pas d'études spécifiques sur la pharmacocinétique dans divers groupes ethniques.

Enfants

VIH-1: Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir en équilibre ont été évalués chez 8 enfants (âgés de 12 à 18 ans) ayant un poids corporel ≥ 35 kg infectés par le VIH-1. La moyenne (± Dakota du Sud) le C_m_Oh et AUC_tau étaient de 0,38 ± 0,13 μg / ml et de 3,39 ± 1,22 μGh / ml, respectivement. L'exposition au ténofovir chez les adolescents ayant reçu des doses quotidiennes de 300 mg de ténofovir, le fumarate de dizoproxil, était semblable à celle observée chez les adultes ayant reçu des doses quotidiennes uniques de 300 mg de ténofovir, le fumarate de dizoproxil.

Hépatite B chronique: L'exposition à l'équilibre du ténofovir chez les enfants (âgés de 12 à 18 ans) infectés par le virus de l'hépatite B traités par le fumarate de ténoproxil, ténofovir, à raison de 300 mg par jour, était semblable à celle des adultes recevant 300 mg de ténofovir, fumarate de dizoproxil, une fois par jour.

Chez les enfants de moins de 12 ans ou chez les enfants présentant un dysfonctionnement rénal, aucune étude pharmacocinétique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil n'a été réalisée.

Altération de la fonction rénale

Les paramètres de la pharmacocinétique du ténofovir ont été déterminés après l'administration d'une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir ténoproxil à 40 patients adultes, infectés par le VIH et infectés par le VHB, avec un degré de dysfonction rénale variable selon la clairance initiale de la créatinine. (KK) (la fonction rénale n'est pas compromise si KK> 80 ml / min, trouble léger - si KK est 50-79 ml / min, violation modérément exprimée - avec QC 30 - 49 ml / min et violation grave - avec QC 10-29 ml / min). En comparaison avec les patients ayant une fonction rénale normale, la moyenne (% CV) l'exposition au ténofovir est passée de 2185 (12%) ng'h / ml chez les personnes atteintes de CK> 80 ml / min à 3064 (30%) ng / h, respectivement, 6009 (42%) ng'ch / ml et 15985 ( 45%) ng'h / ml chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. On s'attend à ce qu'une augmentation de l'intervalle entre l'administration du médicament conduise à des concentrations maximales plus élevées dans le plasma sanguin et à des niveaux plus bas. C_min chez les patients présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. La signification clinique de ceci est inconnue.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CC <10 mL / min) ayant eu besoin d'une hémodialyse, les concentrations de ténofovir entre dialyse ont augmenté significativement en 48 heures, atteignant une valeur moyenne de C_m_Oh 1032 ng / ml et moyenne AUC_0-48_h 42857 ng'ch / ml.

Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les doses de 300 mg de ténofovir, le fumarate de dizoproxil, chez les patients adultes ayant une CC <50 mL / min ou chez les patients ayant déjà un stade terminal d'insuffisance rénale et nécessitant une dialyse. La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients sans hémodialyse avec CC <10 ml / min et chez les patients en stade terminal d'insuffisance rénale, dont le contrôle est assuré par péritonéal ou d'autres formes de dialyse, n'a pas été étudiée.

Les études de la pharmacocinétique du ténofovir chez les enfants atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été menées. Les données sur les recommandations de dosage ne sont pas disponibles.

Fonction hépatique altérée

Une dose unique de 300 mg de ténofovir, le fumarate de dizoproxil, a été prise par des patients non infectés par le VIH et le VHB, avec un trouble de la fonction hépatique à des degrés divers déterminé par la classification de Child-Pugh. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, aucun changement significatif de la pharmacocinétique du ténofovir n'a été noté, ce qui suggère qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. Moyenne (% CV) la valeur de C_m_Ohet AUC_0-∞Le ténofovir était de 223 (34,8%) ng / ml et 2050 (50,8%) ng'ch / ml, respectivement, chez les personnes sans atteinte de la fonction hépatique, 289 (46,0%) ng / ml et 2310 (43,5%) ng'ch / ml chez les personnes ayant une insuffisance hépatique modérée 305 (24,8%) ng / ml et 2740 (44,0%) ng'h / ml chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère.

Pharmacocinétique intracellulaire

On a trouvé que dans les cellules mononucléaires non fissiles du sang périphérique humain (PBMC), la demi-vie du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors que dans les PBMC stimulées avec la phytohémagglutinine, elle est d'environ 10 heures.

Les indications:

Infection par le VIH-1

Traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Traitement de l'infection par le VIH-1 chez les enfants âgés de 12 à 18 ans en présence de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou de toxicité, excluant la possibilité d'utiliser des médicaments antirétroviraux de première intention.

Hépatite B

Traitement de l'hépatite B chronique chez les adultes avec:

- maladie hépatique compensée, signes de réplication virale active, activité sérique constante élevée de l'alanine aminotransférase (ALT), et processus inflammatoire actif confirmé histologiquement et / ou fibrose;

- présence avérée de la résistance du VHB à la lamivudine;

- maladie hépatique décompensée.

Traitement de l'hépatite B chronique chez les enfants de 12 à 18 ans

- maladie hépatique compensée avec des signes de processus inflammatoire actif et la réplication active du virus, ce qui est confirmé par l'activité élevée constante d'ALT dans le sérum et histologiquement confirmée par le processus inflammatoire actif et / ou la fibrose.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'un des composants du médicament;

- enfants de moins de 12 ans ou poids corporel <35 kg (efficacité et sécurité non établies);

- les enfants de 12 à 18 ans atteints d'insuffisance rénale (pas de recommandations sur les schémas posologiques);

- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min ou insuffisance rénale chronique lorsqu'une hémodialyse est requise (innocuité non établie dans cette population de patients);

- la période d'allaitement maternel;

- carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du lactose, puisque la préparation contient du lactose;

- réception simultanée avec d'autres médicaments contenant ténofovir; avec l'adéfovir (voir les sections «Interactions avec d'autres médicaments» et «Instructions spéciales»).

Soigneusement:

- Les patients atteints de diabète sucré;

- âgé de plus de 65 ans;

- les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique "Instructions spéciales");

- les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments: possédant une action néphrotoxique (aminoglycosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, la pentamycine, Vancomycineinterleukine-2, cidofovir); tacrolimus; non stéroïdien les médicaments anti-inflammatoires; didanosine; Les inhibiteurs de la protéase du VIH, potentialisés par le ritonavir ou un cobicystate (voir «Interactions avec d'autres médicaments» et «Instructions spéciales»);

- les patients ayant des antécédents de maladie hépatique, y compris l'hépatite (voir la section «Instructions spéciales»).

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les données d'un échantillon du volume moyen chez les femmes enceintes (300 à 1 000 grossesses) indiquent un manque d'effets développementaux ou toxicologiques sur le fœtus / nouveau-né qui serait associé à l'utilisation du ténofovir. Les études sur les animaux n'ont pas indiqué d'effet toxique sur la fonction de reproduction. Ainsi, si nécessaire, la possibilité d'utiliser le ténofovir pendant la grossesse peut être envisagée.

Période d'allaitement

Des études ont montré que ténofovir excrété dans le lait maternel. Les données sur les effets du ténofovir sur les nouveau-nés et les nourrissons sont inadéquates. donc ténofovir ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement. En général, il n'est pas recommandé aux femmes infectées par le VIH et le VHB d'allaiter afin d'éviter la transmission du VIH et du VHB à l'enfant.

La fertilité

Il n'y a aucune preuve de l'effet du ténofovir sur la fertilité chez les humains. Les études sur les animaux n'indiquent pas un effet délétère du ténofovir sur la fertilité.

Dosage et administration:

À l'intérieur avec de la nourriture. Le comprimé doit être avalé entier, lavé avec de l'eau. Les comprimés ne peuvent pas être mâchés ou cassés.

Le traitement doit commencer et être contrôlé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et / ou de l'hépatite chronique B.

Le choix de TENOFOLEC® pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 qui ont déjà reçu un traitement doit être basé sur la vérification de la résistance virale individuelle et / ou des antécédents de traitement du patient.

Adultes

La dose recommandée de TENOFOLEK® pour le traitement du VIH et de l'hépatite B chronique est de 1 comprimé (300 mg) une fois par jour à l'intérieur, avec de la nourriture. Hépatite chronique B

La durée optimale du traitement est inconnue. La question de l'arrêt du traitement peut être considérée comme suit:

- Traitement HBeAg-positifs sans cirrhose doivent continuer au moins 6-12 mois après la confirmation de la séroconversion HBe (disparition HBeAg et l'ADN du VHB avec l'apparition d'anti-HBe) ou avant la séroconversion HBs, ou avant la perte d'efficacité. Après l'arrêt du traitement, il est nécessaire de vérifier régulièrement les taux d'ALAT et d'ADN du virus de l'hépatite B dans le sérum sanguin afin d'identifier les éventuelles récidives tardives de la virémie.

- Traitement des patients avec HBeAgl'hépatite B négative sans cirrhose doit continuer, au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou l'apparition de signes d'échec thérapeutique. Dans le cas d'un traitement prolongé, qui dure plus de 2 ans, il est recommandé de revoir régulièrement le traitement.

Enfants de 12 à 18 ans

VIH-1: À l'âge de 12 à 18 ans et avec un poids corporel ≥ 35 kg, la dose recommandée de TENOFOLEK® est de 1 comprimé (300 mg) une fois par jour à l'intérieur, avec de la nourriture. Le comprimé doit être avalé entier, lavé avec de l'eau. Le comprimé ne peut pas être mâché ou cassé.

Dans des cas exceptionnels, le comprimé de la préparation TENOFOLEK® peut être pris immédiatement après sa dissolution dans environ 100 ml d'eau, d'orange ou de jus de raisin.

Hépatite B chronique: À l'âge de 12 à 18 ans et avec un poids corporel ≥ 35 kg, la dose recommandée de TENOFOLEK® est de 1 comprimé (300 mg) une fois par jour à l'intérieur, avec de la nourriture.

La durée optimale du traitement n'a pas encore été établie.

L'innocuité et l'efficacité du ténofovir chez les enfants atteints d'hépatite B chronique âgés de 2 à 12 ans et d'un poids corporel <35 kg ne sont pas établies.

Dose manquante

Si la dose a été oubliée et qu'il a fallu moins de 12 heures après la prise habituelle, le patient doit être pris le plus tôt possible ténofovir avec de la nourriture et revenir au mode habituel de prendre le médicament. Si, en cas de dose manquée, plus de 12 heures s'écoulent et que l'heure de la dose suivante approche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose suivante conformément au schéma habituel.

Si, dans l'heure qui suit la prise du médicament TENOFOLEK®, le patient vomit, il faut prendre une autre pilule. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise du médicament TENOFOLEK®, il ne faut pas prendre un autre comprimé.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

À ce jour, il n'y a pas de données sur lesquelles baser les recommandations pour les patients de plus de 65 ans.

Altération de la fonction rénale

Le ténofovir est excrété du corps par l'urine, de sorte que les patients dont la fonction rénale est altérée ont une période plus longue de retrait du ténofovir du corps.

Adultes

Les données sur l'innocuité et l'efficacité du ténofovir chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère (CK <50 mL / min) sont limitées. L'évaluation des indicateurs de sécurité chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (KK 50-80 ml / min) à long terme n'a pas été réalisée. Pour cette raison, les patients atteints d'insuffisance rénale ténofovir Il est nécessaire d'appliquer dans les cas où le bénéfice potentiel du traitement dépasse le risque potentiel de préjudice. La correction de l'intervalle de dosage est recommandée pour les patients avec CC <50 ml / min.

Violation de la fonction des nuits douces (KK 50-80 ml / min)

Des données limitées issues d'études cliniques suggèrent que chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal mineur, le régime posologique du ténofovir doit être conservé une fois par jour.

Violation de la fonction des reins de degré moyen (KK 30-49 ml / min)

La prise de 1 comprimé de TENOFOLEK® toutes les 48 heures est recommandée sur la base des résultats d'une modélisation pharmacocinétique à dose unique chez des volontaires sans infection par le VIH et le VHB, avec divers degrés de dysfonction rénale, y compris le stade terminal d'insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse. Cependant, une telle dose n'a pas été confirmée dans les essais cliniques. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et à la fonction rénale chez ces patients doit être étroitement surveillée.

Violation de la fonction des reins de degré sévère (CK <30 ml / min) et patients sous hémodialyse

En raison de l'incapacité de corriger le schéma posologique, l'utilisation de TENOFOLEK® chez les patients de ce groupe est contre-indiquée.

Enfants

Il n'est pas recommandé d'appliquer ténofovir chez les enfants présentant une insuffisance rénale.

Fonction hépatique altérée

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. Une surveillance attentive des patients atteints d'hépatite B chronique (avec ou sans infection concomitante par le VIH) est nécessaire si ils ont arrêté de prendre le médicament TENOFOLEK®, car après l'arrêt du médicament, il existe un risque d'exacerbation de l'hépatite.

Effets secondaires:

Brève information sur le profil de sécurité du VIH-1 et de l'hépatite B

Rarement rapporté des cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi), qui ont parfois conduit à une maladie osseuse (rarement - aux fractures) chez les patients ténofovir. Pour les patients recevant ténofovir, la surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir la section «Instructions spéciales»).

VIH-1

Des réactions indésirables dans le traitement du ténofovir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux peuvent être attendues chez près d'un tiers des patients. De telles réactions, en règle générale, représentent des violations du tractus gastro-intestinal de sévérité légère à modérée. Environ 1% des patients traités par le ténofovir, arrêté le traitement en raison de réactions du tractus gastro-intestinal.Avec l'utilisation du ténofovir, des phénomènes tels que l'acidose lactique, l'hépatomégalie avec dystrophie graisseuse et la lipodystrophie sont associés (voir la section "Instructions spéciales").

Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément le ténofovir et la didanosine, car cela peut entraîner un risque accru de réactions indésirables (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»). Cas rarement signalés de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals (voir rubrique "Instructions spéciales").

Hépatite B

Des réactions indésirables à l'utilisation du ténofovir peuvent être attendues chez près d'un quart des patients, pour la plupart mineurs. En clinique études impliquant des patients infectés par le VHB, réaction indésirable la plus fréquente ténofovir était la nausée (5,4%).

Des exacerbations du virus de l'hépatite B ont été signalées chez des patients ayant déjà reçu un traitement contre l'hépatite B (voir la section «Instructions spéciales»).

Brève information sur les réactions défavorables

Évaluation des réactions indésirables à ténofovir est basé sur des données de sécurité obtenues à travers des essais cliniques et des analyses post-enregistrement. Tous les effets indésirables sont indiqués dans le tableau 1.

Les études cliniques du VIH-1

L'évaluation des effets indésirables des études cliniques sur le VIH-1 est basée sur les résultats de deux études, dans lesquelles 653 patients ayant reçu un traitement antérieur ont reçu ténofovir (n = 443) ou un placebo (n = 210) en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pendant 24 semaines, ainsi qu'un essai contrôlé comparatif en double aveugle dans lequel 600 patients qui n'avaient pas reçu auparavant de traitement ont reçu 300 mg de ténofovir, fumarate de dizoproxil (n = 299) ou stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l'éfavirenz pendant 144 semaines.

Études cliniques de l'hépatite B

L'évaluation des effets indésirables des études cliniques sur l'hépatite B est principalement basée sur les résultats de deux essais contrôlés comparatifs en double aveugle dans lesquels 641 patients atteints d'hépatite chronique Wis ont reçu 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil par jour.n = 426) ou adéfovir dipivoxyl 10 mg par jour (n = 215) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés au cours d'un traitement continu de 288 semaines correspondaient au profil d'innocuité connu du ténofovir.

Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée

Le profil d'innocuité du ténofovir chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué dans une étude à double insu et à contrôle actif dans laquelle les patients adultes ont reçu 48 semaines de traitement. ténofovir (n = 45) ou l'emtricitabine + ténofovir (n = 45), ou entécavir (n = 22).

Dans le groupe ténofovir, 7% des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables; 9% des patients pendant 48 semaines avaient une créatininémie sérique confirmée ≥ 0,5 mg / dl ou une concentration sérique confirmée de 2 mg / dL; il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre le groupe de traitement combiné sur la base du ténofovir et le groupe entécavir. A 168 semaines, 16% (7/45) du groupe ténofovir, 4% (2/45) du groupe l'emtricitabine + ténofovir et 14% (3/22) du groupe entécavir présentaient un trouble de tolérance. Chez 13% (6/45) des patients du groupe ténofovir, 13% (6/45) du groupe l'emtricitabine + ténofovir et 9% (2/22) du groupe entécavir, une créatininémie sérique confirmée ≥ 0,5 mg / dL ou une concentration sérique confirmée de phosphate <2 mg / dl ont été observées.

À 168 semaines dans cette population de patients atteints d'insuffisance hépatique décompensée, le taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans le groupe ténofovir, 11% (5/45) dans le groupe l'emtricitabine + ténofovir et 14% (3/22) dans le groupe entécavir. La proportion de carcinome hépatocellulaire était de 18 (8/45) dans le groupe ténofovir, 7% (3/45) dans le groupe l'emtricitabine + ténofovir et 9% (9/22) dans le groupe entécavir.

Les patients ayant initialement un grand nombre de points dans la classification de Child-Pugh présentaient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Patients atteints de résistance au VHB à la lamivudine

Dans un essai randomisé en double aveugle au cours duquel 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu du ténofovir pendant 96 semaines (n - 141) ou emtricitabine / ténofovir (n = 139), aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié.

Les réactions défavorables avec la communication potentielle (ou, au moins, possible) avec le traitement sont données ci-dessous par la classe des systèmes d'organe et la fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés par ordre de gravité. Les effets indésirables fréquents sont définis comme: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100 à <1/10), rarement (≥ 1/1000 à <1/100) et rarement (≥ 1/1 / 10 000 à <1/1 000).

Tableau 1

De brèves données sur les effets indésirables associés à l'utilisation du ténofovir, fondées sur la recherche clinique et l'analyse après l'homologation.

Classes de systèmes d'organes et fréquence	Effets indésirables
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Souvent	Hypophosphatémie¹
Rarement	Hypokaliémie¹
Rarement	Acidose lactique³
Les perturbations du système nerveux
Souvent	Vertiges
Souvent	Mal de tête
Troubles du tractus gastro-intestinal
Souvent	Diarrhée, vomissement, nausée
Souvent	Douleurs abdominales, gonflement, flatulence
Rarement	Pancréatite³
Perturbations du foie et des voies biliaires
Souvent	Activité accrue des transaminases "hépatiques"
Rarement	Dégénérescence graisseuse du foie³, l'hépatite
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés
Souvent	Démangeaison de la peau
Rarement	Angioedème
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Rarement	Rhabdomyolyse¹, faiblesse musculaire¹
Rarement	Ostéomalacie (se manifestant par des douleurs dans les os et des fractures des os dans des cas individuels)^1,2, myopathie¹
Troubles des reins et des voies urinaires
Rarement	Augmentation de la créatinine
Rarement	Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)², diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et troubles au site d'administration
Souvent	Asthénie
Souvent	Fatigue

¹ Une réaction indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie proximale. On ne considère pas qu'il soit associé au ténofovir en l'absence de cette maladie.

² Une réaction indésirable a été établie au cours des études postcommercialisation, mais n'a pas été observée au cours des études cliniques contrôlées randomisées ou du programme élargi d'accès au ténofovir. La catégorie de fréquence a été établie selon des calculs statistiques basés sur le nombre total de patients ténofovir dans des essais contrôlés randomisés et un programme d'accès élargi (n = 7319).

³ Pour plus d'informations, voir la section ci-dessous.

Description des effets indésirables individuels du VIH-1 et de l'hépatite B

Altération de la fonction rénale

Parce que le ténofovir peut conduire à une perturbation des reins, il est recommandé de surveiller leur fonction (voir la section "Instructions spéciales").

En règle générale, la tubulopathie proximale a disparu ou a été notée amélioration après l'annulation du ténofovir. Cependant, chez certains patients l'annulation du ténofovir n'a pas complètement abouti à la réduction de niveau de QC. Patients à risque de développer une insuffisance rénale (par exemple, les patients présentant un risque initial d'insuffisance rénale, infection concomitante par le VIH, traitement concomitant par néphrotoxicité médicaments) présentent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale, malgré l'élimination du ténofovir (voir rubrique «Instructions spéciales»).

VIH-1

Interaction avec la didanosine

L'utilisation simultanée du ténofovir et de la didanosine n'est pas recommandée, car l'égo entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui peut augmenter le risque d'effets secondaires associés à la didanosine (voir «Interactions avec d'autres médicaments»). cas signalés de pancréatite et d'acidose lactique, parfois avec une issue fatale.

Lipides, lipodystrophie et troubles métaboliques

La thérapie antirétrovirale combinée a été associée à les troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie.

Thérapie antirétrovirale combinée avec la redistribution du tissu adipeux dans le corps des patients infectés par le VIH (lipodystrophie), y compris la perte de graisse sous-cutanée sur les membres et le visage, l'augmentation du volume de graisse intraabdominale et viscérale, l'hypertrophie mammaire et l'accumulation de graisse. région dorsocervicale ("bosse de bison").

Lors d'un essai clinique contrôlé de 144 semaines chez des patients n'ayant pas été préalablement traités par antirétroviraux pour comparer le ténofovir à la stavudine en association avec la lamivudine et l'éfavirenz, il a été observé que le risque de lipodystrophie dans le cas du ténofovir était significativement moindre. stavudine. Le groupe ténofovir a également présenté une augmentation moyenne des triglycérides et du cholestérol total à jeun significativement plus faible que le groupe témoin.

Syndrome d'immunodéficience

Chez les patients infectés par le VIH et présentant des formes sévères d'immunodéficience, l'instauration d'une thérapie antirétrovirale combinée peut entraîner une réponse inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés; Cependant, le moment de l'apparition de tels événements varie considérablement, et ces cas peuvent avoir eu lieu plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Une ostéonécrose a été rapportée, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque bien connus, une infection par le VIH à un stade avancé ou l'utilisation à long terme d'une thérapie antirétrovirale combinée. La fréquence d'occurrence de ce phénomène est inconnue (voir la section "Instructions spéciales").

Acidose lactique et hépatomégalie de degré sévère avec dystrophie graisseuse

Lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, une lactoacidose a été rapportée, généralement accompagnée d'une dystrophie du foie gras. Le traitement par des analogues de nucléosides doit être arrêté en présence d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose lactique métabolique, d'hépatomégalie progressive ou d'une augmentation rapide de l'activité aminotransférase (voir rubrique "Instructions spéciales").

Hépatite B

Exacerbation de l'hépatite pendant le traitement

Dans l'étude, parmi les patients qui n'avaient jamais pris d'analogues nucléosidiques, une augmentation de l'activité ALT pendant le traitement avec un dépassement de la limite supérieure de la norme de plus de 10 fois et un dépassement du niveau initial de plus de 2 fois a été observée chez 2,6% des patients, traités par le ténofovir. La hausse de l'ALT, temps médian avant l'apparition de 8 semaines, a ensuite disparu sur fond de traitement continu. Dans la plupart des cas, ces augmentations d'ALT étaient associées à une diminution de la charge virale ≥ 2 bûche₁₀ copies / ml, qui a précédé ou coïncidé avec l'augmentation de l'ALT. Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller périodiquement la fonction hépatique.

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VHB, après l'arrêt de l'utilisation de médicaments actifs contre le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbation de l'hépatite ont été observés.

Hépatite chronique B

L'évaluation des effets indésirables est basée sur un essai clinique randomisé portant sur 106 enfants (âgés de 12 à 18 ans) atteints d'hépatite B chronique traités avec 300 mg de fumarate de ténofovir dizoproxil.n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines. Les effets indésirables, qui ont été observés chez les enfants qui ont reçu ténofovir, correspondaient à ceux observés dans les études cliniques du ténofovir chez l'adulte.

Une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) a été observée chez les enfants infectés par le virus de l'hépatite B, Z - le test MIC, observé chez les patients ayant reçu ténofovir, était inférieure à celle chez les patients qui ont reçu un placebo.

Autres groupes de patients spéciaux

Patients âgés

L'étude du ténofovir chez les patients de plus de 65 ans n'a pas été menée. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée; par conséquent, pendant le traitement par le ténofovir dans cette population, des précautions particulières doivent être prises.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Puisque l'utilisation du ténofovir peut entraîner des lésions rénales, il est recommandé que la fonction rénale chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale ténofovir. Contre-indiqué ténofovir chez les enfants de 12 à 18 ans avec une violation fonction rénale (voir les sections «Dosage et administration» et «Instructions spéciales»).

Surdosage:

Symptômes: En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité, si nécessaire, un traitement symptomatique et un traitement de soutien sont prescrits.

Traitement: Le ténofovir peut être excrété par hémodialyse, la clairance médiane du ténofovir étant de 134 ml / min. On ne sait pas s'il est possible de déduire ténofovir avec dialyse péritonéale.

Interaction:

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez les adultes.

Basé sur les résultats des expériences dans in vitro et la façon connue de déduire ténofovir la possibilité d'interactions médiatisées par CYP450, avec la participation du ténofovir et d'autres médicaments est faible.

L'utilisation simultanée n'est pas recommandée

Le ténofovir ne doit pas être utilisé de manière concomitante avec d'autres médicaments ténofovir.

Le ténofovir ne doit pas être utilisé en association avec l'adéfovir.

Didanosine

L'utilisation simultanée du ténofovir et de la didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique «Instructions spéciales» et tableau 2).

Les médicaments qui sont excrétés par les reins

Parce que le ténofovir est excrété principalement par les reins, l'utilisation simultanée du ténofovir avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou concurrencent la sécrétion tubulaire active par des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (par exemple, avec le cidofovir), peut augmenter la concentration de ténofovir dans le sérum et / ou les médicaments pris de façon concomitante.

Il est nécessaire d'éviter l'utilisation du ténofovir avec l'utilisation simultanée ou récente de médicaments néphrotoxiques (par exemple, les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir et l'interleukine-2) (voir la section «Conseils spécifiques»).

Étant donné que tacrolimus peut affecter la fonction des reins, une surveillance attentive est recommandée lorsqu'elle est utilisée en même temps que le ténofovir.

Autres interactions

L'interaction entre le ténofovir, les inhibiteurs de la protéase et les antirétroviraux qui ne sont pas des inhibiteurs de protéase est présentée ci-dessous au tableau 2 (l'augmentation est indiquée par «↑», la diminution est «↓», pas de changement «↔», deux fois par jour "b.je.ré.", une fois par jour - "q.ré.").

Tableau 2.

L'interaction entre le ténofovir et d'autres médicaments drogues

Préparation médicinale selon les indications thérapeutiques (dose en mg)	Effet sur les niveaux de médicament, variation moyenne en pourcentage AUC, DEmOh, Cmin	Recommandation concernant l'utilisation simultanée avec le fumarate de ténofovir dizoproxil 300 mg
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviral
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir / Ritonavir (300 q.ré./100 q.ré./300 q.ré.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25 % DEmOh: ↓ 28 % Cmin: ↓ 26 % Ténofovir: AUC: ↑ 37 % DEmah: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %	La correction de la dose n'est pas requise. L'exposition accrue au ténofovir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir, y compris la pathologie rénale. La fonction rénale doit être surveillée attentivement.
Lopinavir / Ritonavir (400 b.je.ré./100 b.je.ré. /300 q.ré)	Lopinavir / Ritonavir: Il n'y a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du lopinavir / ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32% Stax: ↔ Cmin: ↑ 51%	La correction de la dose n'est pas requise. L'exposition accrue au ténofovir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir, y compris la pathologie rénale.
Darunavir / Ritonavir (300/100 b.i.d / 300 q.d)	Darunavir: Il n'y a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du darunavir / ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	La correction de la dose n'est pas requise. L'exposition accrue au ténofovir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir, y compris la pathologie rénale. La fonction rénale doit être surveillée attentivement.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Didanosine	L'utilisation simultanée du ténofovir et de la didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui peut augmenter le risque d'événements indésirables liés à la didanosine. Cas rares et parfois létaux de pancréatite et d'acidose lactique. L'administration simultanée de ténofovir et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, éventuellement en relation avec l'interaction intercellulaire, ce qui augmente le phosphorylé (c'est-à-dire actif) didanosine. La réduction de la posologie de la didanosine à 250 mg, administrée avec le ténofovir, a été associée à des rapports d'incidence élevée d'échec virologique dans plusieurs associations étudiées pour le traitement de l'infection par le VIH-1.	L'utilisation simultanée du ténofovir et de la didanosine n'est pas recommandée.
Adéfovir	AUC: ↔ DEmOh: ↔	Le ténofovir ne doit pas être utilisé en association avec l'adéfovir.
Entécavir	AUC: ↔ DEmOh: ↔	Il n'y avait pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives avec l'utilisation simultanée du ténofovir et de l'entécavir.

Des études menées avec d'autres médicaments

Des interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives n'ont pas été observées avec l'utilisation simultanée du ténofovir emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir (boosté par le ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus et contraceptif hormonal norgestimate / éthinylœstradiol.

Le ténofovir doit être pris de façon concomitante avec la nourriture, car la nourriture augmente la biodisponibilité du ténofovir.

Instructions spéciales:

Sont communs

Avant de commencer le traitement par le ténofovir, un test d'anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le virus de l'hépatite B.

VIH-1

Malgré le fait qu'une thérapie antirétrovirale stable, conduisant à une suppression prolongée du virus, réduise significativement le risque de transmission du virus lors des rapports sexuels, le risque ne peut cependant pas être totalement exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Hépatite chronique B

Les patients doivent être avertis que la capacité du ténofovir à prévenir le risque de transmission du VHB à d'autres par contact sexuel ou par le sang n'a pas été prouvée. Des précautions appropriées doivent être prises.

Utilisation simultanée avec d'autres médicaments

- Le ténofovir ne doit pas être utilisé avec d'autres médicaments ténofovir.

- Le ténofovir ne doit pas être utilisé en association avec l'adéfovir.

- Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément le ténofovir et la didanosine. L'utilisation simultanée du ténofovir et de la didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine, ce qui peut augmenter le risque de ddI lié à la didanosine (voir la rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»). Rarement rapporté sur la pancréatite et l'acidose lactique, parfois avec une issue fatale. L'utilisation simultanée du ténofovir et de la didanosine à la dose de 400 mg par jour était associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, peut-être en raison d'une interaction intercellulaire, qui augmente le phosphorylé (c'est-à-dire actif) didanosine. L'utilisation de la didanosine à une dose réduite de 250 mg, associée au traitement par le ténofovir, a été associée à des rapports d'incidence élevée d'échec virologique dans plusieurs associations étudiées pour le traitement de l'infection par le VIH-1.

Triple thérapie avec des nucléosides / nucléotides

Des cas d'échec virologique élevé et d'émergence de résistance à un stade précoce chez des patients infectés par le VIH ont été signalés. ténofovir a été associé à la lamivudine et à l'abacavir, ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine selon le schéma d'administration une fois par jour.

Effet sur la fonction rénale et le tissu osseux chez les adultes

Effet sur la fonction rénale

Le ténofovir est principalement excrété par les reins. Des cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) avec le ténofovir ont été rapportés en pratique clinique (voir la section «Effets secondaires»).

Contrôle de la fonction rénale

Il est recommandé de déterminer le CC chez tous les patients avant de commencer le traitement par ténofovir et de surveiller la fonction rénale (AQ et phosphate sérique) après 2 à 4 semaines de traitement, à 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois après les patients sans risque. facteurs de dysfonction rénale. Pour les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale, la nécessité d'une surveillance plus fréquente de la fonction rénale doit être envisagée.

Prise en charge des patients présentant une insuffisance rénale

Si les taux de phosphate sérique <1,5 mg / dL (0,48 mmol / L) ou de CQ sont réduits à <50 ml / min chez le patient recevant ténofovir, il est nécessaire de réévaluer la fonction des reins dans une semaine, y compris la détermination du taux de glucose dans le sang, de potassium dans le sang et de la concentration de glucose dans l'urine.Il convient également de déterminer si l'arrêt du traitement par ténofovir être retirée chez les patients avec un CQ réduit à <50 ml / min ou une diminution des taux sériques de phosphate à <1,0 mg / dL (0,32 mmol / L). L'arrêt du traitement par le ténofovir doit également être envisagé en cas de diminution progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.

Usage en association avec d'autres médicaments et risque de néphrotoxicité

Le ténofovir doit être évité avec l'utilisation simultanée ou récente de médicaments néphrotoxiques (p. Ex., Aminosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir et interleukine-2). Si l'utilisation simultanée du ténofovir et des médicaments néphrotoxiques n'est pas possible, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale est nécessaire. Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après le début du traitement par une forte dose ou plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez des patients ténofovir et ayant des facteurs de risque de dysfonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée de façon appropriée par l'utilisation simultanée du ténofovir et des AINS. Un risque élevé de lésions rénales a été signalé chez des patients ténofovir en association avec un inhibiteur de la protéase, renforcé par le ritonavir ou un cobicystate. Ces patients nécessitent un suivi attentif de la fonction rénale (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"). Chez les patients présentant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal, l'administration concomitante de ténofovir et d'un inhibiteur de protéase amélioré doit être soigneusement analysée. L'évaluation clinique de l'utilisation du ténofovir n'a pas été réalisée chez les patients prenant des médicaments, qui sont également excrétés par les reins via les protéines de transport des transporteurs d'anions humains organiqueshOAT) 1 et 3 ou MRP 4 (par exemple, le cidofovir, un médicament néphrotoxique connu). Ces protéines de transport du rein peuvent être responsables de la sécrétion tubulaire et, en partie, de l'excrétion du ténofovir et du cidofovir par les reins. Par conséquent, la pharmacocinétique des médicaments qui sont également excrétés par les reins, y compris les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou MRP 4, peut être changé en cas d'application simultanée. En l'absence d'urgence, l'utilisation simultanée de médicaments, qui sont retirés par les mêmes voies par les reins, n'est pas recommandée.Si cela ne peut être évité, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine (voir "Interaction avec d'autres médicaments") .

Altération de la fonction rénale

L'innocuité du ténofovir contre les reins a été étudiée de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (CC <80 mL / min).

Patients adultes avec CC <50 mL / min, y compris les patients nécessitant une hémodialyse

Les données sur l'innocuité et l'efficacité du ténofovir pour les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Pour cette raison ténofovir Il est nécessaire d'appliquer seulement si le bénéfice potentiel du traitement dépasse les risques potentiels. L'utilisation du ténofovir chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (CK <30 mL / min) et chez les patients nécessitant une hémodialyse est contre-indiquée.

Effets sur le tissu osseux

Dans un essai clinique contrôlé de 144 semaines comparant le ténofovir à la stavudine en association avec la lamivudine et l'éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH et n'ayant pas reçu de traitement antirétroviral, de faibles diminutions de la DMO du fémur et de la colonne vertébrale ont été observées.

La diminution de la DMO de la colonne vertébrale et les changements des biomarqueurs de base du métabolisme osseux étaient significativement plus prononcés dans le groupe ténofovir à la semaine 144. La diminution de la DMO du fémur était significativement plus prononcée dans ce groupe. semaines. Cependant, après 144 semaines de risque accru de fractures ou de signes de pathologies cliniquement significatives du tissu osseux n'a pas été observée. Des changements pathologiques dans le tissu osseux (entraînant occasionnellement des fractures) peuvent être dus à une lésion du tubule proximal du rein (voir la section «Effet secondaire»).

Si vous soupçonnez ou détectez des changements pathologiques dans le tissu osseux, consultez un spécialiste.

Influence sur la fonction rénale et le tissu osseux chez les enfants âgés de 12 à 18 ans

Les conséquences à long terme de l'effet sur le tissu osseux et les effets toxiques sur les reins chez les enfants n'ont pas été complètement établis. De plus, la réversibilité des effets toxiques sur les reins n'est pas entièrement établie. Par conséquent, il est recommandé d'utiliser une approche multilatérale pour déterminer dans chaque cas le rapport bénéfice / risque du traitement, de décider du suivi approprié pendant le traitement (y compris décider d'arrêter le traitement) et d'envisager l'utilisation de médicaments supplémentaires. .

Contrôle de la fonction rénale

Avant de commencer le traitement, il est nécessaire d'évaluer la fonction rénale (CQ et taux de phosphate sérique), et également d'observer pendant le traitement, ainsi que pour les adultes (voir ci-dessus).

Prise en charge des patients présentant une insuffisance rénale

Si un patient de l'âge de l'enfant reçoit ténofovir, les taux de phosphate sérique <3,0 mg / dL (0,96 mmol / L), la fonction rénale devrait être réévaluée dans la semaine, y compris la glycémie, le potassium sanguin et les concentrations de glucose dans l'urine. En cas de suspicion d'insuffisance rénale ou de détection, il est nécessaire de consulter un néphrologue pour envisager la nécessité d'annuler le traitement par le ténofovir. L'arrêt du traitement par le ténofovir doit également être envisagé en cas de diminution progressive de la fonction rénale, lorsqu'aucune autre cause n'a été déterminée.

Utilisation commune et risque de néphrotoxicité

Suivez les mêmes recommandations qui s'appliquent aux adultes (voir ci-dessus).

Altération de la fonction rénale

Il n'est pas recommandé d'appliquer ténofovir chez les enfants présentant une insuffisance rénale (voir rubrique "Mode d'administration et dose"). Ne commencez pas le traitement par le ténofovir chez les enfants présentant une insuffisance rénale, et il est également nécessaire d'annuler le traitement chez les enfants qui ont développé une dysfonction rénale pendant le traitement par le ténofovir.

Effets sur le tissu osseux

Le ténofovir peut entraîner une diminution de la DMO. L'effet des modifications de la DMO liées au TDF sur le tissu osseux à long terme et le risque de fractures à l'avenir est actuellement inconnu (voir la section «Pharmacodynamique»).

Si une pathologie osseuse est détectée ou soupçonnée, les enfants devraient consulter un endocrinologue et / ou un néphrologue.

Maladie du foie

Les données sur la sécurité et l'efficacité pour les patients après une transplantation hépatique sont très rares.

Les données sur l'innocuité et l'efficacité du ténofovir pour les patients atteints d'hépatite B chronique, la cirrhose du foie décompensée et un score de Child-Pugh> 9 sont limitées. Ces patients peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables graves du foie et des reins. Par conséquent, les paramètres du système hépatobiliaire et des reins de cette catégorie de patients doivent être étroitement surveillés.

Exacerbation de l'hépatite

Exacerbation pendant le traitement

Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par une augmentation temporaire de l'activité de l'ALT dans le sérum sanguin. Après l'instauration du traitement antiviral, chez certains patients, l'activité de l'ALT dans le sérum sanguin peut augmenter (voir la section «Effet secondaire»). Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, une augmentation de l'activité de l'ALT dans le sérum n'est généralement pas accompagnée d'une augmentation de la concentration sérique de bilirubine ou d'une fonction hépatique décompensée. Les patients atteints de cirrhose du foie peuvent avoir un risque accru de décompensation de la fonction hépatique après exacerbation de l'hépatite, ils ont donc besoin d'une surveillance attentive pendant le traitement.

Aggravation après l'arrêt du traitement

Les exacerbations après l'abolition du traitement sont généralement associées à une augmentation de la concentration de l'ADN du virus de l'hépatite B, et la plupart d'entre elles sont résolues sans interventions supplémentaires. . Cependant, des exacerbations graves, y compris des cas létaux, ont été rapportées. Dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement de l'hépatite B, il est nécessaire de surveiller régulièrement l'état fonctionnel du foie en fonction des paramètres cliniques et biologiques. Si nécessaire, il peut être conseillé de reprendre le traitement de l'hépatite B. Pour les patients présentant une hépatopathie évolutive ou une cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement peut entraîner une décompensation de la fonction hépatique.

Chez les patients présentant une cirrhose décompensée, l'exacerbation de l'hépatite est particulièrement grave, parfois fatale.

Infection concomitante avec des virus de l'hépatite C ou ré

Les données sur l'efficacité du ténofovir chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C ré sont absents.

Infection concomitante par le VIH-1 et le virus de l'hépatite B

En raison du risque de développer une résistance au VIH chez les patients présentant une infection concomitante par le VIH / VHB ténofovir ne doit être utilisé que dans le cadre du traitement antirétroviral approprié. Les patients dont la blessure a été diagnostiquée avec une maladie du foie, y compris une hépatite chronique active, ont une incidence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné, et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. Avec l'aggravation de l'évolution de la maladie du foie, de tels patients devraient envisager la nécessité d'interrompre le traitement ou d'interrompre le traitement. Cependant, il convient de noter que l'augmentation de l'activité de l'ALT peut faire partie d'une réponse antivirale positive au VHB pour le traitement par le ténofovir, voir ci-dessus «Exacerbation de l'hépatite».

Acidose lactique

Avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques, une acidose lactique, généralement accompagnée d'une dystrophie du foie gras, a été rapportée. Les données précliniques et cliniques indiquent que le risque d'acidose lactique, en tant qu'effet des médicaments de la classe des analogues nucléosidiques, est faible pour le ténofovir. Mais depuis ténofovir Les signes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des symptômes bénins du système digestif (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes du système respiratoire ( respiration fréquente et / ou profonde) ou symptômes neurologiques (incluant une faiblesse motrice). L'acidose lactique a une létalité élevée et peut être accompagnée d'une pancréatite, d'une insuffisance hépatique ou rénale. Habituellement, l'acidose lactique est observée après plusieurs mois de traitement.

Le traitement par des analogues de nucléosides doit être interrompu en présence d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique / lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'une augmentation rapide de l'activité des aminotransférases.Des précautions doivent être prises lors de l'attribution d'analogues nucléosidiques à tout patient (en particulier obèse) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool). Le traitement par l'interféron-alpha et la ribavirine des patients atteints d'une infection concomitante par le virus de l'hépatite C peut présenter un risque particulier.

Les patients présentant un risque accru doivent être étroitement surveillés.

Lipodystrophie

Chez les patients infectés par le VIH, la thérapie antirétrovirale combinée était associée à la redistribution du tissu adipeux dans l'organisme (lipodystrophie). Les conséquences à distance de ces phénomènes sont inconnues à ce jour. Les données sur le mécanisme de développement sont incomplètes. Il existe une hypothèse sur la relation entre le développement de la lipomatose viscérale et la prise d'inhibiteurs de la protéase et le développement de la lipoatrophie avec l'utilisation d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le risque accru de lipodystrophie était dû à des facteurs individuels, tels que l'âge avancé des patients, et aux facteurs associés au médicament, tels que la longue durée du traitement antirétroviral et les troubles métaboliques qui en résultent. L'examen clinique doit inclure une évaluation des signes physiques de la redistribution du tissu adipeux dans le corps. Vous devez prêter attention aux indices de lipides du taux de sérum sanguin à jeun et le niveau de glucose dans le sang. La dyslipidémie doit être ajustée conformément aux recommandations cliniques.

Le ténofovir étant structurellement apparenté aux analogues nucléosidiques, le risque de développer une lipodystrophie ne peut être exclu. Cependant, des données de 144 semaines chez des patients infectés par le VIH n'ayant pas été traités auparavant par des antirétroviraux indiquent que le risque de lipodystrophie dans le cas du ténofovir était plus faible que lors de la prise de stavudine lorsqu'ils étaient associés à la lamivudine et à l'éfavirenz .

Troubles mitochondriaux

Dans in vitro et dans vivo Il a été montré que les analogues nucléotidiques et nucléotidiques des mitochondries conduisent à des degrés variables de choc. Dysfonction mitochondriale sur le développement de la communication chez les nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou exposition postnatale à des analogues nucléosidiques. Les principaux phénomènes indésirables signalés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipémie).

Ces phénomènes sont souvent de courte durée. Des cas de troubles neurologiques ont été signalés plus tard (hypertension, crises épileptiques, comportement anormal). À ce jour, on ne sait pas si les troubles neurologiques sont temporaires ou permanents. Tous les enfants qui ont subi une exposition intra-utérine à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, même des nouveau-nés séronégatifs, doivent être étroitement surveillés en clinique et en laboratoire et subir un examen minutieux de la présence possible de changements mitochondriaux en cas de manifestation des signes ou symptômes correspondants. Les données disponibles n'influencent pas les recommandations nationales actuelles, selon lesquelles les femmes enceintes séropositives ont besoin d'un traitement antirétroviral pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome d'immunodéficience

Au début de la thérapie antirétrovirale chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, une réponse inflammatoire aux pathogènes d'infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et conduire à des conditions cliniques sévères ou à une sévérité accrue des symptômes. Typiquement, de telles réactions sont observées pendant les premières semaines après le début du traitement. Des exemples incluent la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumocystose (Pneumocystis jirovecii) pneumonie. Vous devriez surveiller tous les symptômes de l'inflammation et, si nécessaire, prescrire un traitement en temps opportun.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves) accompagnant la réactivation de l'immunité ont également été signalées; Cependant, le moment de l'apparition de tels événements varie considérablement, et ces cas peuvent avoir eu lieu plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie de l'ostéonécrose soit considérée comme multifactorielle (utilisation de glucocorticostéroïdes, consommation d'alcool, présence d'immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été enregistrés particulièrement fréquemment chez les patients présentant une infection progressive par le VIH et / ou l'utilisation de la thérapie antirétrovirale combinée. Les patients devraient être avisés de consulter un médecin en cas de douleurs dans les articulations, de raideur articulaire ou de difficulté à bouger.

Patients âgés

Le ténofovir n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients les plus âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale altérée, il faut donc faire preuve de prudence dans le traitement des patients âgés par le ténofovir.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études sur l'effet du ténofovir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des mécanismes n'ont pas été menées. Les patients doivent être informés des cas d'étourdissements pendant le traitement par le ténofovir. Lorsque des vertiges se produisent, vous devez vous abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés 300 mg.

Emballage:

Pour 30 comprimés dans une boîte de polymère avec un couvercle avec protection d'ouverture par les enfants, équipé d'une étiquette auto-adhésive. À l'intérieur des bocaux, un sac contenant un dessicant (gel de silice) est également placé. L'espace libre dans le pot est rempli de coton absorbant de coton. Pour contrôler la première ouverture, le col du pot est hermétiquement fermé avec une membrane en feuille d'aluminium. Chaque banque, avec des instructions pour un usage médical, est placée dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 de l'année.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004325

Date d'enregistrement:05.06.2017

Date d'expiration:05.06.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:NANOLEC, LTD. NANOLEC, LTD. Russie

Fabricant: & nbsp

AUROBINDO PHARMA, Ltd. Inde

Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.11.2017

Instructions illustrées

Instructions

TENOFOLEK® (Tenofolek®)