Milatib - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Bortezomib ist ein reversibler Inhibitor der Chymotrypsin-ähnlichen Aktivität 26S-Sproteasomen von Säugetierzellen. Dieses Proteasom ist ein großer Proteinkomplex, der mit Ubiquitin konjugierte Proteine spaltet. Der Ubiquitin-Proteasom-Weg spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der intrazellulären Konzentration bestimmter Proteine und unterstützt somit die intrazelluläre Homöostase. Die Unterdrückung der Proteasomenaktivität verhindert diese selektive Proteolyse, die viele Kaskaden von Signaltransduktionsreaktionen in der Zelle beeinflussen kann. Verletzung des Mechanismus der Aufrechterhaltung der Homöostase kann zum Zelltod führen. Im vivo Bortezomib verursachte in vielen experimentellen Modellen, einschließlich des multiplen Myeloms, eine Verlangsamung des Tumorwachstums.

In Experimenten im vitro, Ex vivo und in Tiermodellen Bortezomib verstärkte die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten und hemmte die Funktion von Osteoklasten. Diese Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom mit mehreren Bolyzomib-Therapie-Osteolysen beobachtet.

Pharmakokinetik:

Bei intravenöser Injektion von Bortezomib in Dosen von 1,0 mg / m² und 1,3 mg / m² Bei Patienten mit multiplem Myelom liegen die maximalen Plasmakonzentrationen des Arzneimittels bei 57 bzw. 112 ng / ml. Bei der anschließenden Verabreichung des Arzneimittels liegen die maximalen Plasmakonzentrationen im Bereich von 67 bis 106 ng / ml für eine Dosis von 1,0 mg / m² und 89-120 für eine Dosis von 1,3 mg / m². Die durchschnittliche Halbwertszeit des Arzneimittels bei wiederholter Verabreichung beträgt 40-193 Stunden. Das Medikament wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu den nachfolgenden Dosen schnell zurückgezogen. Nach der ersten Verabreichung in Dosen von 1,0 mg / m² und 1,3 mg / m² die durchschnittliche Gesamtbodenfreiheit beträgt 102 bzw. 112 l / h und nach der späteren Einführung - jeweils 15-32 l / h. Bei Verabreichung in einer Dosis von 1,3 mg / m² subkutan oder intravenös bei einem Patienten mit multiplem Myelom die gesamte systemische Exposition nach wiederholter Verabreichung bei der gleichen Dosis (AUC_letzte) war für beide Verabreichungswege gleich (155 ng / h für die subkutane Verabreichung und 151 ng x h / ml für die intravenöse Verabreichung). VON_m_Ohnach subkutaner Verabreichung (20,4 ng / ml) war niedriger als nach intravenöser Verabreichung (223 ng / ml). Das geometrische Mittel AUC_letzte war 0,99, und 90% -Konfidenzintervalle waren 80,18-122,80%. T_m_Oh war 30 Minuten mit subkutaner Injektion und 2 Minuten mit intravenöser Verabreichung. Nach einer einzelnen oder mehreren Dosen von 1,0 mg / m² und 1,3 mg / m² Das durchschnittliche Volumen der Bortezomib-Verteilung bei Patienten mit multiplem Myelom beträgt 1659-3294 l (489-1884 l / m)²). Das deutet darauf hin Bortezomib intensiv in peripheren Geweben verteilt. Bei Bortezomib-Konzentrationen von 100-1000 ng / ml beträgt die Bindung des Arzneimittels an Plasmaproteine durchschnittlich 83%.Die Fraktion von Bortezomib, die an Plasmaproteine gebunden ist, hängt nicht von der Konzentration ab.

In Bedingungen im vitro Der Metabolismus von Bortezomib wird hauptsächlich durch Isoenzyme von Cytochrom P450 - CYP3EIN4, CYP2C19 und CYP1EIN2. Teilnahme von Isoenzymen CYP2D6 und CYP2C9 im Stoffwechsel von Bortezomib ist unbedeutend. Der Hauptmetabolismusweg ist die Eliminierung von Boratomen mit der Bildung von zwei Metaboliten, die anschließend hydroxyliert werden, um mehrere andere Metaboliten zu bilden. Bortezomib-Metaboliten hemmen das Proteasom 26 nichtS. Die Wege zur Entfernung von Bortezomib beim Menschen wurden nicht untersucht. Der Einfluss von Alter, Geschlecht und Rasse auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nicht untersucht.

Studien zur Pharmakokinetik von Bortezomib bei Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden bei 61 Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden der Leberfunktionsstörung (siehe Tabelle 5) unter Anwendung von Dosen von Bortezomib 0,5-1,3 mg / m durchgeführt². Leichte Leberschäden haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bortezomib. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mittleren und schweren Grades wird eine 60% ige Zunahme beobachtet AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduktion der Anfangsdosis von Bortezomib empfohlen. Eine sorgfältige Beobachtung solcher Patienten ist erforderlich.

Pharmakokinetik von Bortezomib in Dosen von 0,7-1,3 mg / m² intravenöse zweimal wöchentlich bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz, einschließlich Patienten mit Dialyse, ist vergleichbar mit der Pharmakokinetik des Arzneimittels bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Indikationen:

Milatib ist zur Behandlung von:

- multiples Myelom;

- Mantelzell-Lymphom.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Bortezomibu, Bor und Mannitol;

- Schwangerschaft und Stillzeit;

- Alter der Kinder (Mangel an Erfahrung);

- akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen;

- Niederlage des Herzbeutels;

- gleichzeitige Anwendung mit starken Isoenzyminduktoren CYP3EIN (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut entsteint).

Vorsichtig:

- Dysfunktion der Leber von einem schweren und mäßigen Grad;

- schwere Nierenfunktionsstörung;

- Anfälle oder Epilepsie in der Anamnese;

- Ohnmacht;

- diabetische Neuropathie in der Anamnese;

- gleichzeitiger Empfang von Antihypertensiva;

- Dehydration gegen Durchfall oder Erbrechen;

- Verstopfung;

- Risiko der Entwicklung von chronischer Herzinsuffizienz;

- gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren oder Isoenzymsubstraten CYP3EIN4, gleichzeitige Aufnahme von Isoenzym-Substraten CYP2C9 und orale hypoglykämische Mittel.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Die Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

Wenn Sie das Arzneimittel während der Stillzeit anwenden müssen, sollte das Stillen abgebrochen werden.

Dosierung und Verabreichung:

Das Medikament Milatib ist nur für die intravenöse und subkutane Verabreichung indiziert. Mit intrathekaler Verabreichung wurden Todesfälle dokumentiert.

Bei intravenöser Verabreichung sollte die Lösungskonzentration 1 mg / ml betragen.

Zur subkutanen Verabreichung sollte die Lösungskonzentration 2,5 mg / ml betragen. Die Konzentration der Lösung sollte aufgrund der unterschiedlichen Konzentrationen der Lösung für die intravenöse Verabreichung und der Lösung für die subkutane Verabreichung sehr sorgfältig berechnet werden.

Monotherapie

Rezidivierendes multiples Myelom und rezidivierendes Mantelzell-Lymphom

Milatib wird intravenös für 3-5 Sekunden oder subkutan verabreicht. Die empfohlene Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg / m Körperoberfläche zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11), gefolgt von einer 10-tägigen Pause (Tage 12-21). Zwischen der Einführung von aufeinanderfolgenden Dosen Milatib sollte mindestens 72 Stunden betragen. Der Grad der klinischen Reaktion wird nach 3 und 5 Behandlungszyklen empfohlen. Wenn eine vollständige klinische Reaktion erzielt wird, werden zwei zusätzliche Behandlungszyklen empfohlen. Wenn die Behandlungsdauer mehr als 8 Zyklen beträgt, kann Milatib gemäß dem Standardschema oder im Rahmen des Erhaltungstherapie-Programms - wöchentlich für 4 Wochen (Tage 1,8, 15, 22) gefolgt von einer 13-tägigen Ruhezeit (Tage 23-35).

Patienten, bei denen die MilaTib-Therapie keine klinische Reaktion zeigte (Progression oder Stabilisierung der Erkrankung nach 2 oder 4 Zyklen), kann eine Kombination von hohen Dosierungen von Dexamethason mit Milatib verordnet werden. In diesem Fall werden 40 mg Dexamethason oral mit jeder Milatib-Präparat-Dosis verabreicht: 20 mg pro Tag der Verabreichung von Milatib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung von Milatib. So wird Dexamethason an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 gegeben, insgesamt 160 mg in 3 Wochen.

Korrektur der Dosis und Wiederaufnahme der Therapie

Bei der Entwicklung einer hämatologischen Toxizität des 4. Grades oder einer nicht-hämatologischen toxischen Wirkung des dritten Grades, mit Ausnahme der Neuropathie, sollte die Behandlung mit Milatib abgebrochen werden. Nach dem Verschwinden der Toxizitätssymptome kann die Milatib-Behandlung in einer um 25% reduzierten Dosis (Dosis 1,3 mg / m) wieder aufgenommen werden² auf 1,0 mg / m reduzieren² ; Dosis von 1,0 mg / m² reduzieren auf 0,7 mg / m² ).

Wenn ein mit Milatib assoziierter neuropathischer Schmerz und / oder eine periphere sensorische Neuropathie auftreten, wird die Dosis des Arzneimittels gemäß Tabelle 1 geändert. Es gab Fälle von schwerer vegetativer Neuropathie, die zum Absetzen oder Aussetzen der Therapie führten.Bei Patienten mit schwerer Neuropathie in der Anamnese kann Milatib nur nach einer gründlichen Abschätzung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses eingesetzt werden.

Tabelle 1. Die empfohlene Dosisänderung für die Entwicklung von Milatib-induzierten neuropathischen Schmerzen und / oder peripheren sensorischen oder motorischen Neuropathien

Schwere der peripheren Neuropathie	Änderung der Dosis und Häufigkeit der Verabreichung
1. Grades (Parästhesie, Schwäche und / oder Auslöschung der Reflexe) ohne Schmerzen oder Funktionsverlust	Dosis und Art der Verabreichung erfordern keine Korrektur
1. Grades mit Schmerzen oder 2. Grad (eingeschränkte Funktion, aber nicht tägliche Aktivität)	Reduzieren Sie die Dosis auf 1,0 mg / m² oder ändern Sie die Art der Verabreichung um 1,3 mg / m² Wöchentlich
2. Grad mit Schmerzen oder Grad 3 (Verletzung der täglichen Aktivität)	Suspendieren Sie die Verwendung von Milatib, bis die Symptome der Toxizität verschwinden. Danach die Behandlung fortsetzen und die Milatib-Dosis auf 0,7 mg / m reduzieren² und die Häufigkeit der Verabreichung auf einmal pro Woche zu reduzieren
4. Grad (sensorische Neuropathie, die zu Behinderung oder motorischer Neuropathie führt, lebensbedrohlich oder zu Lähmungen führt)	Beenden Sie die Verwendung von Milatib

Kombinationstherapie

Multiples Myelom bei zuvor unbehandelten Patienten, die keine Kandidaten für eine Stammzelltransplantation sind

Die empfohlene Dosis in Kombination mit Melphalan und Prednison

Das Medikament wird intravenös in einem Jet- oder subkutanen Weg in Kombination mit Melphalan und Prednison injiziert, die intern eingenommen werden. Neun 6-Wochen-Zyklen werden wie in Tabelle 2 gezeigt durchgeführt. In den Zyklen 1-4 wird Milatib 2-mal pro Woche (Tage 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32) und in Zyklen 5-9 verabreicht - 1 Mal pro Woche (Tage 1, 8, 22 und 29).

Tabelle 2. Empfohlenes Dosierungsschema Milatib. in Kombination mit Melphalan und Prednison bei Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom, die keine Stammzelltransplantation zeigen

Milbit 2 mal pro Woche (Zyklen 1-4)
Eine Woche	1				2		3	4		5		6
Milatib (1,3 mg / m²)	Tag 1	-	-	Tag 4	Tag 8	Tag 11	Ruhezeit	Tag 22	Tag 25	Tag 29	Tag 32	Ruhezeit
Melphalan (9 mg / m²)+ Prednison (60 mg / m²)	Tag 1	Tag 2	Tag 3	Tag 4	-	-	Ruhezeit	-	-	-	-	Ruhezeit
MIlatib einmal pro Woche (Zyklen 5-9)
Eine Woche	1				2		3	4		5		6
Milatib (1,3 mg / m²)	Tag 1	-	-	-	Tag 8		Zeitraum Erholung	Tag 22		Tag 29		Zeitraum Erholung
Melphalan (9 mg / m²)+ Prednison (60 mg / m²)	Tag 1	Tag 2	Tag 3	Tag 4	-		Zeitraum Erholung	-		-		Zeitraum Erholung

Dosisanpassung für die Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Korrektur der Dosis und des Dosierungsschemas für die Anwendung von Milatib zusammen mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus:

- Der Thrombozytengehalt sollte ≥ 750.000 / μl sein

- Absolute Anzahl von Neutrophilen (AChN) ≥ 1000 / μl

- Nicht-hämatologische Toxizität sollte auf 1 Grad oder auf das Ausgangsniveau reduziert werden

Tabelle 3. Korrektur der Dosis in nachfolgenden Behandlungszyklen

Toxizität	Korrektur oder Verzögerung der Dosis
Hämatologische Toxizität während des vorherigen Zyklus.
- Längerer Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 4 oder Thrombozytopenie mit Blutungen	Im nächsten Zyklus sollte die Dosis von Melphalan um 25% reduziert werden
- Thrombozytengehalt ≤30000 / μl oder ACHN ≤ 750 / μl am Tag der Verabreichung von Milatib (außer am ersten Tag)	Verzögern Sie die Einführung von Milatib
- Mehrere Verzögerungen bei der Verabreichung von Milatib in einem Zyklus (≥3mal bei zweimaliger Verabreichung pro Woche oder ≥2mal bei einmaliger Verabreichung)	Die Milatib-Dosis wird um 1 Stufe reduziert (ab 1,3 mg / m)² bis zu 1,0 mg / m² ; mit 1,0 mg / m²bis zu 0,7 mg / m² )
Nicht-hämatologische Toxizität ≥ 3 Grad	Die Anwendung von Milatib ist verzögert, bis die nicht-hämatologische Toxizität reduziert ist 1 Grad oder auf das ursprüngliche Niveau. Danach kann die Behandlung mit Milatib in einer Dosis, vermindert um 1 Schritte 1, 3 mg / m² Vor 1, 0 mg / m²; von 1, 0 mg / m² bis zu 0,7 mg / m²). Mit der Entwicklung von neuropathischem Schmerz und / oder peripherer Neuropathie, die mit der Verwendung von Milatib verbunden ist, wird die Verabreichung der nächsten Dosis verschoben und / oder auf die in der Tabelle beschriebene Dosis eingestellt 1.

Weitere Informationen zu Melphalan und Prednison finden Sie in der Gebrauchsanweisung für diese Arzneimittel.

Multiples Myelom bei zuvor unbehandelten Patienten, die Kandidaten für eine Stammzelltransplantation sind

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Anfangsdosis von Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln beträgt 1,3 mg / m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11), gefolgt von einer Pause von 10-18 Tagen, die 1 Zyklus der Behandlung ist. Es ist notwendig, 3 bis 6 solcher Zyklen zu verbringen. Zwischen der Einführung von aufeinanderfolgenden Dosen von Milatib sollte mindestens 72 Stunden vergehen.

Die Korrektur der Dosis bei Patienten, bei denen eine Stammzelltransplantation nachgewiesen wurde, sollte gemäß den in Tabelle 1 beschriebenen Empfehlungen erfolgen.

Anweisungen zur Dosierung von Medikamenten, die in Kombination mit Milatib angewendet werden, sind in den entsprechenden Anweisungen für den medizinischen Gebrauch enthalten.

Rezidivierendes multiples Myelom

Die empfohlene Dosis in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin

Hinweise zur Dosis- und Dosisanpassung Milatib ist oben im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben. Pegyliertes liposomales Liposom Doxorubicin wird in einer Dosis von 30 mg / m am 4. Tag eines 3-wöchigen Milatib-Präparationszyklus in Form einer intravenösen Infusion von 1 Stunde Dauer unmittelbar nach der Verabreichung von Bortezomib verwendet. Weitere Informationen zu pegyliertem liposomalem Doxorubicin finden Sie in den Anweisungen zur medizinischen Anwendung dieses Arzneimittels.

Die empfohlene Dosis in Kombination mit Dexamethason

Hinweise zur Dosis- und Dosisanpassung Milatib ist oben im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben.

Dexamethason wird oral in einer Dosis von 20 mg pro Tag am Tag von Milatib und am folgenden Tag eingenommen.

Zusätzliche Informationen über Dexamethason sind in den Anweisungen für die medizinische Verwendung dieses Medikaments gegeben.

Wiederholte Therapie des multiplen Myeloms

Im Falle eines Rückfalls bei Patienten, die zuvor auf eine Milatib-Therapie (Monotherapie oder Kombinationstherapie) angesprochen haben, ist es erforderlich, die Therapie mit der höchsten tolerierten Dosis zu beginnen.

Anweisungen zur Dosierung sind im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben.

Vorbehandelte Mantelzell-Leukämie

Die empfohlene Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

Hinweise zur Dosis- und Dosisanpassung Milatib ist oben im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben. Es ist notwendig, 6 Zyklen der Therapie mit Bortezomib durchzuführen. Wenn der Patient zum ersten Mal während des sechsten Zyklus auf die Therapie anspricht, werden zwei weitere Milatib-Zyklen empfohlen. Am ersten Tag jedes 3-wöchigen Therapiezyklus mit Milatib sollten die folgenden Medikamente in Form von intravenösen Infusionen verabreicht werden: Rituximab in einer Dosis von 375 mg / m², Cyclophosphamid in einer Dosis von 750 mg / m² und Doxorubicin in einer Dosis von 50 mg / m². Prednison wird oral in einer Dosis von 100 mg / m eingenommen² an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 jedes Milatib-Therapiezyklus.

Korrektur der Dosis während der Therapie von zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus (außer Zyklus 1):

- Der Thrombozytengehalt sollte ≥100000 / μl und die absolute Neutrophilenzahl (ACH)> 1500 / μl sein;

- Die Hämoglobinkonzentration sollte ≥ 8 g / dl (≥ 4,96 mmol / d) sein;

- Nicht-hämatologische Toxizität sollte auf 1 Grad oder auf das Ausgangsniveau reduziert werden.

Bei der Entwicklung einer hämatologischen Toxizität dritten Grades oder einer nicht-hämatologischen toxischen Wirkung dritten Grades, mit Ausnahme der Neuropathie, sollte die Behandlung mit Milatib abgebrochen werden. Hinweise zur Dosisanpassung finden Sie in Tabelle 4.

Tabelle 4. Korrektur der Dosis während der Therapie das Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Toxizität	Korrektur oder Verzögerung der Dosis
Hämatologische Toxizität:
- Neutropenie ≥ 3 Grad mit Fieber oder Neutropenie Grad 4 länger als 7 Tage, Thrombozytenzahl <10.000 / μl	Die Behandlung mit Milatib sollte bis zu 2 Wochen vor dem Zeitpunkt unterbrochen werden, zu dem der Patient folgende Anzeichen hat: AHN ≥ 750 / μl, Thrombozytenzahl ≥ 25.000 / μl - Wenn nach Aussetzung der Therapie eine Toxizität bis zu den oben beschriebenen Parametern nicht zulässig ist, muss die Therapie vollständig abgebrochen werden - Wird die Toxizität auf folgende Werte aufgelöst: ACHN ≥ 750 / μL Thrombozytengehalt ≥ 25.000 / μl, sollte die Milatib-Dosis um einen Schritt reduziert werden (ab 1,3 mg / m)² bis zu 1,0 mg / m²oder von 1,0 mg / m bis 0,7 mg / m²)
- Thrombozytengehalt <25000 / μl oder ACHN <750 / μl am Tag der Verabreichung von Milatib (mit Ausnahme von Tag 1)	Verzögern Sie die Einführung von Milatib
Nicht-hämatologische Toxizität ≥ 3 Grad	Die Anwendung von Milatib wird verzögert, bis die nicht-hämatologische Toxizität auf Grad 2 oder darunter reduziert ist. Danach kann die Behandlung mit Milatib in einer um 1 Stufe reduzierten Dosis (ab 1,3 mg / m) fortgesetzt werden² bis zu 1,0 mg / m² oder mit 1,0 mg / m² bis zu 0,7 mg / m²). Mit der Entwicklung von neuropathischem Schmerz und / oder peripherer Neuropathie, die mit der Verwendung von Milatib verbunden ist, wird die Verabreichung der nächsten Dosis verschoben und / oder eingestellt, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Informationen zum Dosierungsschema von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison sind in den Anweisungen zur medizinischen Anwendung dieser Arzneimittel enthalten.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Der Grad der eingeschränkten Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Milatib. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich. Da Dialyse die Konzentration von Milatib im Blut reduzieren kann, sollte das Medikament nach der Dialyse verabreicht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich. Die empfohlene Dosis sollte angegeben werden. Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sollte Milatib in reduzierter Dosis verschrieben werden (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Empfohlene Änderungen der Anfangsdosis von Milatib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Schweregrad der Leberfunktionsstörung	Konzentration von Bilirubin	ACT-Aktivität	Veränderung der Anfangsdosis
Leicht	≤ 1,0 x VGN	> VGN	Nicht benötigt
Leicht	> 1,0 x 1,5 x VGN	irgendein	Nicht benötigt
Durchschnittlich	> 1,5 x - 3 x VGN	irgendein	Es ist erforderlich, Milatib in einer reduzierten Dosis von 0,7 mg / m zu verschreiben² während des ersten Zyklus. Überlegen Sie, die Dosis auf 1,0 mg / m zu erhöhen² oder weitere Reduzierung der Dosis auf 0,5 mg / m² in nachfolgenden Zyklen, abhängig von der Verträglichkeit des Patienten.
Schwer	> 3 x VGN	irgendein

ACT = Aspartat-Aminotransferase

VGN = Obergrenze des Normalwerts

Art der Anwendung

Milatib ist eine Antitumor-Droge. Bei der Zubereitung der Lösung und der Handhabung des Arzneimittels ist Vorsicht geboten. Geeignete aseptische Maßnahmen sollten beachtet werden. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu tragen, um den Kontakt mit der Haut zu vermeiden. Das Arzneimittel sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von 0,9% Natriumchloridlösung.

Vorbereitung einer Lösung für die intravenöse Verabreichung

Der Inhalt der Ampulle wird in 3,0 ml 0,9% Natriumchloridlösung für eine Dosierung von 3,0 mg und in 3,5 ml 0,9% Natriumchloridlösung für eine Dosierung von 3,5 mg gelöst. Dementsprechend sollte die Konzentration der hergestellten Lösung für die intravenöse Verabreichung 1,0 mg / ml betragen. Die hergestellte Lösung muss klar und farblos sein. Wenn ein mechanischer Einschluss oder eine Farbänderung festgestellt wird, kann die vorbereitete Lösung nicht verwendet werden.

Die resultierende Lösung wird durch eine intravenöse Bolusinjektion von 3-5 Sekunden Dauer durch einen peripheren oder zentralen Venenkatheter verabreicht, der dann mit 0,9% Natriumchloridlösung zur Injektion gewaschen wird.

Vorbereitung einer Lösung für die subkutane Verabreichung

Der Inhalt der Ampulle wird in 1,2 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung für eine Dosierung von 3,0 mg und 1,4 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung für eine Dosierung von 3,5 mg gelöst. Dementsprechend sollte die Konzentration der hergestellten Lösung für die subkutane Verabreichung 2,5 mg / ml betragen. Die hergestellte Lösung muss klar und farblos sein. Wenn ein mechanischer Einschluss oder eine Farbänderung festgestellt wird, kann die vorbereitete Lösung nicht verwendet werden.

Die resultierende Lösung wird subkutan in die Oberschenkelregion (rechts oder links) oder in die Bauchregion (rechts oder links) injiziert. Es ist notwendig, den Platz der Verwaltung der Droge ständig zu ändern. Jede nachfolgende Injektion sollte in einem Abstand von mindestens 2,5 cm von der Stelle der vorherigen Injektion verabreicht werden. Verabreichen Sie das Medikament nicht in sensiblen Bereichen, beschädigten Bereichen (Rötung, Prellungen) sowie in Bereichen, in denen Nadeleinstich schwierig ist.

Bei lokalen Reaktionen bei der subkutanen Verabreichung von Milatib wird eine weniger konzentrierte Lösung zur subkutanen Verabreichung (1 mg / ml anstelle von 2,5 mg / ml, zu diesem Zweck wird der Inhalt der Durchstechflasche in 3,0 ml 0,9% Natriumchlorid gelöst Lösung für Dosierungen von 3,0 mg und in 3,5 ml 0,9% Natriumchloridlösung für eine Dosierung von 3,5 mg).

Nebenwirkungen:

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden während der Bortezomib-Therapie selten beobachtet und umfassten Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, reversible Enzephalopathie, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen vegetative Neuropathie beobachtet. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse während der Therapie mit Bortezomib waren Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Pyrexie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes und Myalgie. Das Folgende sind unerwünschte Reaktionen, die als wahrscheinlich oder möglicherweise in Zusammenhang mit der Verwendung von Bortezomib angesehen wurden. Unerwünschte Reaktionen sind nach System-Organ-Klassen und Häufigkeit des Auftretens gruppiert.

Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen wurde wie folgt eingeteilt: sehr häufig (≥1 / 10), häufig (≥1 / 100, <1/10), selten (≥1 / 1000 und <1/100), selten (≥1 / 10). 10000 und <1/1000) und die Frequenz ist unbekannt (die Frequenz kann nicht aus den verfügbaren Daten geschätzt werden). In jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Reaktionen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Infektionen und Invasionen:

oft - Herpes simplex, Herpes (einschließlich.disseminierte und Ophthalmotherpes), Lungenentzündung, Pilzinfektionen;

infektiöse, bakterielle, virale Infektionen, Sepsis (einschließlich septischer Schock), Bronchopneumonie, Herpesvirusinfektion, herpetische Meningoenzephalitis, Bakteriämie (einschließlich Staphylokokken), Gerste, Influenza, Entzündung des subkutanen Fettgewebes, Infektionen, die mit der Verwendung von medizinischen Geräten in Verbindung stehen, Hautinfektionen, Ohrinfektionen, Staphylokokkeninfektionen, Zahninfektionen; selten - Meningitis (einschließlich bakterielle), Epstein-Barr-Virus-Infektion, Herpes genitalis, Mandelentzündung, Mastoiditis, chronisches Müdigkeitssyndrom.

Neoplasmen sind gutartig, bösartig und vage (einschließlich Zysten und Polypen):

selten - bösartige Neubildung, plasmatische Leukämie, Nierenkarzinom, Neoplasmen, Pilzmykose, gutartige Neubildungen.

Störungen durch Hämatopoese und Lymphsystem:

sehr oft - Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie; oft - Leukopenie, Lymphopenie;

selten - Panzytopenie, febrile Neutropenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie;

selten - disseminierte intravaskuläre Koagulation (DVS-Syndrom), Thrombozytose, hohes Blutviskositätssyndrom, Thrombozytenanomalien, thrombozytopenische Purpura, Blutkrankheiten, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration.

Erkrankungen des Immunsystems:

selten - Quincke Ödeme, Überempfindlichkeit;

selten - anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Reaktionen mit der Bildung von Immunkomplexen (Typ III).

Störungen des endokrinen Systems:

selten - das Itenko-Cushing-Syndrom, Hyperthyreose, eine Verletzung der Sekretion des antidiuretischen Hormons; selten - Hypothyreose.

Stoffwechselstörungen und Essstörungen:

sehr oft - eine Abnahme des Appetits;

häufig - Dehydrierung, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Veränderungen der Blutglucosekonzentration, Hypokalzämie, Veränderungen der Enzymaktivität;

selten - Tumorlyse-Syndrom, Mangel an Gewichtszunahme, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Hypernatriämie, Veränderungen der Harnsäurekonzentration, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention;

selten - Hypermagnesia, Azidose, Störung des Wasser-Elektrolythaushaltes, übermäßige Flüssigkeitsansammlung, Hypochlorämie, Hypovolämie, Hyperchlorämie, Hyperphosphatämie, Stoffwechselstörungen, Vitamin B-Mangel, Vitamin B12-Mangel, Gicht, erhöhter Appetit, Alkoholintoleranz.

Psychische Störungen:

oft - Störungen und Gemütsstörungen, Angstzustände, Frustrationen und Schlafstörungen;

selten - Veränderungen im mentalen Status, Halluzinationen, psychotische Störung, Verwirrung, aufgeregt Zustand;

selten - Selbstmordgedanken, Anpassungsstörung, Delirium, verminderte Libido.

Störungen aus dem Nervensystem:

sehr oft - Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Neuralgie;

oft - motorische Neuropathie, Bewusstlosigkeit (einschließlich Ohnmacht), Schwindel, Geschmacksverzerrung, Lethargie, Kopfschmerzen;

selten - Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gleichgewichtsstörungen, Gedächtnisverlust (ohne Demenz), Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Neurotoxizität, Krampfanfälle, postherpetische Neuralgie, Sprachstörungen, Syndrom der "unruhigen Beine", Migräne, Ischias, Konzentrationsstörung, pathologische Reflexe, Parosmie;

selten - intrazerebrale Blutung, Hirnblutungen (einschließlich subarachnoidale), Hirnödem, transitorische ischämische Attacke, Koma, autonome Nervensystem-Ungleichgewicht, autonome Neuropathie, Hirnnervenlähmung, Paralyse, Parese, pre-okklusive Zustand, brainstem Krankheitssyndrom, Verletzung zerebralen Durchblutung, radikuläres Syndrom, psychomotorische Hyperaktivität, Rückenmarkkompression, kognitive Störungen, Bewegungsstörungen, Störungen des Nervensystems, Radikulitis, Speichelfluss, Hypotonie wir шц.

Störungen seitens des Sehorgans:

oft - Schwellung der Augen, Sehbehinderung, Konjunktivitis;

selten - Augenblutungen, Augenlidinfektionen, Augenentzündungen, Doppelbilder, trockene Augen, Augenreizungen, Augenschmerzen, erhöhter Tränenfluss, Augenausfluss;

selten - Hornhautschäden, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, Augenschäden (einschließlich Alter), Dakryoadenitis, Photophobie, photopsy, Optikusneuropathie, verschiedene Grade von Sehstörungen (vor Blindheit).

Hör- und Gleichgewichtsstörungen:

oft - Schwindel;

selten - Klingeln in den Ohren, Hörbehinderung (Taubheit), Unbehagen im Ohr; selten blutende, vestibuläre Neuronitis, Ohrschaden.

Verletzung des Herzens:

selten - Herztamponade, Herz-Lungen-Schock, Herzflimmern (einschließlich Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz (einschließlich der linken und rechten Ventrikel), Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Herzklopfen, Angina, Perikarditis (einschließlich exsudative Perikarditis), Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie;

selten - Vorhofflattern, Myokardinfarkt, AV-Blockade, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich kardiogener Schock), ventrikuläre Tachystenstyltyp Arrhythmie, instabile Angina pectoris, Herzklappenerkrankungen, Herzinsuffizienz, Sinusknotenstopp.

Störungen aus dem Gefäßsystem:

oft - Senkung des Blutdrucks, orthostatische Hypotonie, Erhöhung des Blutdrucks;

selten, Schlaganfall, tiefer Venenthrombose, Blutungen, Thrombophlebitis (einschließlich oberflächlicher), Kreislaufkollaps (einschließlich hypovolämischen Schock), Phlebitis, Hitzewallungen, Hämatom (einschließlich perirenalen), verringerte periphere Durchblutung, Vaskulitis, Hyperämie (einschließlich okularer);

selten - Embolie von peripheren Gefäßen, Lymphödem, Blässe, Erythromelalgie, Vasodilatation, Verfärbung der Venen, Veneninsuffizienz.

Störungen aus dem Atmungssystem, Thorax und Mediastinum:

häufig Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Husten;

selten - Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich akute), pulmonaler alveolären Hämorrhagie, Bronchospasmus, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Hypoxie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhoe, Dysphonie, Keuchen;

selten Atemversagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Pneumothorax, Atelektase, pulmonale Hypertonie, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonitis, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, bronchiale Dysfunktion, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Infiltration, ein Gefühl der Engegefühl im Hals, Trockenheit im Hals, vermehrte Sekretion in den oberen Atemwegen, Reizung der Kehle, Husten-Syndrom der oberen Atemwege.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt:

sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung;

oft - Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt (einschließlich Blutung der Schleimhaut), Dyspepsie, Stomatitis, eine Verletzung des Tonus des Gastrointestinaltrakts, Schmerzen im Rachen und Rachen, Schmerzen im Bauchraum (inkl. Magen-Darm-Schmerzen und Schmerzen in der Milz), Störungen des Mundes, Blähungen;

selten - Pankreatitis (einschließlich chronisch), Erbrechen von Blut, Schwellungen der Lippen, Obstruktion des Magen-Darm-Trakt (einschließlich Darmverschluss), Unbehagen im Bauch, Ulzeration der Mundschleimhaut, Enteritis, Gastritis, Zahnfleischbluten, gastroösophagealen Reflux Erkrankungen, Kolitis (einschließlich pseudomembranöse Kolitis), ischämische Kolitis, Entzündung der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts, Dysphagie, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störungen, Plaque in der Zunge, motorische Motilitätsstörung, Störungen der Speicheldrüsen;

selten - akute Pankreatitis, Peritonitis, Zungenödem, Aszites, Ösophagitis, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Analsphinkteratonie, Fekalom, Ulzeration und Perforation des Gastrointestinaltraktes, gingivale Hypertrophie, Megakolon, Ausfluss aus dem Rektum, Bläschen im Rachen, Schmerzen in den Lippen, Parodontitis, Analfissur, Veränderung des Defäkationsrhythmus, Procalgie, Stuhlstörungen.

Störungen des hepatobiliären Systems:

oft - Veränderungen in der Aktivität von "Leber" -Enzymen;

selten - Hepatotoxizität (einschließlich Lebererkrankungen), Hepatitis, Cholestase;

selten - Leberinsuffizienz, Hepatomegalie, Badd-Chiari-Syndrom, Cytomegalovirus-Hepatitis, Leberblutung, Cholelithiasis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes:

oft - ein Ausschlag, Juckreiz, Erythem, trockene Haut;

selten - Erythema multiforme, Urtikaria, akute febrile neutrophile Dermatose, toxische Hauteruption, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis, Veränderung der Haarstruktur pitehii, Ekchymose, Hautläsionen, Purpura, Hauttumoren, Psoriasis, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Druckgeschwüre, Akne, Blasen, Hautpigmentierungsstörung;

selten - Hautreaktionen, lymphozytäre Infiltration von Jessner, palmar-plantar eritrodizesteziya, subkutane Blutungen, Livedo reticularis, Hautverhärtung, eine Papel, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Seborrhoe, kalter Schweiß, Hautläsionen, nicht näher bezeichnet, Erythrose, Hautgeschwür, Nagelinfektionen.

Störungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes:

sehr oft - Muskel-Skelett-Schmerz;

oft - Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Muskelschwäche;

selten - Muskelzucken, Schwellungen der Gelenke, Arthritis, Gelenksteife, Myopathie, Schweregefühl;

selten - Rhabdomyolyse, Kiefergelenksyndrom, Fistel, Gelenkerguss, Schmerzen im Kiefer, Knochenerkrankungen, Infektionen und Entzündungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes, Synovialzysten.

Störungen der Nieren und der Harnwege:

oft - Nierenfunktionsstörungen;

selten - akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektionen, Harnwegsbeschwerden, Hämaturie, Harnverhalt, Harnstau, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie;

selten - Reizung der Blase.

Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse:

selten - vaginale Blutungen, Schmerzen in den Genitalien, erektile Dysfunktion;

selten - Dysfunktion der Hoden, Prostatitis, Fehlfunktion der Brust, Schmerzen der Nebenhoden, Epididymitis, Schmerzen im Beckenbereich, Ulzeration der Vulva.

Angeborene, familiäre und erbliche Störungen:

selten - Aplasie, Fehlbildung des Magen-Darm-Traktes, Ichthyosis.

Allgemeine Störungen und Störungen aufgrund der Art der Anwendung:

sehr oft - Pyrexie, erhöhte Müdigkeit, Asthenie; oft - Schwellungen (einschließlich periphere), Schüttelfrost, Schmerzen, Unwohlsein;

selten allgemeine körperliche Gesundheit, Schwellungen im Gesicht, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schleimhauterkrankungen, Brustschmerzen, Gangstörungen, Kältegefühl, Extravasation, Komplikationen durch die Verwendung eines Katheters, ein Durstwechsel, Beschwerden in der Brust, ein Gefühl der Veränderung Körpertemperatur, Schmerzen an der Injektionsstelle;

selten - Tod (einschließlich plötzlichen), Multiorganversagen, Blutungen an der Injektionsstelle, Hernie, Unterbrechung der Heilungsprozesse, Entzündungen, Phlebitis an der Injektionsstelle, Druckempfindlichkeit, Ulzeration, Reizbarkeit, nicht-kardiale Schmerzen in der Brust, Schmerzen an der Stelle des Katheters, Fremdkörpergefühl.

Änderungen der Laborindikatoren:

oft - eine Abnahme des Körpergewichts;

selten - Hyperbilirubinämie, Veränderungen der Proteinindizes, Gewichtszunahme, Veränderungen der Blutwerte, erhöhte Konzentration von C-reaktivem Protein;

selten - Veränderungen des Gasgehalts im Blut, Veränderungen im Kardiogramm (inkl QT), eine Änderung der Prothrombinzeit, eine Abnahme des pH-Wertes des Magensaftes, eine Erhöhung der Thrombozytenaggregation, eine Erhöhung der Troponin I-Konzentration, ein Nachweis von Viren und eine Veränderung der Serologie, eine Veränderung der Urinanalyse.

Verletzung, Vergiftung und Komplikationen von Verfahren:

selten - Stürze, Gehirnerschütterung;

selten - Transfusionsreaktionen, Frakturen, Starrheit, Gesichtstrauma, Gelenktrauma, Verbrennungen, Brüche, Schmerzen während des Eingriffs, Strahlenschäden.

Chirurgische und therapeutische Verfahren:

selten - Aktivierung von Makrophagen.

Patienten mit Mantelzell-Lymphom

Die Sicherheitsindizes von Bortezomib bei diesen Patienten waren denen bei Patienten mit multiplem Myelom ähnlich. Signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen von Patienten waren, dass Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen und Pyrexie bei Patienten mit multiplem Myelom häufiger waren als bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom; und periphere Neuropathie, Hautausschlag und Juckreiz - bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom.

Überdosis:

Eine Überdosierung, die die empfohlene Dosis um mehr als das Doppelte überschritt, wurde bei Patienten mit akuter Senkung des arteriellen Blutdrucks und Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang begleitet. Das spezifische Gegenmittel gegen Milatib ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und eine geeignete Therapie zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks (Infusionstherapie, vasokonstriktorische und / oder inotrope Medikamente) und Körpertemperatur durchführen.

Interaktion:

In Studien im vitro und Forschung im vivo Bortezomib zeigte die Eigenschaften eines schwachen Inhibitors von Cytochrom-Isoenzymen P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4.

Basiert auf dem unbedeutenden Beitrag des Isoenzyms CYP2D6 in den Stoffwechsel von Bortezomib (7%), bei Menschen mit einer geringen Aktivität dieses Isoenzyms, wird nicht erwartet, dass die Gesamtverteilung des Medikaments zu ändern.

Untersuchung der Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen mit einem starken Isoenzym-Inhibitor CYP3EIN4 Ketoconazol auf die Pharmakokinetik von Milatib, zeigte eine Erhöhung der Mittelwerte AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib im Durchschnitt um 35%. Daher ist es notwendig, Patienten, die gleichzeitig behandelt werden, sorgfältig zu überwachen Bortezomib und ein starker Inhibitor von Isoenzym CYP3EIN4 (Ketoconazol, Ritonavir).

In der Untersuchung der Wirkung der Wechselwirkung mit einem starken Inhibitor von Isoenzym CYP2C19 mit Omeprazol auf die Pharmakokinetik von Milatib, keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Bortezomib.

Untersuchung der Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Rifampicin - einem starken Isoenzym-Induktor CYP3EIN4 - Die Pharmakokinetik von Milatib zeigte eine Abnahme der Mittelwerte AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) für Bortezomib im Durchschnitt 45%. Daher wird empfohlen, die Milatib-Präparation nicht zusammen mit starken Induktoren zu verwenden CYP3EIN4, da die Wirksamkeit der Therapie reduziert werden kann. Zu Induktoren CYP3EIN4 sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut. In der gleichen Studie, die Wirkung von Dexamethason, ein schwächerer Induktor CYP3EIN4. Basierend auf den Ergebnissen der Studie ergab sich keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Bortezomib.

Die Untersuchung der Arzneimittelwechselwirkung mit einer Kombination von Melphalan-Prednison zeigte einen Anstieg der Mittelwerte AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib um 17%. Diese Änderung wird als klinisch nicht signifikant angesehen.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die orale hypoglykämische Medikamente erhielten, wurden Fälle von Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet.

Bei der Anwendung von Bortezomib in Kombination mit Medikamenten, die mit einer peripheren Neuropathie (wie z Amiodaronantivirale Mittel, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine) und Medikamente, die den Blutdruck senken, sollten Sie vorsichtig sein.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit Milatib sollte nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung einer Antitumor-Chemotherapie hat.

Mit der unbeabsichtigten Verabreichung von Milatib intrathekal wurden Todesfälle registriert.

Das Medikament Milatib ist nur für die intravenöse und subkutane Verabreichung indiziert. Nicht intrathekal eingeben.

Vor und während jedes Therapiezyklus sollte ein komplettes Blutbild zur Zählung der Leukozytenzahl und der Thrombozytenzahl durchgeführt werden.

Thrombozytopenie / Neutropenie

Die Behandlung mit Milatib kann zu Thrombozytopenie und Neutropenie führen. Die kleinste Anzahl von Blutplättchen wird gewöhnlich am 11. Tag des Zyklus beobachtet und zu Beginn des nächsten Zyklus wiederhergestellt. Die Zyklusperiodizität der Abnahme und Erhöhung der Anzahl von Thrombozyten wurde in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom beobachtet. Es gibt keine Daten, die eine ansteigende Thrombozytopenie oder Neutropenie in einem der Dosierungsschemata bestätigen. Bei einer Abnahme der Thrombozytenzahl <25.000 / mm3 sollte die Therapie mit Milatib gestoppt werden. Bei der Wiederherstellung der Thrombozytenzahl sollte die Behandlung in reduzierter Dosierung fortgesetzt werden, wobei der mögliche Nutzen und das Behandlungsrisiko sorgfältig zu vergleichen sind. Zur Behandlung von hämatologischer Toxizität können Kolonie-stimulierende Faktoren, Transfusion von Blutplättchen- und Erythrozytenmasse verwendet werden.

Bei gleichzeitiger Verwendung mit Melphalan und Prednison, wenn die Anzahl der Thrombozyten ≤ 30000 / μl sollte die Behandlung mit Milatib gestoppt werden.

Gastrointestinale Störungen

Um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, werden Antiemetika empfohlen. Wenn Durchfall auftritt, werden Antidiarrhoika verschrieben. Zur Vorbeugung oder Behandlung von Dehydration müssen Patienten eine Rehydrierungstherapie durchführen und ein Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht aufrechterhalten. Es gibt Berichte über Fälle von Entwicklung von Darmverschluss (selten).

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Sehr seltene Fälle der Entwicklung von John Cunninghams Virusinfektion unbekannter Ätiologie, die zu progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie und zum Tod führte, wurden bei Patienten berichtet, die Milatib einnahmen. Patienten, bei denen PML diagnostiziert wurde, erhielten vor oder gleichzeitig mit Milatib eine immunsuppressive Therapie. In den meisten Fällen wurde PML innerhalb von 12 Monaten nach Verabreichung der ersten Milatib-Dosis diagnostiziert. Die Patienten sollten regelmäßig auf das Auftreten oder die Verschlechterung von neurologischen Symptomen oder Anzeichen, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Wenn ein Patient im Verdacht steht, PML zu haben, sollte der Patient an einen PML-Spezialisten überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen ergriffen werden. Es sollte aufhören, Milatib im Falle der Diagnose von PML zu verwenden.

Periphere Neuropathie

Wann immer eine Neuropathie auftritt, wird eine Erhaltungstherapie angeboten. In der Regel erreicht die Häufigkeit der Entwicklung der peripheren Neuropathie im 5-Zyklus der Behandlung mit Milatib ein Maximum. Wenn die bestehenden Symptome einer peripheren Neuropathie erneut auftreten oder sich verschlechtern, kann eine Dosisreduktion und eine Änderung der Art der Verabreichung von Milatib erforderlich sein. Die Patienten sollten ständig auf mögliche Symptome einer Neuropathie (Brennen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Unwohlsein) überwacht werden , neuropathischer Schmerz oder Schwäche). Die Häufigkeit von Neuropathie mit subkutaner Injektion von Milatib ist niedriger als die der intravenösen Verabreichung.

Es gab Fälle, in denen eine autonome Neuropathie schweren Grades auftrat, die zur Einstellung oder Unterbrechung der Therapie führte.

Bei Patienten, die Milatib in Kombination mit Arzneimitteln einnehmen, die eine Neuropathie verursachen können (z. B. Thalidomid), sollte eine frühzeitige und regelmäßige Überwachung auf Symptome einer Neuropathie mit einer neurologischen Untersuchung durchgeführt werden. Die Möglichkeit einer angemessenen Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Krämpfe

Bei Patienten ohne Anfälle oder Epilepsie beschreibt die Anamnese selten Anfälle. Bei der Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für Krampfanfälle ist besondere Vorsicht geboten.

Orthostatische Hypotonie

Die Behandlung mit Milatib wird oft von einer orthostatischen Hypotonie begleitet. In den meisten Fällen ist sie mild oder moderat und kann während der gesamten Behandlung auftreten. Kurzzeitiger Bewusstseinsverlust wurde selten festgestellt. Bei Patienten mit Synkopen in der Anamnese, diabetischer Neuropathie, antihypertensiven Medikamenten sowie Patienten mit Dehydratation bei Durchfall oder Erbrechen ist Vorsicht geboten. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, ob sie bei Schwindel, Gefühl von "leichter Kopfhaut" oder Ohnmacht einen Arzt aufsuchen müssen. Bei Entwicklung einer orthostatischen Hypotonie wird eine Hydratation, die Gabe von Glucocorticoiden und / oder Sympathomimetika empfohlen; wenn nötig, reduzieren Sie die Dosis von Antihypertensiva.

Herzfehler

Bei der Anwendung von Bortezomib wird die Entwicklung oder Verbesserung bestehender chronischer Herzinsuffizienz beschrieben. Die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Herzinsuffizienz kann eine Flüssigkeitsretention prädisponieren. Patienten mit Risikofaktoren oder mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden.

Leberversagen

Es gibt Fälle von akutem Leberversagen bei Patienten, die während der Einnahme von Bortezomib gleichzeitig andere Arzneimittel als Begleitmedikation nahmen. Solche Zeichen einer Leberfunktionsstörung, wie eine Erhöhung der Leberenzymaktivität, Hyperbilirubinämie oder Hepatitis, traten gewöhnlich auf, wenn das Arzneimittel Milatib entfernt wurde . Daten über den Status dieser Patienten nach Wiederaufnahme der Therapie mit Milatib sind begrenzt.

Patienten mit Symptomen einer Leberfunktionsstörung sollten Milatib in niedrigeren Anfangsdosen verschrieben werden und auf Toxizität achten, da Bortezomib wird durch Leberenzyme metabolisiert und seine Konzentration kann bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion zunehmen (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Syndrom der posterioren reversiblen Enzephalopathie

Patienten, die Milatib einnahmen, hatten ein reversibles reversibles Enzephalopathie-Syndrom - eine seltene, reversible neurologische Erkrankung, die mit Anfällen, erhöhtem Blutdruck, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Beeinträchtigungen einhergehen kann. Um die Diagnose zu bestätigen, wird eine Magnetresonanztomographie des Gehirns durchgeführt. Wenn Sie ein Syndrom der reversiblen reversiblen Enzephalopathie entwickeln, beenden Sie die Einnahme von Milatib. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Therapie mit Milatib nach dem zuvor identifizierten reversiblen reversiblen Enzephalopathie-Syndrom ist nicht bekannt.

Reaktivierung des Herpes-Zoster-Virus

Die behandelnden Ärzte sollten bei Patienten, die mit Milatib behandelt werden, die Möglichkeit einer antiviralen Prophylaxe erwägen. Bei Patienten, die mit Milatib, Melphalan und Prednison behandelt wurden, die Häufigkeit der Reaktivierung des Virus Herpes Zoster war größer im Vergleich zu Patienten, die Melphalan und Prednison-Therapie erhielten (14% bzw. 4%). Die Durchführung einer antiviralen Prophylaxe reduziert die Häufigkeit der Reaktivierung des Virus signifikant Herpes Zoster.

Funktionsstörung der Lungen

In seltenen Fällen wurden mit dem Milatib-Präparat akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie, wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, pulmonale Infiltration und akutes respiratorisches Insuffizienzsyndrom beobachtet. Einige dieser Bedingungen führten zum Tod. Im Falle von Symptomen einer Lungenfunktionsstörung oder Verschlechterung bereits bestehender Symptome ist es notwendig, sofort eine geeignete Behandlung für Patienten zu diagnostizieren und zu verschreiben.

In klinischen Studien erhielten 2 Patienten (von 2), die hohe Dosen von Cytarabin erhielten (2 g / m 2)² pro Tag) durch kontinuierliche Infusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und Milatib-Präparat bei rezidivierender akuter myeloischer Leukämie, starb zu Beginn des Therapieverlaufs an akutem Atemnotsyndrom und die Studie war abgeschlossen. Daher wurde dieses Behandlungsschema bei gleichzeitiger Verabreichung von hohen Dosen von Cytarabin (2 g / m² pro Tag) durch kontinuierliche Infusion innerhalb von 24 Stunden wird nicht empfohlen.

Tumor-Lyse-Syndrom

Im Zusammenhang mit der möglichen Entwicklung von Hyperurikämie im Zusammenhang mit Tumor-Lyse-Syndrom wird empfohlen, dass Patienten während der Therapie die Konzentration von Harnsäure und Kreatinin im Serum bestimmen. Zur Vorbeugung von Hyperurikämie wird, falls erforderlich, ein großzügiges Getränk empfohlen - Allopurinol und Alkalisierung von Urin. Wenn Sie Milatib bei Patienten anwenden, die gleichzeitig orale Antidiabetika einnehmen, sollten Sie die Konzentration von Glukose im Blut sorgfältig überwachen und, falls erforderlich, die Dosis der Hypoglykämika anpassen.

Es wird empfohlen, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung während der Behandlung eines der Sexualpartner zu verwenden.

Bei der Arbeit mit dem Medikament sollte Milatib die allgemein anerkannten Regeln für die Behandlung von Zytostatika einhalten.

Reaktionen vom Immunkomplextyp

Reaktionen vom Immunkomplextyp, wie Serumkrankheit, Polyarthritis mit Hautausschlag, proliferative Glomerulonephritis wurden selten berichtet. Sie sollten Bortezomib bei schweren Reaktionen absetzen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Patienten sollten vor der Möglichkeit von Schwindel, Ohnmacht, Sehstörungen und anderen unerwünschten Wirkungen gewarnt werden, die die Fähigkeit beeinträchtigen, während der Behandlung mit Milatib Fahrzeuge zu führen. Wenn diese Symptome bei Patienten auftreten Es wird empfohlen, von anderen potenziell gefährlichen Aktivitäten, die eine erhöhte Konzentration von Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, Abstand zu nehmen.

Formfreigabe / Dosierung:

Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für die intravenöse und subkutane Verabreichung, 3,0 und 3,5 mg.

Verpackung:

Das Lyophilisat, das 3,0 oder 3,5 mg Bortezomib enthält, wird in Fläschchen mit dunklem Neutralglas gegeben. Die Fläschchen werden mit Gummistopfen und Aluminium-Kunststoffkappen verschlossen.

Für 5,0 ml des Lösungsmittels (Natriumchlorid, 0,9% Injektion) wird in neutrale Glasampullen mit einem Ring oder Bruchpunkt für die Präparation gelegt.

1 Flasche mit dem Medikament, 1 Ampulle mit dem Lösungsmittel wird in einer Contour-Cell-Verpackung aus einem Polyvinylchlorid-Film gelegt.

1-Zellen-Zellpackung und Anweisungen für den medizinischen Gebrauch werden in eine Pappschachtel gelegt.

Das Kit ist für eine Injektion ausgelegt.

Lagerbedingungen:

An einem trockenen, dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Das fertige Produkt sollte bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C gelagert werden, bei normaler Beleuchtung in der Originalflasche oder in einer Spritze nicht mehr als 8 Stunden.

Haltbarkeit:

Lyophilisat: 3 Jahre.

Lösungsmittel: 5 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004023

Datum der Registrierung:22.12.2016 / 19.01.2018

Haltbarkeitsdatum:22.12.2021

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:FARM-SYNTHESE, CJSC FARM-SYNTHESE, CJSC Russland

Hersteller: & nbsp;

RAFARMA, JSC Russland

Unternehmen DEKO, LLC Russland

Darstellung: & nbsp;FARM-SYNTHESE CJSC FARM-SYNTHESE CJSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;09.06.2018

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Milatib (Milatib)