Sorafenib-nativ - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzSorafenibSorafenib

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Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten

Zusammensetzung:

Zusammensetzung pro 1 Tablette:

Komponentenname	Menge, mg
Aktive Substanz:
Sorafenib Tosylat	274,0
in Bezug auf Sorafenib	200,0
Hilfsstoffe:
Mikrokristalline Cellulose	16,00
Croscarmellose-Natrium	36,40
Hypromellose	10,20
Magnesiumstearat	2,55
Natriumlaurylsulfat	1,70
Mantel:
Füllen Sie mit blau (Polyvinylalkohol - 40,00%, Titandioxid - 23,20%, Macrogol - 20,20%, Talkum - 14,80%, Farbstoff blau glänzend FCF - 1,80%)	10,0

Beschreibung:

Runde, bikonvexe Tabletten, bedeckt mit einer blauen Filmschale. Auf dem Querschnitt ist der Kern weiß oder fast weiß gefärbt.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumorpräparat, Proteinkinaseinhibitor

ATX: & nbsp;

L.01.X.E.05 Sorafenib

Pharmakodynamik:

Sorafenib ist ein Multi-Kinase-Hemmer. Reduziert die Vermehrung von Tumorzellen im vitro.

Dargestellt, dass Sorafenib unterdrückt zahlreiche intrazelluläre Kinasen (c-CRAF, BRAF und Mutante BRAF) und Kinasen, die sich auf der Zelloberfläche befinden (KIT, FLT-3, RET, VEGFR- 1, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-p). Es wird angenommen, dass einige dieser Kinasen an den Signalgebungssystemen der Tumorzellen in den Prozessen der Angiogenese und Apoptose beteiligt sind. Sorafenib unterdrücken das Tumorwachstum bei hepatozellulärem Krebs, Nierenzellkarzinom, differenziertem Schilddrüsenkrebs beim Menschen.

Pharmakokinetik:

Absaugung. Die maximalen Konzentrationen (C_m_Oh) von Sorafenib im Blutplasma werden etwa 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die durchschnittliche relative Bioverfügbarkeit von Sorafenib nach oraler Verabreichung beträgt 38-49%. Bei einer Mahlzeit mit einem moderaten Fettgehalt entspricht die Bioverfügbarkeit von Sorafenib in etwa der Bioverfügbarkeit, wenn sie auf nüchternen Magen eingenommen wird. Bei einer fettreichen Diät wird die Bioverfügbarkeit im Vergleich zum Fasten mit Sorafenib um etwa 29% reduziert.

Bei der oralen Verabreichung von mehr als 400 mg zweimal täglich werden die Durchschnittswerte von C_m_Oh und die Fläche unter der Kurve "Konzentration - Zeit" (AUC) unverhältnismäßig zunehmen.

Die Gleichgewichtskonzentrationen von Sorafenib im Blutplasma werden innerhalb von 7 Tagen erreicht, das Verhältnis der maximalen / minimalen Konzentrationen ist kleiner als 2. Die Pharmakokinetik von Sorafenib im Gleichgewichtszustand bei Einnahme in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich wurde bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs, hepatozelluläre Karzinom und Nierenzellkarzinom. Die höchste Exposition wurde bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs festgestellt, obwohl die Expositionsvariabilität für alle Arten von Tumoren hoch war. Die klinische Bedeutung einer größeren Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom ist nicht belegt.

Verteilung. Die Verbindung mit Plasmaproteinen beträgt 99,5%. Die wiederholte Einnahme von Sorafenib über 7 Tage führt zu einer 2,5-7-fachen Steigerung der Anreicherung im Vergleich zu einer Einzeldosis.

Stoffwechsel. Der Sorafenib-Metabolismus wird hauptsächlich in der Leber durch Oxidation, die durch Isoenzym vermittelt wird, durchgeführt CYP3EIN4, sowie durch Glucuronation, vermittelt UGT1EIN9.

Sorafenib-Konjugate können aufgrund der Aktivität von bakterieller Glucuronidase, die eine Rückresorption des unkonjugierten Wirkstoffs ermöglicht, im Magen-Darm-Trakt gespalten werden. Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin beeinflusst diesen Prozess und reduziert die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Sorafenib um bis zu 54%. Wenn der Gleichgewichtszustand erreicht ist, beträgt der Anteil von Sorafenib etwa 70-85%. Identifizierte 8 Metaboliten von Sorafenib, von denen 5 im Blutplasma gefunden werden. Hauptumsatzträger im Blutplasma Metaboliten Sorafeniba - Pyridin N-Oxid besitzt im vitro Aktivität ähnlich wie Sorafenib und ist etwa 9-16%.

Ausscheidung. Die Halbwertszeit von Sorafenib beträgt ungefähr 25-48 Stunden. Nach oraler Verabreichung von Sorafenib in Form einer Lösung in einer Dosis von 100 mg über 14 Tage hinweg werden 96% der verschriebenen Dosis abgesetzt, 77 % wird durch den Darm, 19% - durch Nieren in Form von Glucuroniden ausgeschieden. Unverändert Sorafenib in Höhe von 51% wird die verschriebene Dosis im Stuhl bestimmt.

Pharmakokinetik das separate Patientengruppen

Analyse der demographischen Daten legt nahe, dass Dosisanpassung von Sorafenib, abhängig von Alter oder Geschlecht, nicht erforderlich ist.

Kinder. Daten zur Pharmakokinetik von Sorafenib bei Kindern fehlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde untersucht, nachdem eine Einzeldosis von 400 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten, die keine Dialyse benötigten, mit einer Nierenfunktionsstörung von mild (Kreatinin-Clearance 50-80 ml / min), Mittelwert (QC 30 bis <50 ml) durchgeführt wurde / min) und schwer (QC <30 ml / min).Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Sorafenib wurden nicht nachgewiesen. Für Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz, die keine Hämodialyse benötigen, ist keine Dosisreduktion erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Sorafenib wird hauptsächlich von der Leber ausgeschieden. Bei Patienten mit Leberzellkarzinom mit leichter Leberinsuffizienz (Klasse A nach Child-Pugh-Klassifikation) oder durchschnittlich (Klasse B nach Child-Pugh-Klassifikation) waren die pharmakokinetischen Parameter von Sorafenib die gleichen wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Sorafenib bei Patienten ohne Leberzellkarzinom mit leichter Leberinsuffizienz (Klasse A nach Child-Pugh-Klassifikation) oder durchschnittlicher (Klasse B nach der Child-Pugh-Klassifikation) des Schweregrads war der Pharmakokinetik von Sorafenib bei gesunden Personen ähnlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation) wurde der Grad der Pharmakokinetik von Sorafenib nicht untersucht.

Indikationen:

- Metastasiertes Nierenzellkarzinom.

- Leberzellkarzinom.

- Lokal verteilter oder metastatischer differenzierter Krebs Schilddrüse, resistent gegen radioaktives Jod.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder eine andere Komponente des Arzneimittels.

- Schwangerschaft und Stillen.

- Alter der Kinder (Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung nicht festgelegt).

Vorsichtig:

Bei Hauterkrankungen, Bluthochdruck, erhöhter Blutungs- oder Blutungsgeschichte, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, unter Therapie mit Irinotecan und Docetaxel.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Frauen sollten während der Therapie mit Sorafenib eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen mit erhaltenem Reproduktionspotenzial müssen über die potenzielle Gefahr von Sorafenib für den Fötus informiert werden, die Teratogenität, Probleme mit fetalem Überleben und Embryotoxizität einschließt. Während und für mindestens 2 Wochen nach Sorafenib-nativer Therapie sollten zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden.

Studien mit Sorafenib bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt. In Tierversuchen wird die Reproduktionstoxizität von Sorafenib gezeigt, einschließlich der Fähigkeit, Entwicklungsdefekte zu verursachen. Auch in Versuchen an Ratten wird gezeigt, dass Sorafenib und seine Metaboliten dringen in die Plazenta ein.

Es wird angenommen dass Sorafenib hemmt Angiogenese im Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib mit menschlicher Muttermilch. Tiere markierten die Freisetzung von Sorafenib und / oder seiner Metaboliten mit Milch. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und die Wirkung von Sorafenib bei kleinen Kindern nicht untersucht wurde, sollten Frauen mit dem Stillen aufhören Therapiezeitraum mit Sorafenib-nativ.

Dosierung und Verabreichung:

Die empfohlene Tagesdosis von Sorafenib-nativ beträgt 800 mg (4 Tabletten zu 200 mg). Die Tagesdosis wird in zwei getrennten Dosen (2 Tabletten zweimal täglich) oder zu den Mahlzeiten oder zusammen mit Nahrungsmitteln, die eine geringe oder mäßige Menge an Fett enthalten, verabreicht. Die Tabletten werden mit einem Glas Wasser geschluckt.

Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, wie die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels anhält oder bis zu seinen inakzeptablen toxischen Wirkungen.

Die Entwicklung möglicher Nebenwirkungen kann die vorübergehende Einstellung und / oder Verringerung der Dosis von Sorafenib-nativ erfordern.

Dosisreduktion bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom

Falls erforderlich, kann die Dosis von Sorafenib-nativ auf 400 mg einmal täglich oder bis zu 400 mg jeden zweiten Tag reduziert werden.

Empfehlungen zur Verringerung der Dosis von Sorafenib-nativ mit der Entwicklung von Hauttoxizität sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Empfehlungen zur Verringerung der Dosis von Sorafenib-nativ bei der Entwicklung von kutaner Toxizität

Grad der Hauttoxizität	Episoden von Hauttoxizität	Empfehlungen für die Änderung der Dosis von Sorafenib-nativ
1. Grad: Taubheitsgefühl, Dysästhesie, Parästhesien, schmerzlose Schwellungen, Erytheme oder ein Gefühl von Unbehagen in den Handflächen oder Fußsohlen, das die normale Aktivität des Patienten nicht beeinträchtigt.	Jeder auf dem Konto.	Die Behandlung mit Sorafenib-nativ wird vor dem Hintergrund der lokalen symptomatischen Therapie fortgesetzt.
2. Grad: Erythem und Schwellungen der Handflächen oder Fußsohlen, begleitet von Schmerzen und / oder Beschwerden, die die normale Aktivität des Patienten einschränken.	1. Episode	Die Behandlung mit Sorafenib-nativ wird vor dem Hintergrund der lokalen symptomatischen Therapie fortgesetzt. BEIM Wenn es keine Verbesserung gibt 7 Tage - siehe unten.
	Keine Abnahme der Intensität der Hautsymptome innerhalb von 7 Tagen oder der 2. oder 3. Episode.	Suspendieren Sie die Therapie mit Sorafenib-nativ, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn Sie die Therapie fortsetzen, reduzieren Sie die Dosis von Sorafenib-nativ bis zu 400 mg einmal täglich oder bis zu 400 mg jeden zweiten Tag.
	4. Episode	Die Therapie mit Sorafenib-nativ sollte abgebrochen werden.
3. Grad: feuchte Abschuppung, Ulzeration, Blasen oder starke Schmerzen in den Handinnenflächen oder Fußsohlen oder starke Beschwerden, die dem Patienten nicht erlauben, seine beruflichen Pflichten zu erfüllen oder sich selbst zu dienen.	1. oder 2. Folgen	Suspendieren Sie die Therapie mit Sorafenib-nativ, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn Sie die Therapie fortsetzen, reduzieren Sie die Dosis von Sorafenib-nativ bis zu 400 mg einmal täglich oder bis zu 400 mg jeden zweiten Tag.
	3. Episode	Die Therapie mit Sorafenib-nativ sollte abgebrochen werden.

Dosisreduktion bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs

Wenn Sie die Dosis Sorafenib-nativ bis zu 600 mg pro Tag reduzieren müssen, wird das Medikament 2 mal täglich eingenommen (2 Tabletten und 1 Tablette im Abstand von 12 Stunden).

Falls erforderlich, kann die Dosis von Sorafenib-nativ weiter auf 400 mg pro Tag (1 Tablette 2-mal täglich) oder bis zu 200 mg einmal täglich reduziert werden. Nach der Verringerung der Schwere der Nebenwirkungen, mit Ausnahme von hämatologischen, kann die Dosis von Sorafenib-nativ erhöht werden.

Empfohlene Dosierungen von Sorafenib-nativ für Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs, die eine Dosisreduktion erfordern, sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Empfehlungen zur Verringerung der Dosis von Sorafenib-nativ für Patienten mit differenzierter Schilddrüsenkrebs

Dosisreduktion	Die tägliche Dosis von Sorafenib-nativ
Erste Dosisreduktion	600 mg	2 Tabletten und 1 Tablette mit einem Empfangsintervall von 12 Stunden (beim ersten Empfang kann jede dieser Dosen auftreten)
Zweite Dosisreduktion	400 mg	1 Tablette 2 mal am Tag
Dritte Dosisreduktion	200 mg	1 Tablette einmal täglich

Empfehlungen zur Verringerung der Dosis von Sorafenib-nativ bei der Entwicklung von kutaner Toxizität sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tisch 3.

Empfehlungen zur Verringerung der Dosis von Sorafenib-nativ bei der Entwicklung von kutaner Toxizität

Grad der Hauttoxizität	Episoden	Empfehlungen für die Änderung der Dosis von Sorafenib-nativ
1. Grad: Taubheitsgefühl, Dysästhesie, Parästhesien, schmerzlose Schwellungen, Erytheme oder ein Gefühl von Unbehagen in den Handflächen oder Fußsohlen, das die normale Aktivität des Patienten nicht beeinträchtigt.	Jeder auf dem Konto.	Die Behandlung mit Sorafenib-nativ wird vor dem Hintergrund der lokalen symptomatischen Therapie fortgesetzt.
2. Grad: Erythem und Schwellungen der Handflächen oder Fußsohlen, begleitet von Schmerzen und / oder Beschwerden, die die normale Aktivität des Patienten einschränken.	1. Episode	Die Behandlung wird unter Verwendung einer reduzierten Dosis von 600 mg Sorafenib-nativ pro Tag (400 mg und 200 mg in 12-Stunden-Intervallen) und mit lokaler symptomatischer Therapie fortgesetzt. Wenn es innerhalb von 7 Tagen keine Verbesserung gibt - siehe unten.
	Abwesenheit der Abnahme der Intensität der Hautsymptome innerhalb von 7 Tagen oder 2. Episode	Suspendieren Sie die Therapie mit Sorafenib-nativ, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn Sie die Therapie fortsetzen, reduzieren Sie die Dosis von Sorafenib-nativ (siehe Tabelle 2).
	3. Episode	Suspendieren Sie die Therapie mit Sorafenib-nativ, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad reduziert ist. Wenn Sie die Therapie fortsetzen, reduzieren Sie die Dosis von Sorafenib-nativ (siehe Tabelle 2).
	4. Episode	Die Therapie mit Sorafenib-nativ sollte vollständig abgesetzt werden.
3. Grad: feuchte Abschuppung, Ulzeration, Blasen oder starke Schmerzen in den Handflächen oder Fußsohlen oder starke Beschwerden, die es dem Patienten nicht erlauben, seine beruflichen Pflichten zu erfüllen oder sich selbst zu dienen.	1. Episode	Suspendieren Sie die Therapie mit Sorafenib-nativ, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn die Therapie wieder aufgenommen wird, reduzieren Sie die Dosis von Sorafenib-nativ (siehe Tabelle 2 für die erste Dosisreduktion).
	2. Episode	Suspendieren Sie die Therapie mit Sorafenib-nativ, bis die Hauttoxizität gestoppt oder der Schweregrad auf den 1. Grad der Toxizität reduziert ist. Wenn die Therapie wieder aufgenommen wird, reduzieren Sie die Dosis von Sorafenib-nativ (siehe Tabelle 2 für die zweite Dosisreduktion).
	3. Episode	Die Therapie mit Sorafenib-nativ sollte vollständig abgesetzt werden.

* Wenn während 28 Tagen der Therapie mit dem Medikament Sorafenib-nativ in einer reduzierten Dosis, dermal Die Toxizität überschreitet nicht das 1-fache, um die Dosis-native Sorafenib-Dosis im Vergleich zur reduzierten Dosis zu erhöhen.

Verwenden Sie in ausgewählten Patientengruppen

Dosisanpassungen sind je nach Alter des Patienten (über 65 Jahre), Geschlecht und Körpergewicht nicht erforderlich.

Kinder. Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib bei Kindern sind nicht erwiesen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Patienten mit Verletzungen der Leberfunktionsklassen A und B nach der Child-Pugh-Klassifikation der Dosisanpassung sind nicht erforderlich. Die Behandlung mit Sorafenib-nativ bei Patienten mit Verletzungen der Leberfunktion der Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Patienten mit Niereninsuffizienz (ohne Dialyse) leichte, mäßige und schwere Schwere ist eine Dosisreduktion Sorafenib-nativ erforderlich. Die Anwendung von Sorafenib zur Behandlung von Patienten unter Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen sollten das Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht überwachen.

Nebenwirkungen:

Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind entsprechend der Schädigung von Organen und Organsystemen aufgelistet. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt geschätzt: "sehr oft" auftritt -> 10%, "oft" -> 1 % und 10%, "selten" -> 0,1% und <1%, "selten" -> 0,01% und <0,1%, "sehr selten" - 0,01%, einschließlich einzelner Nachrichten, "Frequenz unbekannt".

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems: Häufig - Lymphopenie; häufig - Lakopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems: selten - Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Hautreaktionen und Urtikaria); Frequenz unbekannt - Angioödem.

Störungen des endokrinen Systems: häufig - Hypothyreose; selten - Hyperthyreose.

Psychische Störungen: oft - Depression.

Störungen aus dem Nervensystem: häufig - periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie; selten - Das Syndrom rückwärts reversalnoj die Enzephalopathien *.

Hörstörungen und labyrinthische Störungen: oft - Tinnitus.

Herzerkrankungen: Häufig - chronische Herzinsuffizienz *, Myokardischämie und / oder Myokardinfarkt *; selten - Intervallverlängerung QT.

Verstöße von den Schiffen: sehr oft - Blutungen (einschließlich Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt *, Atemwege * und Hirnblutungen *), erhöhter Blutdruck; häufig - Gezeiten; selten - hypertensiven Krise*.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: oft - Rhinorrhoe, Dysphonie; selten - ähnliche Phänomene wie bei interstitiellen Lungenerkrankungen * (einschließlich Pneumonitis, Bestrahlungspneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie, Pulmonitis, Pneumonie).

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Anorexie; häufig - Stomatitis (einschließlich Trockenheit der Mundschleimhaut und Glossodynie), Dyspepsie, Dysphagie, gastroösophagealer Reflux; selten - Gastritis, Pankreatitis, Perforation des Magen-Darm-Traktes *.

Erkrankungen der Leber und der Gallenwege: selten - Erhöhte Bilirubin-Konzentration (einschließlich Gelbsucht), Cholezystitis, Cholangitis / selten - medizinische Hepatitis *.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: Häufig - trockene Haut, Hautausschlag, Alopezie, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Erythem, Pruritus; häufig - Keratoakanthom / Plattenepithelkarzinom der Haut, exfoliative Dermatitis, Akne, Hautpeeling, Hyperkeratose, Follikulitis; selten - Ekzem, Erythema multiforme; Frequenz unbekannt - rezidivierende Bestrahlungsdermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, leukozytoklastische Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse *.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: Häufig - Arthralgie; häufig - Myalgie, Muskelkrämpfe; Frequenz unbekannt - Rhabdomyolyse, Nekrose des Kiefers.

Störungen der Nieren und der Harnwege: häufig - Nieren- Insuffizienz, Proteinurie; selten - nephrotisches Syndrom.

Verletzungen der Seite der Geschlechtsorgane und der Brust: häufig - erektile Dysfunktion; selten - Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: Häufig - erhöhte Müdigkeit, Schmerzsyndrom unterschiedlicher Lokalisation (einschließlich oraler Schmerz, Bauchschmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen im Bereich des Tumors, Kopfschmerzen), Gewichtsverlust, Infektionen, erhöhte Körpertemperatur; häufig - Asthenie, grippeähnliches Syndrom, Entzündung der Schleimhäute.

Labor- und instrumentelle Daten: Häufig - Hypophosphatämie, erhöhte Aktivität von Lipase und Amylase; häufig - vorübergehender Anstieg der Aktivität von Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase), Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie; selten - Dehydratation, vorübergehender Anstieg der alkalischen Phosphatase-Aktivität, Abweichung vom Normalwert der International Normalized Relationship (INR) und Prothrombin.

* - Nebenwirkungen, die lebensbedrohliche Folgen oder den Tod haben können. Solche Phänomene treten entweder selten oder selten als selten auf.

Bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs sind palmar-plantare Erythrodysästhesien, Durchfall, Alopezie, Gewichtsverlust, Fieber, Hypokalzämie, Keratoakanthom / Plattenepithelkarzinom der Haut viel häufiger als bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom.

Überdosis:

Symptome: im Falle einer Überdosierung die Stärkung der oben genannten Nebenwirkungen, insbesondere Durchfall und Hautreaktionen.

Behandlung: symptomatisch. Das Gegenmittel gegen Sorafenib ist unbekannt.

Interaktion:

Induktoren CYP3EIN4

Drogen, die Aktivität induzieren CYP3EIN4 (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Dexamethason und Präparate, die den Kräuterextrakt von Johanniskraut enthalten), können den Stoffwechsel von Sorafenib erhöhen und somit seine Konzentration im Körper verringern. Kontinuierliche gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib zusammen mit Rifampicin führt zu einer Abnahme AUC Sorafenib im Durchschnitt 37%.

Inhibitoren CYP3EIN4

Klinische pharmakokinetische Wechselwirkungen von Sorafenib mit Cytochrominhibitoren CYP3EIN4 sind unwahrscheinlich.

Substrate CYP2C9

Die gleichzeitige Einnahme von Sorafenib und Warfarin führt nicht zu einer Veränderung der Mittelwerte von Prothrombinzeit und INR im Vergleich zu Placebo. Es wird jedoch empfohlen, die MNO für alle Patienten, die eine gleichzeitige Therapie mit Warfarin und Sorafenib erhalten, regelmäßig zu bestimmen.

Substrate spezifischer Isoenzyme aus der Cytochrom P450-Gruppe

Gleichzeitige Verwendung von Midazolam, Dextromethorphan und Omeprazol, die Substrate von Cytochromen sind CYP3EIN4, CYP2D6 und CYP2CEine 4-wöchige Therapie mit Sorafenib führt nicht zu einer Veränderung der Exposition dieser Medikamente. Dies zeigt dies an Sorafenib weder hemmt noch induziert es Isoenzyme aus der Cytochrom-P450-Gruppe. Aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von Sorafenib und Paclitaxel erhöht sich die Exposition von 6-OH-Paclitaxel, dem aktiven Metaboliten von Paclitaxel, der durch CYP2C8. Diese Daten zeigen dies an Sorafenib im vivo darf kein Hemmnis sein CYP2C8.Die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Cyclophosphamid führt zu einer leichten Abnahme der Cyclophosphamid-Exposition, aber die systemische Exposition von 4-OH-Cyclophosphamid, einem aktiven Metaboliten von Cyclophosphamid, der hauptsächlich von Metaboliten gebildet wird, nimmt nicht ab CYP2B6. Diese Daten zeigen dies an Sorafenib im vivo darf kein Hemmnis sein CYP2B6.

Kombination mit anderen Antitumormitteln

Sorafenib hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin, Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin und Cyclophosphamid.

Paclitaxel / Carboplatin

Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel (225 mg / m²) und Carboplatin (AUC= 6) zusammen mit Sorafenib (≤ 400 mg zweimal täglich mit 3-Tages-Intervallen bei der Einnahme von Sorafenib vor und nach der Verabreichung von Paclitaxel und Carboplatin) hat keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel.

Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel (225 mg / m 3 alle 3 Wochen) und Carboplatin (AUC= 6) mit Sorafenib (400 mg zweimal täglich ohne Unterbrechung der Anwendung von Sorafenib) führt zu einer Erhöhung der Sorafenib-Exposition um 47%, Paclitaxel um 29% und 6-OH des Paclitaxel-Derivats um 50%. Die Pharmakokinetik von Carboplatin bleibt unverändert.

Daher ist es nicht notwendig, die Dosierung anzupassen, wenn Paclitaxel und Carboplatin zusammen mit Sorafenib in 3-tägigen Intervallen bei der Einnahme von Sorafenib angewendet werden. Die klinische Bedeutung einer erhöhten Exposition von Sorafenib und Paclitaxel ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Sorafenib ohne Unterbrechung seiner Anwendung nicht bekannt.

Capecitabin

Gleichzeitige Anwendung von Capecitabin (750-1050 mg / m² 2 - mal täglich vom 1. Bis zum 14. Tag an jedem 21. Tag) und Sorafenib (200 oder 400 mg zweimal täglich ohne Aufnahmeunterbrechung) führt zu keiner signifikanten Veränderung der Exposition von Sorafenib, jedoch erhöht sich die Capecitabin - Exposition um 15 -50%, und die Exposition von 5-Fluorouracil (Capecitabin-Metabolit) erhöht sich um 0-52%. Die klinische Bedeutung dieser geringen oder mäßigen Erhöhung der Exposition von Capecitabin und 5-Fluorouracil bleibt bei gleichzeitiger Verabreichung von Sorafenib nicht verfügbar.

Doxorubicin / Irinotecan

Die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib und Doxorubicin führt zu einem Anstieg AUC Doxorubicin um 21%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sorafenib und Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 weiter metabolisiert mit Beteiligung UGT1EIN1 gab es einen Anstieg AUC SN-38 von 67-120% und der Anstieg AUC Irinotecan um 26-42%. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist nicht bekannt.

Docetaxel

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel (75 oder 100 mg / m alle 21 Tage) und Sorafenib (200 oder 400 mg zweimal täglich vom 2. bis 19. Tag während des 21-Tages-Zyklus) mit 3-Tages-Intervallen vor und nach der Ernennung von Docetaxel wird von einem Anstieg begleitet AUC und C_m_Oh Docetaxel um 36-80% bzw. 16-32%. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Docetaxel verordnet wird.

Neomycin

Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin, einem nicht-systemischen antibakteriellen Medikament zur Beseitigung der Magen-Darm-Flora, führt zu einer Wirkung auf die enterohepatische Zirkulation von Sorafenib, gefolgt von einer Verringerung der Exposition von Sorafenib. In gesunden Probanden, die erhalten Neomycin für 5 Tage verringerte sich die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Sorafenib auf 54%. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist nicht bekannt. Die Wirkung anderer Antibiotika auf die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde nicht untersucht. Es wird vermutet, dass dieser Effekt durch die Fähigkeit von Antibiotika zur Verringerung der Glucuronidase-Aktivität bestimmt wird.

Kombination mit Protonenpumpenhemmern

Omeprazol

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Eine Korrektur der Sorafenib-Dosis ist nicht erforderlich.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit Sorafenib-nativ sollte unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Antitumor-Medikamenten hat.

Während der Therapie mit dem Arzneimittel Sorafenib-nativ ist eine regelmäßige Überwachung der peripheren Blutparameter (einschließlich der Leukozytenformel und der Thrombozyten) erforderlich.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen bei der Einnahme von Sorafenib sind Hautreaktionen in der Extremität (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag. In den meisten Fällen sind sie 1. und 2. Schweregrad und manifestieren sich hauptsächlich während der ersten sechs Wochen der Therapie mit Sorafenib. Zur Behandlung von Haut-toxischen Reaktionen können lokale Mittel mit symptomatischen Wirkungen verwendet werden. Bei Bedarf zeitweise die Behandlung unterbrechen und / oder die Dosis des Sorafenib-nativen Arzneimittels ändern oder bei schweren oder wiederholten Hautreaktionen die Therapie mit Sorafenib-nativ absagen.

Patienten, die mit Sorafenib behandelt werden, können die Häufigkeit von Bluthochdruck erhöhen. Arterielle Hypertonie ist in der Regel mild oder mäßig, tritt zu Beginn der Behandlung auf und ist mit Standard-Antihypertensiva behandelbar. Während der Behandlung mit Sorafenib-nativ sollte der Blutdruck regelmäßig überwacht werden muss seinen Anstieg der antihypertensiven Therapie anpassen. Bei schwerer oder persistierender arterieller Hypertonie oder bei Auftreten hypertensiver Krisen sollte trotz adäquater antihypertensiver Therapie auf eine Therapie mit Sorafenib verzichtet werden.

Die Einnahme von Sorafenib kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Schwere Blutungen treten selten auf.Wenn eine Blutung auftritt, die eine medizinische Intervention erfordert, wird empfohlen, das Problem der Unterbrechung der Sorafenib-nativen Behandlung in Betracht zu ziehen.Angesichts des möglichen Blutungsrisikos sollten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs vor der Verabreichung von Sorafenib eine lokale Behandlung von Tumorinfiltraten der Luftröhre, der Bronchien und der Speiseröhre erhalten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Sorafenib können seltene Blutungsepisoden oder ein Anstieg der INR auftreten. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Sorafenib erforderlich ist, ist eine regelmäßige Bestimmung der Prothrombinzeit, INR, klinische Zeichen der Blutung notwendig.

Bei chirurgischen Eingriffen wird vorsorglich ein vorübergehender Therapieabbruch mit Sorafenib-nativ empfohlen. Klinische Beobachtungen bezüglich der Wiederaufnahme von Sorafenib nach chirurgischen Eingriffen sind sehr selten. Daher ist die Lösung von Die Wiederaufnahme der Therapie mit Sorafenib-nativ nach chirurgischen Eingriffen sollte auf einer klinischen Beurteilung der Angemessenheit der Wundheilung beruhen.

Wenn Sie an Ischämie und / oder Myokardinfarkt leiden, sollten Sie die Therapie mit Sorafenib-nativ vorübergehend oder dauerhaft abbrechen.

Es wurde gefunden, dass die Verwendung von Sorafenib zu einer Verlängerung des Intervalls führt QT/QTc, was das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen kann. Bei den folgenden Patienten mit der aktuellen Intervallverlängerung ist Sorafenib-nativ zu beachten QTc oder mit dem Risiko, diese Bedingung zu entwickeln: mit einem angeborenen Syndrom eines verlängerten Intervalls QT; Anthrazyklin-Therapie bei hoher Gesamtdosis; Einnahme bestimmter Antiarrhythmika oder anderer Medikamente, die zu einer Verlängerung des Intervalls führen QT; sowie bei Patienten mit Elektrolytstörungen, einschließlich Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Bei der Verwendung der Zubereitung Sorafenib-native bei diesen Patienten sollte regelmäßige elektrokardiographische Überwachung durchgeführt werden und die Konzentration von Elektrolyten (Magnesium, Kalium, Calcium) im Blutplasma messen.

Eine Perforation des Gastrointestinaltraktes ist selten und wird bei weniger als 1% der Patienten beschrieben Sorafenib. In einigen Fällen ist dies nicht mit Tumoren in der Bauchhöhle verbunden. Bei einer Perforation des Gastrointestinaltrakts sollte die Behandlung mit Sorafenib-nativ abgebrochen werden.

Es liegen keine Daten zur Behandlung mit Sorafenib-Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (Child-Pugh-Klasse C). Weil das Sorafenib wird hauptsächlich durch die Leber ausgeschieden, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Wirkung von Sorafenib-nativ erhöht werden.

Wenn Sorafenib-nativ bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs angewendet wird, wird empfohlen, die Konzentration von Kalzium im Blutplasma zu überwachen. Bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, insbesondere solchen mit Hypoparathyreoidismus in der Anamnese, treten häufiger und schwerere Manifestationen von Hypokalzämie auf als bei Patienten mit Nierenzell- und hepatozellulärem Karzinom. Es gibt Hinweise darauf, dass bei einigen Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs diese erhalten wurden SorafenibDie Schilddrüsen-stimulierende Hormonkonzentration im Blutplasma überschritt 0,5 mU / l. Bei Verwendung von Sorafenib-nativ sollten diese Patienten die Konzentration des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons überwachen. Mit Vorsicht ernennen Sie das Medikament Sorafenib-nativ, zusammen mit Arzneimitteln, die überwiegend unter Beteiligung metabolisiert / abgesetzt werden UGT1EIN1 (z.B, Irinotecan).

Gleichzeitige Anwendung von Docetaxel (75 oder 100 mg / m²) und Sorafenib (200 oder 400 mg zweimal täglich mit 3-Tages-Intervallen vor und nach Verabreichung von Docetaxel) wird von einer Zunahme begleitet AUC Docetaxel um 36-80%. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Docetaxel verordnet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin kann zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit von Sorafenib führen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Seit der Anwendung von Sorafenib-natives Medikament kann solche Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und andere entwickeln. Bei der Verwaltung von Fahrzeugen und Mechanismen sowie bei anderen potenziell gefährlichen Aktivitäten, die eine hohe Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, ist Vorsicht geboten.

Wenn diese unerwünschten Reaktionen auftreten, sollte man davon absehen, diese Aktivitäten durchzuführen.

Formfreigabe / Dosierung:

Filmtabletten, 200 mg.

Verpackung:

Mit 28, 56 oder 112 Tabletten in Flaschen aus Polyethylenterephthalat, versiegelt mit Polyethylenkappen hoher Dichte. Die Etiketten sind auf die Fläschchen geklebt.

Für 14 oder 28 Tabletten in einer planaren Zellverpackung aus einer Polyvinylchloridfolie und einer laminierten Aluminiumfolie, oder Polyvinylchlorid / Polyvinylidenchloridfolie und aluminiumkaschierter bedruckter Folie.

Für 1 Flasche, 2, 4, 8 Konturpackungen (14 Tabletten), 1, 2, 4 Konturzellenpackungen (je 28 Tabletten), zusammen mit Gebrauchsanweisungen, werden sie in eine Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

Im dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004369

Datum der Registrierung:07.07.2017

Haltbarkeitsdatum:07.07.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:NATIVA, LLC NATIVA, LLC Russland

Hersteller: & nbsp;

NATIVA, LLC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;18.09.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Sorafenib-nativ (Sorafenib-nativ)