Nexavar - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzSorafenibSorafenib

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Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

aktive Substanz: Sorafenib Tosylat - 274 mg (entspricht 200 mg Sorafenib-Base)

Hilfsstoffe: Cellulose mikrokristallin, Natriumcroscarmellose, Hypromellose (5 cP), Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Hypromellose (15 cP) Zusammensetzung der Membran: Hypromellose, Macrogol 3350, Titandioxid, Eisenoxidrot

Beschreibung:

Runde, bikonkave Tabletten, die mit einer Filmhülle von roter Farbe bedeckt sind, auf der einen Seite der Tablette ist das Firmenlogo ausgestanzt, auf der anderen Seite - die Zahl ist 200.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Ein Antitumorpräparat, ein Proteinkinaseinhibitor

ATX: & nbsp;

L.01.X.E.05 Sorafenib

Pharmakodynamik:VONOrafenib ist ein Multi-Kinase-Inhibitor. Reduziert die Vermehrung von Tumorzellen in vitro.

Dargestellt, dass Sorafenib unterdrückt zahlreiche intrazelluläre Kinasen (c-CRAF, BRAF und Mutante BRAF) und Kinasen, die sich auf der Zelloberfläche befinden (KIT, FLT- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR- BEIM). Es wird angenommen, dass einige dieser Kinasen an den Signalgebungssystemen der Tumorzellen in den Prozessen der Angiogenese und Apoptose beteiligt sind. Sorafenib Unterdrückung des Tumorwachstums bei hepatozellulärem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Der Stoffwechsel von Sorafenib wird durchgeführt, differenzierter Schilddrüsenkrebs in Menschen.

Pharmakokinetik:

Nach Einnahme von Sorafenib Tabletten beträgt seine durchschnittliche relative Bioverfügbarkeit 38-49%. Die Halbwertszeit von Sorafenib beträgt ungefähr 25-48 Stunden. Die Verabreichung von wiederholten Dosen von Sorafenib für 7 Tage führte zu einer 2,5-7-fachen Erhöhung der Akkumulation verglichen mit der Verabreichung einer einzelnen Dosis.

Die Gleichgewichtskonzentrationen von Sorafenib im Plasma werden innerhalb von 7 Tagen erreicht, das Verhältnis von Maximum / Minimum Konzentration von weniger als 2. Die Pharmakokinetik von Sorafenib im Gleichgewichtszustand bei einer Dosis von 400 mg 2-mal täglich Einnahme bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs, hepatozellulären Karzinom und Nierenzellkarzinom untersucht. Die höchste Exposition wurde bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs festgestellt, obwohl die Expositionsvariabilität für alle Arten von Tumoren hoch war. Die klinische Bedeutung einer größeren Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ist nicht belegt.

Absaugung und Verteilung

Die maximalen Konzentrationen (Сма) von Sorafenib im Plasma werden ungefähr in 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Wenn mit Nahrung mit einem mäßigen Fettgehalt genommen Die Bioverfügbarkeit von Sorafenib entspricht in etwa der Bioverfügbarkeit bei nüchternem Magen. Bei einer fettreichen Diät wird die Bioverfügbarkeit im Vergleich zum Fasten um etwa 29% reduziert.

Bei oralen Dosen von mehr als 400 mg zweimal täglich, der durchschnittliche Cmax und die Fläche unter der Kurve "Konzentrations-Zeit" (AUC) unverhältnismäßig zunehmen. Die Verbindung mit Proteinen beträgt 99,5%.

Metabolismus und Ausscheidung

Der Sorafenib-Metabolismus wird hauptsächlich in der Leber durch Oxidation, die durch Isoenzym vermittelt wird, durchgeführt CYP3A4, sowie durch Glucuronation, vermittelt UGT1A9.

Sorafenib-Konjugate können aufgrund der Aktivität der bakteriellen Glucuronidase im Magen-Darm-Trakt gespalten werden, was eine Rückresorption von unkonjugiertem Arzneimittel ermöglicht meint. Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin beeinflusst diesen Prozess und reduziert die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Sorafenib um bis zu 54%.

Wenn ein Gleichgewichtszustand erreicht ist Sorafenib macht etwa 70-85% aus. 8 Metaboliten wurden identifiziert ohne Leberzellkarzinom mit der Lunge (Klasse A nach der Child-Pugh-Klassifikation) oder mit mittelschweren (Klasse B nach der Child-Pugh-Klassifikation) hat eine Behinderung in vitro Aktivität ähnlich wie Sorafenib und ist etwa 9-16%.

Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 100 mg Sorafenib in Form einer Lösung innerhalb von 14 Tagen werden 96% der verschriebenen Dosis entnommen, 77% werden ausgeschieden durch den Darm, 19 % - Nieren in Form von Glucuroniden. Unverändert Sorafenibin Höhe von 51% der verordneten Dosis wird im Stuhl bestimmt.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Eine Analyse der demografischen Daten legt nahe, dass eine Dosisanpassung des Medikaments in Abhängigkeit von Alter oder Geschlecht nicht erforderlich ist.

Kinder

Daten zur Pharmakokinetik des Medikaments bei Kindern fehlen.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde nach einer Einzeldosis von 400 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten, die keine Dialyse benötigten, mit einer leichten (Kreatinin-Clearance 50-80 ml / min), mäßig (QC 30 bis <50 ml / min) und schwere (QC <30 ml / min) Abnahme der Nierenfunktion. Die Wirkung einer verminderten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde nicht nachgewiesen. Für Patienten mit Bei einem leichten, mittelschweren oder schweren Nierenversagen, das keine Hämodialyse erfordert, ist keine Dosisreduktion erforderlich.

Leberversagen

Sorafenib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom mit Lungen- (Klasse A Child-Pugh-Klassifikation) oder mäßigem (Klasse B Child-Pugh-Klassifikation) Grad der Leberinsuffizienz waren die pharmakokinetischen Parameter von Sorafenib die gleichen wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Sorafenib bei Patienten ohne Leberzellkarzinom mit Lungen- (Klasse A Child-Pugh-Klassifikation) oder mäßigem (Klasse B Child-Pugh-Klassifikation) Grad der Leberinsuffizienz war ähnlich der Pharmakokinetik von Sorafenib bei gesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation) wurde die Pharmakokinetik von Sorafenib nicht untersucht.

Indikationen:

Metastasiertes Nierenzellkarzinom.

Leberzellkarzinom.

Lokal verteilter oder metastasierter differenzierter Schilddrüsenkrebs, resistent gegen radioaktives Jod.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder eine andere Komponente des Arzneimittels.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Alter der Kinder (Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung nicht festgelegt).

Vorsichtig:

Bei Hauterkrankungen, bei arterieller Hypertonie, mit erhöhter Blutungs- oder Blutungsgeschichte, bei instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, unter Therapie mit Irinotecan.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Frauen sollten während der Behandlung mit Nexavar eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen mit erhaltener Reproduktionskapazität sollten über das potenzielle Risiko von Nexavar für den Fötus informiert werden, das Teratogenität, Probleme mit fetalem Überleben und Embryotoxizität einschließt. Während und mindestens 2 Wochen nach der Therapie mit Nexavar sollten zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden.

Studien der Droge Nexavar bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt. In Tierversuchen wird die Reproduktionstoxizität von Sorafenib gezeigt, einschließlich der Fähigkeit dieser Substanz, Fehlbildungen zu verursachen. In Experimenten an Ratten wurde gezeigt, dass Sorafenib und seine Metaboliten dringen in die Plazenta ein. Es wird angenommen dass Sorafenib hemmt Angiogenese im Fötus.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib mit Muttermilch. Bei Tieren erfolgt eine Trennung von Sorafenib und / oder seinen Metaboliten mit Milch. Seit vielen Arzneimittel werden in die Muttermilch ausgeschieden und die Wirkung von Sorafenib bei kleinen Kindern wurde nicht untersucht. Frauen sollten während der Nexavar-Behandlung stillen.

Dosierung und Verabreichung:

Die empfohlene Tagesdosis Nexavar ist 800 mg (4 Tabletten à 200 mg). Die Tagesdosis wird in zwei getrennten Dosen (2 Tabletten zweimal täglich) oder zu den Mahlzeiten oder zusammen mit Nahrungsmitteln, die eine geringe oder mäßige Menge an Fett enthalten, verabreicht. Die Tabletten werden mit einem Glas Wasser geschluckt. Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, wie die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels anhält oder bis zu seinen inakzeptablen toxischen Wirkungen. Die Entwicklung möglicher unerwünschter Arzneimittelreaktionen kann ein vorübergehendes Absetzen und / oder eine Verringerung der Dosis erfordern Vorbereitung Nexavar.

Dosisreduktion bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom

Wenn nötig, die Dosis Nexavar kann einmal täglich auf 400 mg reduziert werden oder bis zu 400 mg jeden zweiten Tag.

Empfehlungen zur Dosisreduktion Nexavar mit der Entwicklung von Hauttoxizität:

Tabelle 1.

Grad der Hauttoxizität	Episoden von Hauttoxizität	Empfehlungen für die Änderung der Dosen von Nexavar
1 Grad: Taubheitsgefühl, Dysästhesie, Parästhesien, schmerzlose Schwellungen, Erytheme oder Beschwerden in den Handflächen oder Fußsohlen, die die normale Aktivität des Patienten nicht beeinträchtigen	Irgendein Konto	Die Behandlung mit Nexavar wird mit einer Kombination aus lokaler symptomatischer Therapie fortgesetzt.
2. Grades: Erythem und Schwellung der Handflächen oder Fußsohlen, begleitet von Schmerzen und / oder Beschwerden, die die normale Aktivität des Patienten einschränken	1. Episode	Die Behandlung mit Nexavar wird mit einer Kombination aus lokaler symptomatischer Therapie fortgesetzt. Wenn es innerhalb von 7 Tagen keine Verbesserung gibt - siehe unten.
	Fehlen einer Abnahme der Intensität der Hautsymptome innerhalb von 7 Tagen oder in der 2. oder 3. Episode	Unterbrechen Sie die Therapie mit Nexavar, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn Sie die Behandlung fortsetzen, reduzieren Sie die Dosis von Nexavar auf 400 mg / Tag 1 Mal / Tag oder auf 400 mg jeden zweiten Tag.
	4. Episode	Die Therapie mit Nexavar sollte abgesetzt werden.
3 Grad: feuchte Desquamation, Ulzeration, Blasen, starke Schmerzen in den Handflächen oder Fußsohlen, starke Beschwerden, die es dem Patienten nicht erlauben, seine beruflichen Pflichten zu erfüllen oder sich selbst zu dienen	1. oder 2. Folgen	Unterbrechen Sie die Therapie mit Nexavar, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn Sie mit der Behandlung fortfahren, reduzieren Sie die Dosis von Nexavar auf 400 mg einmal täglich oder auf 400 mg jeden zweiten Tag.
	3. Episode	Die Therapie mit Nexavar sollte abgesetzt werden.

Dosisreduktion bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs

Wenn es notwendig ist, die Dosis von Nexavar auf 600 mg / Tag zu reduzieren, wird das Medikament 2 mal / Tag (2 Tabletten und 1 Tablette mit einem Intervall von 12 Stunden) verschrieben.

Falls erforderlich, kann die Nexavar-Dosis weiter reduziert werden auf 400 mg / Tag (1 Tisch.2 Mal / Tag) oder bis zu 200 mg 1 Mal / Tag. Nach der Verringerung der Schwere der Nebenwirkungen, mit Ausnahme von hämatologischen, kann die Dosis von Nexavar erhöht werden.

Empfohlene Dosen von Nexavar für Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, die eine Dosisreduktion benötigen

Tabelle 2.

Dosisreduktion	Tägliche Dosis von Nexavar
Erste Dosisreduktion	600 mg	2 Tabletten und 1 Tablette mit einem Empfangsintervall von 12 Stunden (beim ersten Empfang kann jede dieser Dosen auftreten)
Zweite Dosisreduktion	400 mg	1 Tablette 2 mal am Tag
Dritte Dosisreduktion	200 mg	1 Tablette einmal täglich

Empfehlungen zur Reduzierung der Dosis von Nexavar mit der Entwicklung von Hauttoxizität

Tisch 3.

Grad der Hauttoxizität	Episoden	Empfehlungen zur Korrektur von Dosen Nexavar®
1 Grad: Taubheitsgefühl, Dysästhesie, Parästhesien, schmerzlose Schwellungen, Erytheme oder Beschwerden in den Handflächen oder Fußsohlen, die die normale Aktivität des Patienten nicht beeinträchtigen	Irgendein Konto	Die Behandlung mit Nexavar wird mit einer Kombination aus lokaler symptomatischer Therapie fortgesetzt.
2. Grad: Erythem und Schwellungen der Handflächen oder Fußsohlen, begleitet von Schmerzen und / oder Beschwerden, die die normale Aktivität des Patienten einschränken	1. Episode	Die Behandlung wird mit einer reduzierten Dosis Nexavar 600 mg / Tag (400 mg und 200 mg im Abstand von 12 Stunden) und mit lokaler symptomatischer Therapie fortgesetzt. Wenn innerhalb von 7 Tagen keine Besserung eintritt, siehe unten.
	Abwesenheit der Abnahme der Intensität der Hautsymptome innerhalb von 7 Tagen oder 2. Episode	Unterbrechen Sie die Therapie mit Nexavar, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn Sie mit der Behandlung fortfahren, reduzieren Sie die Nexavar-Dosis (siehe Tabelle 2).
	3. Episode	Unterbrechen Sie die Therapie mit Nexavar, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn Sie mit der Behandlung fortfahren, reduzieren Sie die Nexavar-Dosis (siehe Tabelle 2).
	4. Episode	Die Therapie mit Nexavar sollte abgesetzt werden.
3 Grad: feuchte Desquamation, Ulzeration, Blasen, starke Schmerzen in den Handflächen oder Fußsohlen, starke Beschwerden, die es dem Patienten nicht erlauben, seine beruflichen Pflichten zu erfüllen oder sich selbst zu dienen	1. Episode	Unterbrechen Sie die Therapie mit Nexavar, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn Sie mit der Behandlung fortfahren, reduzieren Sie die Dosis von Nexavar (die erste Dosisreduktion siehe Tabelle 2).
	2. Episode	Unterbrechen Sie die Therapie mit Nexavar, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn Sie mit der Behandlung fortfahren, reduzieren Sie die Dosis von Nexavar (die erste Dosisreduktion siehe Tabelle 2).
	3. Episode	Die Behandlung mit Nexavar sollte vollständig abgebrochen werden.

* Wenn die Hauttoxizität während einer 28-tägigen Therapie mit Nexavar 1 Grad nicht übersteigt, kann eine Dosiserhöhung von Nexavar im Vergleich zu einer reduzierten Dosis um eine Dosis erhöht sein.

Individuelle Gruppen von Patienten

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit der Ernennung Nexavar bei Kindern ist nicht festgelegt. Korrektur der Dosis, abhängig vom Alter des Patienten (über 65 Jahre alt), Geschlecht oder Körpergewicht ist nicht erforderlich.

Erniedrigte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Klassen A und B nach dem Kind-Ich brauche keine Dosisanpassung. Behandlung mit Nexavar Patienten mit einer Abnahme der Leberfunktion der Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation wurden nicht untersucht.

Verringern Nierenfunktion

Patienten mit leicht, mittelschwer und schwerer Nierenversagen (ohne Hämodialyse) ist keine Dosisreduktion erforderlich Vorbereitung Nexavar. Verwenden Nexavar in der Behandlung von Patienten unter Hämodialyse, wurde nicht untersucht.

Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen sollten das Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht überwachen.

Nebenwirkungen:

Folgendes ist unerwünscht Phänomene bei der Anwendung festgestellt Vorbereitung Nexavar im Verlauf der klinischen (oder ≥1 / 100 bis <1/10) selten (von ≥1 / 1000 bis <1/10), häufig (von ≥1 / 100 bis <1/10), selten (von ≥1 / 1000 bis <1 / 100), selten (von ≥1 / 10.000 bis <1/1000).

Für unerwünschte Wirkungen, die bei Post-Marketing-Beobachtungen festgestellt wurden und für die es nicht möglich ist, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels herzustellen, ist "Häufigkeit ist unbekannt" angegeben.

In jeder Frequenzgruppe unerwünscht Phänomene werden in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Bedeutung dargestellt.

Auf Seiten des Hämatopoiesesystems:

Häufig - Lymphopenie;

häufig - Lakopenie, Neutropenie, Anämie,

Thrombozytopenie.

Aus dem Herz-Kreislauf-System:

Häufig - Blutungen (einschließlich Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt *, Atemwege * und Hirnblutungen *), erhöhter Blutdruck; häufig - chronische Herzinsuffizienz *, Myokardischämie und / oder Myokardinfarkt *, Gezeiten; selten - hypertensiven Krise*; selten - Intervallverlängerung QT.

Aus dem Atmungssystem:

häufig - Rhinorrhoe, Dysphonie; selten - ähnliche Erscheinungen wie bei interstitiellen Lungenerkrankungen * (einschließlich Pneumonitis, Bestrahlungspneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie, Pulmonitis, Pneumonie).

Von der Haut und den Hautanhangsgebilden:

Häufig - trockene Haut, Hautausschlag, Alopezie, Palmar-Plantar Erythrodysästhesie, Erythem, juckende Haut; häufig - Keratoakanthom / Plattenepithelkarzinom der Haut, exfoliative Dermatitis, Akne, Hautpeeling, Hyperkeratose, Follikulitis;

selten - Ekzem, Erythema multiforme;

Frequenz unbekannt - Rückstrahl Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, leukozytoklastische Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse *.

Auf Seiten des Verdauungssystems:

Häufig - Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Anorexie;

häufig - Stomatitis (einschließlich Trockenheit Schleimhaut der Mundhöhle und Glossodynie), Dyspepsie, Dysphagie, gastroösophagealen Reflux;

selten - Gastritis, Pankreatitis, Perforation Magen-Darm-Trakt *, erhöhte Konzentrationen von Bilirubin (einschließlich Gelbsucht), Cholezystitis, Cholangitis;

selten - medizinische Hepatitis *.

Aus dem Nervensystem:

häufig - periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie;

selten - Rückwärts-reversibles Syndrom Enzephalopathie *.

Psychische Störungen:

häufig - Depression.

Vom Hörorgan:

häufig - Tinnitus.

Vom Muskel-Skelett-System:

Häufig - Arthralgie;

häufig - Myalgie, Muskelkrämpfe;

Frequenz unbekannt - Rhabdomyolyse, Nekrose Kiefer.

Von der Seite des Urogenitalsystems:

häufig - Nierenversagen, Proteinurie;

selten - nephrotisches Syndrom.

Auf Seiten der Fortpflanzungsfunktion:

häufig - erektile Dysfunktion;

selten - Gynäkomastie.

Aus dem endokrinen System:

häufig - Hypothyreose;

selten - Hyperthyreose.

Vom Immunsystem:

selten - anaphylaktische Reaktionen, Reaktionen von Überempfindlichkeit (einschließlich Hautreaktionen und Urtikaria);

Frequenz unbekannt - Angioödem Ödem.

Verstöße gegen Laborindikatoren:

Häufig - Hypophosphatämie, ein Anstieg Aktivität von Lipase und Amylase;

häufig - vorübergehender Boost Aktivität von Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase), Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie;

selten - Austrocknung, vorübergehend eine Zunahme der Aktivität der alkalischen Phosphatase, eine Abweichung vom Normalwert des international normalisierten Verhältnisses (INR) und Prothrombin.

Andere:

Häufig - erhöhte Müdigkeit, Schmerzsyndrom unterschiedlicher Lokalisation (einschließlich Schmerzen in der Mundhöhle, Bauchschmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen in der Umgebung) Tumore, Kopfschmerzen), Gewichtsreduzierung Körper, Infektion, Fieber Karosserie;

häufig - Asthenie, grippeähnliches Syndrom, Entzündung der Schleimhäute.

* - Nebenwirkungen können auftreten lebensbedrohliche Folgen oder Tod. Solche Phänomene traten entweder selten oder seltener als selten auf.

In klinischen Studien bei Patienten Palmar-plantare Erythrodysästhesien, Durchfall, Alopezie, Gewichtsverlust, Fieber, Hypokalzämie, Keratoakanthom / Plattenepithelkarzinom der Haut waren signifikant häufiger als bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom.

Überdosis:Im Falle einer Überdosierung ist es möglich, die oben genannten unerwünschten Phänomene, insbesondere Durchfall und Hautreaktionen, zu verstärken.

Die Behandlung ist symptomatisch. Das Gegenmittel gegen Sorafenib ist unbekannt.

Interaktion:

Induktivitäten CYP3A4: Drogen, die Aktivität induzieren CYP3A4 (z.B, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Dexamethason und Zubereitungen, die Johanniskraut-Extrakt enthalten) können den Stoffwechsel von Sorafenib erhöhen und somit dessen Konzentration im Körper reduzieren.

Kontinuierliche gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib zusammen mit Rifampicin führte zu einer Abnahme AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Sorafenib in ein Durchschnitt von 37%.

Inhibitoren von CYP3A4: klinisch pharmakokinetische Wechselwirkungen Sorafenib mit Cytochrominhibitoren CYP3A4 unwahrscheinlich.

Substrate CYP2C9: gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib und Warfarin führte nicht zu einer Veränderung der Mittelwerte Prothrombinzeit und international normalisiert Beziehung (INR) im Vergleich zu Placebo. Eine regelmäßige Bestimmung der MNO wird jedoch für alle Patienten empfohlen, die eine gleichzeitige Therapie mit Warfarin und Sorafenib erhalten.

Substrate spezifischer Isoenzyme aus der Cytochrom P450-Gruppe: gleichzeitige Verabreichung von Midazolam, Dextromethorphan und Omeprazol, die Substrate von Cytochromen sind CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C19 und ein vierwöchiger Kurs von Sorafenib führte nicht zu einer Veränderung des Expositionsniveaus dieser Medikamente. Diese Beobachtungen deuten darauf hin Sorafenib weder hemmt noch induziert es Isoenzyme aus der Cytochrom-P450-Gruppe. Aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von Sorafenib und Paclitaxel kam es zu einer Zunahme und nicht zu einer Abnahme der Exposition von 6-OH-Paclitaxel, dem aktiven Metaboliten von Paclitaxel, der durch CYP2C8. Diese Daten zeigen dies an Sorafenib in vivo darf kein Hemmnis sein CYP2C8. Die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Cyclophosphamid führte zu einer leichten Abnahme der Exposition von Cyclophosphamid. Die systemische Exposition von 4-OH-Cyclophosphamid, einem aktiven Metaboliten von Cyclophosphamid, der hauptsächlich von Metaboliten gebildet wird, nahm jedoch nicht ab CYP2B6. Diese Daten zeigen dies an Sorafenib in vivo darf kein Hemmnis sein CYP2B6.

Kombination mit anderen Antitumor-Medikamenten:

Sorafenib hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik Gemcitabin, Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin und Cyclophosphamid.

Paclitaxel / Carboplatin

Die gleichzeitige Verwendung von Paclitaxel (225 mg / m2) und Carboplatin (AUC = 6) zusammen mit Sorafenib (<400 mg zweimal täglich), mit 3-tägigen Intervallen bei der Verabreichung von Sorafenib vor und nach der Verabreichung von Paclitaxel und Carboplatin, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel. Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel (225 mg / m2 alle 3 Wochen) und Carboplatin (AUC = 6) mit Sorafenib (400 mg zweimal täglich ohne Unterbrechung der Anwendung von Sorafenib) führte zu einer Zunahme der Sorafenib - Exposition um 47%, Paclitaxel um 29 % und 6-OH des Paclitaxel-Derivats zu 50%. Die Pharmakokinetik von Carboplatin blieb unverändert.

Diese Daten zeigen, dass es nicht notwendig ist, die Dosierung anzupassen, wenn Paclitaxel und Carboplatin zusammen mit Sorafenib in 3-tägigen Intervallen bei der Verabreichung von Sorafenib angewendet werden. Die klinische Bedeutung einer erhöhten Exposition von Sorafenib und Paclitaxel ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Sorafenib ohne Unterbrechung seiner Anwendung nicht bekannt.

Capecitabin

Gleichzeitige Anwendung von Capecitabin (750-1050 mg / m² 2 mal am Tag vom 1. bis zum 14. Tag jeden 21. Tag) und Sorafenib (200 oder 400 mg zweimal täglich ohne Aufnahmeunterbrechung) führte zu keiner signifikanten Veränderung der Exposition von Sorafenib, sondern zu einer Exposition Capecitabin stieg um 15-50% und die Exposition gegenüber Fluorouracil (einem Metaboliten von Capecitabin) nahm um 0-52% zu.

Die klinische Bedeutung dieses geringen oder moderaten Anstiegs der Exposition von Capecitabin und Fluorouracil bleibt bei gleichzeitiger Verabreichung von Sorafenib unbekannt.

Doxorubicin / Irinotecan

Die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib und Doxorubicin führt zu einem Anstieg AUC Doxorubicin um 21%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sorafenib und Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 weiter metabolisiert mit Beteiligung UGT1A1, Es gab einen Anstieg AUC SN-38 um 67-120% und die Zunahme AUC Irinotecan um 26-42%. Bleibt unbekannte klinische Signifikanz von Beobachtungsdaten.

Docetaxel

Gleichzeitige Anwendung von Docetaxel (75 oder 100 mg / m²einmal alle 21 Tage) und Sorafenib (200 oder 400 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 19 während des 21-Tage-Zyklus) mit 3-tägigen Intervallen vor und nach der Docetaxel-Verabreichung wird von einem Anstieg begleitet AUC und C max Docetaxel jeweils bei 36-80 % und 16-32%. Bei gleichzeitig Ernennung von Sorafenib und Docetaxel Vorsicht sollte bewahrt werden.

Neomycin

Gleichzeitige Verwendung von Neomycin, nicht-systemische antibakterielle Droge zur Ausrottung des Magen-Darm-Traktes Der Einfluss der Flora enterohepatische Zirkulation Sorafenib gefolgt von einem Rückgang Exposition von Sorafenib. In gesund Freiwillige, die erhalten haben Neomycin beim für 5 Tage die durchschnittliche Bioverfügbarkeit Sorafenib sank auf 54%. Die klinische Signifikanz dieser Daten ist nicht gegeben ist bekannt. Einfluss anderer Antibiotika auf die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde nicht untersucht, Es wird angenommen, dass dieser Einfluss sein wird durch die Fähigkeit von Antibiotika bestimmt werden reduzieren die Aktivität von Glucuronidase.

Kombination mit Protonenpumpenhemmern

Omeprazol

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol ist nicht wirkt sich auf die Pharmakokinetik aus Sorafenib. Dosisanpassung Sorafenib wird nicht benötigt.

Spezielle Anweisungen:

Behandlung mit Nexavar sollte unter der Aufsicht eines Spezialisten mit Erfahrung in der Verwendung von Antitumor-Medikamenten durchgeführt werden.

Während der Therapie mit Nexavar Es ist notwendig, periodisch die Parameter des peripheren Blutes (einschließlich der Leukozytenformel und Blutplättchen) zu überwachen. Die häufigsten Nebenwirkungen während der Aufnahme Nexavar es gab Hautreaktionen in den Gliedmaßen (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Ausschlag. In den meisten Fällen waren sie 1 th und 2. Schwere und manifestiert sich hauptsächlich während der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Nexavar. Zur Behandlung von toxischen Reaktionen der Haut können lokale Medikamente mit symptomatischer Wirkung verwendet werden. Falls erforderlich, unterbrechen Sie die Behandlung vorübergehend und / oder ändern Sie die Dosis Nexavar oder, in schweren oder wiederholten Fällen von Hautreaktionen, Therapie mit Nexavar stornieren.

Bei Patienten, die eine Behandlung erhielten Medikament Nexavar, eine Zunahme der Inzidenz von Hypertonie wurde dokumentiert. Arterielle gIpertension war in der Regel leicht oder mäßig, wurde zu Beginn der Behandlung beobachtet und war mit Standard-Antihypertensiva behandelbar Vorbereitungen. Während der Behandlung Droge Nexavar sollte regelmäßig überwacht werden arteriellen Druck und, falls erforderlich, seine Erhöhung der antihypertensiven Therapie anzupassen.

Bei schwerer oder anhaltender Entwicklung bei arterieller Hypertonie oder bei Auftreten von hypertensiven Krisen trotz der Durchführung einer adäquaten blutdrucksenkenden Therapie sollte erwogen werden, die Behandlung mit Nexavar abzubrechen.

Das Medikament Nexavar Kann führen zu erhöhtes Blutungsrisiko. Schwere Blutungen treten selten auf. Wenn Blutungen auftreten, die eine medizinische Intervention erfordern, wird empfohlen, dies zu berücksichtigen Absetzen der Behandlung mit Nexavar.

Angesichts des potenziellen Risikos Blutungen, bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs vor der Verschreibung Nexavar sollte lokale Behandlung von tumorösen Infiltraten durchgeführt werden, Bronchien und Speiseröhre.

Mit gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Nexavar bei einigen Patienten seltene Episoden von Blutungen oder erhöht Normalisierte Beziehung (INR). Mit gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Nexavar eine regelmäßige Bestimmung der Prothrombinzeit, INR, klinische Zeichen Blutung.

Bei chirurgischen Eingriffen wird ein vorübergehender Therapieabbruch empfohlen mit Nexavar vom Standpunkt der Vorsicht. Klinische Beobachtungen hinsichtlich der Wiederaufnahme der Zulassung Nexavar nach chirurgischen Eingriffen, sehr wenige. Daher die Entscheidung, die Therapie mit dem Medikament wieder aufzunehmen

Nexavar nach dem chirurgischen Eingriff Interventionen sollten auf einer klinischen Beurteilung der Angemessenheit der Wundheilung beruhen.

Wenn Sie an Ischämie und / oder Myokardinfarkt leiden, sollten Sie die Therapie vorübergehend oder dauerhaft abbrechen mit Nexavar. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von Nexavar zu einer Verlängerung des Intervalls führt QT / QTc, was das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen kann. Es sollte angewendet werden Nexavar mit Vorsicht bei folgenden Patienten mit einem aktuellen Verlängerungsintervall QTc oder mit dem Risiko, diese Bedingung zu entwickeln: mit einem angeborenen Syndrom eines verlängerten Intervalls QT; Anthrazyklin-Therapie bei hoher Gesamtdosis; Einnahme bestimmter Antiarrhythmika oder andere Medikamente, die zu einer Verlängerung des Intervalls führen QT; sowie bei Patienten mit Elektrolytstörungen, einschließlich Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Wenn Nexavar bei solchen Patienten angewendet wird, sollte eine regelmäßige elektrokardiographische Überwachung durchgeführt und die Konzentration der Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Kalzium) gemessen werden.

Bei weniger als 1% der Patienten, die Nexavar erhalten haben, kommt es selten zur Perforation des Gastrointestinaltrakts. In einigen Fällen waren diese Ereignisse nicht mit Tumoren in der Bauchhöhle verbunden. Im Falle einer Perforation des Gastrointestinaltraktes sollte die Behandlung mit Nexavar abgesetzt werden. Es liegen keine Daten zur Behandlung mit Nexavar bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (Child-Pugh-Klasse C). Weil das Sorafenib wird hauptsächlich durch die Leber ausgeschieden, bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Wirkung des Arzneimittels erhöht sein.

Bei der Verwendung von Nexavar bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs wird empfohlen, die Konzentration von Kalzium im Blut zu überwachen. In klinischen Studien bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs, insbesondere solchen mit einer Hypoparathyreoidismus-Anamnese, gab es häufiger und schwerer Manifestationen von Hypokalzämie als bei Patienten mit Nierenzell-und hepatozellulären Karzinom.

Bei einigen Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs, die in klinischen Studien mit Nexavar behandelt wurden, lag die Schilddrüsen-stimulierende Hormonkonzentration über 0,5 mU / l. Bei Verwendung von Nexavar sollten diese Patienten die Konzentration des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons überwachen. Mit Vorsicht ernennen Nexavar zusammen mit Drogen das überwiegend unter Beteiligung von UGT1A1 metabolisiert / entzogen (z. B. Irinotecan).

Gleichzeitige Anwendung von Docetaxel (75 oder 100 mg / m²) und Nexavar (200 oder 400 mg zweimal täglich) mit 3-tägigen Intervallen vor und nach der Docetaxel-Verabreichung wird von einer Zunahme begleitet AUC Docetaxel um 36-80%. Mit gleichzeitiger Verabredung Nexavar und Docetaxel sollte mit Vorsicht verwendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin kann zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit von Sorafenib führen.

In zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien zum Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit der ersten Zwei-Komponenten-Chemotherapie mit PlatinCarboplatin / Paclitaxel und getrennt Gemcitabin / Cisplatin) in Kombination mit Sorafenib oder ohne es bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), konnten Daten zur Gesamtüberlebensverbesserung nicht erhalten werden. Die Sicherheitsdaten entsprachen im Allgemeinen den zuvor beschriebenen Ergebnissen. In beiden Studien in der Gruppe der Patienten mit Plattenepithelkarzinom, die eine Zwei-Komponenten-Platin-basierte Chemotherapie in Kombination mit Sorafenib erhielten, gab es jedoch eine höhere Sterblichkeitsrate im Vergleich zu der Gruppe von Patienten, die nur Zwei-Komponenten-Platin-basierte erhielten Chemotherapie (Paclitaxel / Carboplatin: Risiko-Verhältnis 1,81, 95% Konfidenzintervall 1,19-2,74 Gemcitabin / Cisplatin: Risiko-Verhältnis 1,22, 95% Konfidenzintervall 0,82-1,80). Die entscheidenden Gründe für dieses Phänomen wurden nicht bekannt gegeben.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten mit einer Filmbeschichtung von 200 mg beschichtet.

Verpackung:Für 28 Tabletten in PP / A1 Blister. Für 1, 2 oder 4 Blisterpackungen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:3 Jahre. Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-000093

Datum der Registrierung:31.05.2007 / 23.11.2017

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Bayer AGBayer AG Deutschland

Hersteller: & nbsp;

BAYER, AG Deutschland

Darstellung: & nbsp;BAYER, AOBAYER, AO

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;28.06.2018

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Nexavar® (Nexavar®)