Bortezol - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Bortezomib ist ein reversibler Inhibitor der Chymotrypsin-ähnlichen Aktivität 26S-Sproteasomen von Säugetierzellen. Dieses Proteasom ist ein großer Proteinkomplex, der Proteine spaltet, die an Ubiquitin konjugiert sind. Der Ubiquitin-Proteasom-Weg spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der intrazellulären Konzentration bestimmter Proteine und unterstützt somit die intrazelluläre Homöostase. Die Unterdrückung der Proteasomenaktivität verhindert diese selektive Proteolyse, die viele Kaskaden von Signaltransduktionsreaktionen in der Zelle beeinflussen kann. Verletzung des Mechanismus der Aufrechterhaltung der Homöostase kann zum Zelltod führen.

In vivo Bortezomib verursachte in vielen experimentellen Modellen, einschließlich des multiplen Myeloms, eine Verlangsamung des Tumorwachstums.

In Experimenten in vitro, ex vivo und in Tiermodellen Bortezomib verstärkte die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten und hemmte die Funktion von Osteoklasten. Diese Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom mit mehreren Bolyzomib-Therapie-Osteolysen beobachtet.

Pharmakokinetik:

Bei intravenöser Injektion von Bortezomib in Dosen von 1,0 mg / m² und 1,3 mg / m²Bei Patienten mit multiplem Myelom liegen die maximalen Plasmakonzentrationen des Arzneimittels bei 57 bzw. 112 ng / ml. Bei der anschließenden Verabreichung des Arzneimittels liegen die maximalen Plasmakonzentrationen im Bereich von 67 bis 106 ng / ml für eine Dosis von 1,0 mg / m² und etwa 89-120 für eine Dosis von 1,3 mg / m². Die durchschnittliche Halbwertszeit des Arzneimittels bei wiederholter Verabreichung beträgt 40-193 Stunden.

Das Medikament wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu den nachfolgenden Dosen schnell zurückgezogen. Nach der ersten Verabreichung in Dosen von 1,0 mg / m² und 1,3 mg / m² die durchschnittliche Gesamtbodenfreiheit beträgt 102 bzw. 112 l / h und nach der späteren Einführung - jeweils 15-32 l / h.

Bei Verabreichung in einer Dosis von 1,3 mg / m² subkutan oder intravenös bei einem Patienten mit multiplem Myelom die gesamte systemische Exposition nach wiederholter Verabreichung bei der gleichen Dosis (AUC_letzte) war für beide Verabreichungswege gleich (155 ng · h / ml für die subkutane Verabreichung und 151 ng · h / ml für die intravenöse Verabreichung). VON_mOh nach subkutaner Verabreichung (20,4 ng / ml) war niedriger als nach intravenöser Verabreichung (223 ng / ml).

Das durchschnittliche geometrische Verhältnis von AUC_letzte war 0,99, und 90% -Konfidenzintervalle waren 80,18-122,80%. T_max war 30 Minuten mit subkutaner Injektion und 2 Minuten mit intravenöser Verabreichung.

Verteilung

Nach einer oder mehreren Dosen von 1,0 mg / m² und 1,3 mg / m²Das durchschnittliche Volumen der Bortezomib-Verteilung bei Patienten mit multiplem Myelom beträgt 1659-3294 l (489-1884 l / m)²). Das deutet darauf hin Bortezomib intensiv in peripheren Geweben verteilt. Bei Bortezomib-Konzentrationen von 100-1000 ng / ml beträgt die Bindung des Arzneimittels an Plasmaproteine durchschnittlich 83%. Die Fraktion von Bortezomib, die an Plasmaproteine gebunden ist, hängt nicht von der Konzentration ab.

Stoffwechsel

In Bedingungen in vitro Der Metabolismus von Bortezomib wird hauptsächlich durch Isoenzyme von Cytochrom P450 - CYP3EIN4, CYP2C19 und CYP1A2.

Beteiligung von Isoenzymen CYP2D6 und CYP2C9 im Stoffwechsel von Bortezomib ist unbedeutend. Der Hauptmetabolismusweg ist die Eliminierung von Boratomen mit der Bildung von zwei Metaboliten, die anschließend hydroxyliert werden, um mehrere andere Metaboliten zu bilden. Bortezomib-Metaboliten hemmen das Proteasom 26 nichtS.

Ausscheidung

Die Wege zur Entfernung von Bortezomib beim Menschen wurden nicht untersucht.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Alter, Geschlecht und Rasse

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren mit akuter lymphoblastischer Leukämie oder akuter myeloischer Leukämie mit intravenöser Bolusgabe in einer Dosis von 1,3 mg / m untersucht² 2 mal pro Woche. Gemäß der Populationsanalyse der Pharmakokinetik wurde die Entfernung von Bortezomib beschleunigt, da die Körperoberfläche des Patienten zunahm.

Der Mittelwert (Variationskoeffizient,%) der Clearance von Bortezomib betrug 7,79 (25%) l / h / m²Das Gleichgewichtsvolumen der Verteilung betrug 834 (39%) l / m²und die Eliminationshalbwertszeit beträgt 100 (44%) h.

Nach Korrektur des Einflusses der Körperoberfläche hatten andere demographische Variablen (wie Alter, Körpergewicht und Geschlecht) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Clearance von Bortezomib.

Die Clearance von Bortezomib bei Kindern, normalisiert auf die Körperoberfläche, war vergleichbar mit der von Erwachsenen.

Die Wirkung von Geschlecht und Rasse auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Studien zur Pharmakokinetik von Bortezomib bei Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden bei 61 Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Leberfunktionsstörungen (siehe Tabelle 5) mit Bortezomib 0,5-1,3 mg / m durchgeführt².

Eine leichte Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Bortezomib nicht.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mittleren bis schweren Grades wird eine Zunahme der AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib um 60% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Verringerung der Anfangsdosis von Bortezomib empfohlen. Eine sorgfältige Beobachtung dieser Patienten ist erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Pharmakokinetik von Bortezomib in Dosen von 0,7-1,3 mg / m² intravenöse zweimal wöchentlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von leichter, mittelschwerer oder schwerer, einschließlich Dialysepatienten, ist vergleichbar mit der Pharmakokinetik des Arzneimittels bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Indikationen:

- Multiples Myelom;

- Mantelzellen-Leukämie.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomibu, Bor und Mannitol;

- Schwangerschaft und Stillen;

- Kinder unter 18 Jahren (Mangel an Erfahrung);

- akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen;

- Niederlage des Herzbeutels;

- gleichzeitige Anwendung mit starken Isoenzyminduktoren CYP3EIN (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut entsteint).

Vorsichtig:

- Dysfunktion der Leber von einem schweren und mäßigen Grad;

- eingeschränkte Nierenfunktion in ernstem Maße;

- Anfälle oder Epilepsie in der Anamnese;

- Ohnmacht;

- diabetische Neuropathie in der Anamnese;

- gleichzeitiger Empfang von Antihypertensiva;

- Dehydration gegen Durchfall oder Erbrechen;

- Verstopfung;

- Risiko der Entwicklung von chronischer Herzinsuffizienz;

- gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren oder Isoenzymsubstraten CYP3EIN4, gleichzeitige Aufnahme von Isoenzym-Substraten CYP2C9, orale Antidiabetika.

Schwangerschaft und Stillzeit:Die Verwendung des Medikaments ist in der Schwangerschaft und während des Stillens kontraindiziert.

Für die Dauer der Behandlung stillen aufhören.

Dosierung und Verabreichung:

Bortezomib wird intravenös für 3-5 Sekunden oder subkutan verabreicht. Das Medikament Bortezol ist nur für die intravenöse und subkutane Verabreichung angezeigt. Mit intrathekaler Verabreichung wurden Todesfälle dokumentiert.

Bei intravenöser Verabreichung sollte die Lösungskonzentration 1 mg / ml betragen. Zur subkutanen Verabreichung sollte die Lösungskonzentration 2,5 mg / ml betragen. Die Konzentration der Lösung sollte aufgrund der unterschiedlichen Konzentrationen der Lösung für die intravenöse Verabreichung und der Lösung für die subkutane Verabreichung sehr sorgfältig berechnet werden.

Monotherapie

Rezidivierendes multiples Myelom und Rezidiv Mantelzell-Lymphom

Die empfohlene Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg / m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11), gefolgt von einer 10-tägigen Pause (Tage 12-21). Zwischen der Einführung von aufeinander folgenden Dosen des Medikaments sollte Bortezol mindestens 72 Stunden betragen. Der Grad der klinischen Reaktion wird nach 3 und 5 Behandlungszyklen empfohlen.

Wenn eine vollständige klinische Reaktion erzielt wird, werden zwei zusätzliche Behandlungszyklen empfohlen.

Wenn die Behandlungsdauer mehr als 8 Zyklen beträgt, kann Bortezol nach dem Standardschema oder nach dem Schema der Erhaltungstherapie des schubförmigen multiplen Myeloms - wöchentlich für 4 Wochen (Tage 1, 8, 15, 22) gefolgt von a 13-tägige Ruhezeit (Tage 23-35). Patienten, bei denen die Bortezol-Therapie keine klinische Reaktion ergab (Progression oder Stabilisierung der Erkrankung nach 2 oder 4 Zyklen), kann eine Kombination von hohen Dosen von Dexamethason mit Bortezol verordnet werden. In diesem Fall werden 40 mg Dexamethason oral mit jeder Bortezol-Dosis verabreicht: 20 mg am Tag der Verabreichung des Arzneimittels Bortezol und 20 mg am Tag nach der Verabreichung des Arzneimittels Bortezol. So wird Dexamethason an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 gegeben, insgesamt 160 mg in 3 Wochen.

Korrektur der Dosis und Wiederaufnahme der Therapie

Bei der Entwicklung einer hämatologischen Toxizität des 4. Grades oder einer nicht-hämatologischen toxischen Wirkung des 3. Grades, mit Ausnahme der Neuropathie, sollte die Behandlung mit Bortezol abgebrochen werden. Nach dem Verschwinden der Toxizitätssymptome kann die Behandlung mit Bortezol in einer um 25% reduzierten Dosis (Dosis 1,3 mg / m) fortgesetzt werden² auf 1,0 mg / m reduzieren²; Dosis von 1,0 mg / m² reduzieren auf 0,7 mg / m²).

Bei der mit der Anwendung von Bortezol verbundenen neuropathischen Schmerzen und / oder peripheren sensorischen Neuropathie ändert sich die Dosis des Arzneimittels gemäß Tabelle 1. Es traten Fälle schwerer vegetativer Neuropathie auf, die zur Beendigung oder Unterbrechung der Therapie führten. Bei Patienten mit schwerer Neuropathie in der Anamnese kann Bortezol nur nach einer gründlichen Abschätzung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses angewendet werden.

Tabelle 1. Empfohlene Dosisänderungen bei der Entwicklung von medikamenteninduziertem neuropathischem Bortezol-Schmerz und / oder peripherer sensorischer oder motorischer Neuropathie

Schwere der peripheren Neuropathie	Änderung der Dosis und Häufigkeit der Verabreichung
1. Grades (Parästhesie, Schwäche und / oder Auslöschung der Reflexe) ohne Schmerzen oder Funktionsverlust.	Dosis und Art der Verabreichung erfordern keine Korrektur.
1. Grad mit Schmerzen oder 2. Grad (eingeschränkte Funktion, aber nicht tägliche Aktivität).	Reduzieren Sie die Dosis auf 1,0 mg / m² oder ändern Sie die Art der Verabreichung um 1,3 mg / m² Wöchentlich
2. Grades mit Schmerzen oder Grad 3 (Verletzung der täglichen Aktivität).	Suspendieren Sie die Verwendung von Bortezomib, bis die Symptome der Toxizität verschwinden. Nehmen Sie danach die Behandlung wieder auf und senken Sie die Dosis auf 0,7 mg / m² und die Häufigkeit der Verabreichung auf einmal pro Woche zu reduzieren.
4. Grades (sensorische Neuropathie, die zu einer Behinderung oder motorischen Neuropathie führt, lebensbedrohlich ist oder zu Lähmungen führt).	Hören Sie auf, Bortezomib zu verwenden.

Kombinationstherapie

Multiples Myelom bei zuvor unbehandelten Patienten, die keine Kandidaten für eine Stammzelltransplantation sind

Die empfohlene Dosis in Kombination mit Melphalan und Prednison

Bortezomib verabreicht intravenös Strino für 3-5 Sekunden oder subkutan in Kombination mit Melphalan und Prednison, die oral eingenommen werden. Neun Sechswochenzyklen werden wie in Tabelle 2 gezeigt durchgeführt. In den Zyklen 1 bis 4 Bortezomib angewendet 2 mal pro Woche (Tage 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32) und in Zyklen 5-9 - 1 wöchentlich (Tage 1, 8, 22 und 29).

Tabelle 2.Das empfohlene Dosierungsschema von Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison bei Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom, die keine Stammzelltransplantation aufweisen

Bortezomib 2 mal pro Woche (Zyklen 1-4)

Eine Woche

Bortezomib (1,3 mg / m²)

Tag

- Tag

Tag

Zeitraum

Erholung

Tag

Zeitraum

Erholung

Melphalan (9 mg / m²) + Prednison (60 mg / m²)

Tag

Zeitraum Erholung

Bortezomib einmal wöchentlich (Zyklen 5-9)

Eine Woche

Bortezomib (1,3 mg / m²)

Tag

Zeitraum

Erholung

Tag

Zeitraum

Erholung

Melphalan (9 mg / m²) + Prednison (60 mg / m²)

Tag

Ruhezeit

Korrektur der Dosis und des Dosierungsschemas zur Anwendung mit Bortezomib in Verbindung mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus:

- der Thrombozytengehalt sollte ≥ 70000 / μl sein;

- der absolute Gehalt an Neutrophilen (ASN) ≥ 1000 / μl;

- Nicht-hämatologische Toxizität sollte auf 1 Grad oder auf das Ausgangsniveau reduziert werden.

Tabelle 3. Korrektur der Dosis in nachfolgenden Behandlungszyklen

Toxizität	Korrektur oder Verzögerung der Dosis
*Hämatologische Toxizität während des vorherigen Zyklus:*
Längerer Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 4 oder Thrombozytopenie mit Blutungen	Im nächsten Zyklus sollte die Dosis von Melphalan um 25% reduziert werden
- Thrombozytengehalt <30000 / μl oder ASN <750 / μl am Tag der Bortezomib (ohne Tag 1)	Verschieben Sie die Einführung von Bortezomib
- Mehrere Aufschub von Bortezomib in einem Zyklus (> 3 mal mit 2 mal pro Woche oder> 2 mal mit 1 mal pro Woche)	Die Dosis von Bortezomib wird um 1 Stufe reduziert (von 1,3 mg / m² bis zu 1,0 mg / m²; mit 1,0 mg / m² bis zu 0,7 mg / m²).
Nicht-hämatologische Toxizität ≥ 3 Grad	Die Anwendung von Bortezomib wird verzögert, bis die nicht-hämatologische Toxizität auf 1 Grad oder auf das Grundniveau reduziert ist. Danach kann die Behandlung mit Bortezomib in einer um 1 Stufe reduzierten Dosis (ab 1,3 mg / m) fortgesetzt werden² bis zu 1,0 mg / m²; mit 1,0 mg / m² bis zu 0,7 mg / m²). Mit der Entwicklung von neuropathischem Schmerz und / oder peripherer Neuropathie, die mit der Verwendung von Bortezomib verbunden ist, wird die Verabreichung der nächsten Dosis verschoben und / oder auf die in Tabelle 1 beschriebene Dosis eingestellt.

Weitere Informationen zu Melphalan und Prednison finden Sie in der Gebrauchsanweisung für diese Arzneimittel.

Multiples Myelom bei zuvor unbehandelten Patienten, die Kandidaten für eine Stammzelltransplantation sind

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Anfangsdosis von Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln beträgt 1,3 mg / m² Körperoberfläche zweimal pro Woche für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8, 11), gefolgt von einer Pause von 10-18 Tagen, die 1 Zyklus der Behandlung ist. Es ist notwendig, 3 bis 6 solcher Zyklen zu verbringen. Zwischen der Einführung von aufeinander folgenden Dosen des Medikaments sollte Bortezol mindestens 72 Stunden vergehen.

Die Korrektur der Dosis bei Patienten, bei denen eine Stammzelltransplantation nachgewiesen wurde, sollte gemäß den in Tabelle 1 beschriebenen Empfehlungen erfolgen.

Hinweise zur Dosierung von Arzneimitteln in Kombination mit dem Medikament Bortezol sind in den entsprechenden Anweisungen für den medizinischen Gebrauch gegeben.

Rezidivierendes multiples Myelom

Die empfohlene Dosis in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin

Die Dosierung und Dosisanpassung von Bortezol ist oben im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben.

Pegyliertes liposomales Liposom Doxorubicin angewendet in einer Dosis von 30 mg / m²am 4. Tag des 3-wöchigen Zyklus der Einnahme von Bortezol in Form einer intravenösen Infusion von 1 Stunde Dauer unmittelbar nach der Verabreichung von Bortezomib.

Weitere Informationen zu pegyliertem liposomalem Doxorubicin finden Sie in den Anweisungen zur medizinischen Anwendung dieses Arzneimittels.

Die empfohlene Dosis in Kombination mit Dexamethason

Die Dosierung und Dosisanpassung von Bortezol ist oben im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben.

Dexamethason wird oral in einer Dosis von 20 mg pro Tag am Tag der Verabreichung des Arzneimittels Bortezol und am nächsten Tag eingenommen.

Zusätzliche Informationen über Dexamethason sind in den Anweisungen für die medizinische Verwendung dieses Medikaments gegeben.

Wiederholte Therapie des multiplen Myeloms

Im Falle eines Rückfalls bei Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit Bortezol (Monotherapie oder Kombinationstherapie) angesprochen haben, ist es notwendig, die Therapie mit der höchsten verträglichen Dosis zu beginnen.

Anweisungen zur Dosierung sind im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben.

Vorbehandelte Mantelzell-Leukämie

Die empfohlene Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

Die Dosierung und Dosisanpassung von Bortezol ist oben im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben. Es ist notwendig, 6 Zyklen der Therapie mit Bortezomib durchzuführen. Wenn Patienten während des 6. Zyklus zum ersten Mal auf die Therapie ansprechen, werden zwei zusätzliche Zyklen der Therapie mit Bortezol empfohlen. Am 1. Tag jedes 3-wöchigen Therapiezyklus mit Bortezol sollten folgende Medikamente in Form von intravenösen Infusionen verabreicht werden: Rituximab in einer Dosis von 375 mg / m², Cyclophosphamid in einer Dosis von 750 mg / m² und Doxorubicin in einer Dosis von 50 mg / m². Prednison wird oral in einer Dosis von 100 mg / m eingenommen² in den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 jedes Zyklus der Therapie mit Bortezol.

Korrektur der Dosis während der Therapie von zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus (außer Zyklus 1):

- Der Thrombozytengehalt sollte ≥ 100.000 / μl und die absolute Anzahl an Neutrophilen (ACH) ≥ 1500 / μl sein

- Hämoglobinkonzentration sollte ≥ 8 g / dL (≥ 4,96 mmol / L) sein

- Nicht-hämatologische Toxizität sollte auf 1 Grad oder auf das Ausgangsniveau reduziert werden

Bei der Entwicklung einer hämatologischen Toxizität dritten Grades oder einer nicht-hämatologischen toxischen Wirkung dritten Grades, mit Ausnahme der Neuropathie, sollte die Behandlung mit Bortezol abgebrochen werden. Hinweise zur Dosisanpassung finden Sie in Tabelle 4.

Tabelle 4. Korrektur der Dosis während der Therapie das Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Toxizität	Korrektur oder Verzögerung der Dosis
Hämatologische Toxizität: Neutropenie ≥ 3 Grad mit Fieber oder Neutropenie Grad 4 länger als 7 Tage, Thrombozytenzahl ≤ 10000 / μl	Die Bortezol-Therapie sollte bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bevor der Patient folgende Anzeichen aufweist: AHN ≥ 750 / μl, die Thrombozyten ≥ 25.000 / μl enthalten.
	Wenn die Toxizität nicht aufgehoben wird, wenn die Therapie vor den oben beschriebenen Parametern beendet wird, muss die Therapie vollständig abgebrochen werden.
	Wenn die Toxizität auf die folgenden Werte aufgelöst wird: LCHN> 750 / μL Thrombozytenzahl> 25000 / μL, dann sollte die Dosis von Bortezol um einen Schritt reduziert werden (ab 1,3 mg / mL)² bis zu 1,0 mg / m²oder e 1,0 mg / m² bis zu 0,7 mg / m²)
Thrombozytengehalt <25000 / μl oder LCHN <750 / mcd am Tag der Verabreichung von Bortezol (mit Ausnahme von Tag 1)	Verschieben Sie die Einführung von Bortezol
Nicht-hämatologische Toxizität 3 ≥ Grad	Die Anwendung von Bortezol wird verschoben, bis die nicht-hämatologische Toxizität auf Grad 2 oder darunter reduziert ist. Danach kann die Behandlung mit Bortezol in einer um 1 Stufe reduzierten Dosis (ab 1,3 mg / m) fortgesetzt werden² bis zu 1,0 mg / m²oder mit 1,0 mg / m² bis zu 0,7 mg / m²). Mit der Entwicklung von neuropathischem Schmerz und / oder peripherer Neuropathie, die mit der Verwendung von Bortezol verbunden ist, wird die Verabreichung der nächsten Dosis verschoben und / oder eingestellt, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Informationen zum Dosierungsschema von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison sind in den Anweisungen zur medizinischen Anwendung dieser Arzneimittel enthalten.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Der Grad der eingeschränkten Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bortezomib. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich. Da Dialyse die Konzentration von Bortezomib im Blut reduzieren kann, sollte das Medikament nach der Dialyse injiziert werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich. Die empfohlene Dosis sollte angegeben werden. Patienten mit Verletzungen der Leberfunktion von mittlerem und schwerem Grad sollten verordnet werden Bortezomib in einer reduzierten Dosis (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Empfohlene Änderungen der Anfangsdosis von Bortezomib das Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Leistung die Schwere der Leberfunktionsstörungen	Konzentration Bilirubin	Aktivität HANDLUNG	Veränderung der Anfangsdosis
Leicht	≤ 1,0 x VGN	> VGN	Nicht benötigt
Leicht	> 1,0 x -1,5 x VGN	irgendein	Nicht benötigt
Durchschnittlich	> 1,5 x - 3 x VGN	irgendein	Muss ernennen Bortezomib beim reduzierte Dosis von 0,7 mg / m² während des ersten Zyklus. Überlegen Sie, die Dosis auf 1,0 mg / m zu erhöhen² oder weitere Reduzierung der Dosis auf 0,5 mg / m² in nachfolgenden Zyklen, abhängig von der Verträglichkeit des Patienten.
Schwer	> 3 x VGN	irgendein

HANDLUNG = Aspartat-Aminotransferase

VGN = Obergrenze des Normalwerts

Art der Anwendung

Bortezol ist eine Antitumor-Droge.Bei der Zubereitung der Lösung und der Handhabung des Arzneimittels ist Vorsicht geboten. Geeignete aseptische Maßnahmen sollten beachtet werden. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu tragen, um den Kontakt mit der Haut zu vermeiden.

Das Arzneimittel sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von 0,9% Natriumchloridlösung.

Vorbereitung einer Lösung für die intravenöse Verabreichung

Der Inhalt der Ampulle wird in 3,5 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung gelöst. Die Konzentration der hergestellten Lösung für die intravenöse Verabreichung beträgt 1,0 mg / ml. Die hergestellte Lösung muss klar und farblos sein. Wenn ein mechanischer Einschluss oder eine Farbänderung festgestellt wird, kann die vorbereitete Lösung nicht verwendet werden.

Die resultierende Lösung wird durch intravenöse Bolusinjektion für 3-5 Sekunden durch einen peripheren oder zentralvenösen Katheter verabreicht, der dann mit 0,9 gewaschen wird% Lösung von Natriumchlorid zur Injektion.

Vorbereitung einer Lösung für die subkutane Verabreichung

Der Inhalt der Ampulle wird in 1,4 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung gelöst. Die Konzentration der vorbereiteten Lösung für die subkutane Verabreichung beträgt 2,5 mg / ml.

Die hergestellte Lösung muss klar und farblos sein. Wenn ein mechanischer Einschluss oder eine Farbänderung festgestellt wird, kann die vorbereitete Lösung nicht verwendet werden.

Die resultierende Lösung wird subkutan in die Oberschenkelregion (rechts oder links) oder in die Bauchregion (rechts oder links) injiziert. Es ist notwendig, den Platz der Verwaltung der Droge ständig zu ändern. Jede nachfolgende Injektion sollte in einem Abstand von mindestens 2,5 cm von der Stelle der vorherigen Injektion verabreicht werden. Verabreichen Sie das Medikament nicht in sensiblen Bereichen, beschädigten Bereichen (Rötung, Prellungen) oder in Bereichen, in denen Nadeleinstich schwierig ist.

Bei lokalen Reaktionen im Bereich der subkutanen Verabreichung von Bortezomib wird eine weniger konzentrierte Lösung zur subkutanen Verabreichung (1 mg / ml anstelle von 2,5 mg / ml), zu diesem Zweck wird der Inhalt der Ampulle in 3,5 ml 0,9 gelöst Natriumchloridlösung) oder zur intravenösen Verabreichung des Arzneimittels wechseln.

Nebenwirkungen:

Im Allgemeinen ähneln die Sicherheitsparameter von Bortezomib bei Monotherapie denen in Kombination mit Melphalan und Prednison. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden während der Bortezomib-Therapie selten beobachtet und umfassten Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, reversible Enzephalopathie, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen vegetative Neuropathie beobachtet.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse während der Therapie mit Bortezomib waren Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Pyrexie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes und Myalgie.

Das Folgende sind unerwünschte Reaktionen, die als wahrscheinlich oder möglicherweise in Zusammenhang mit der Verwendung von Bortezomib angesehen wurden. Unerwünschte Reaktionen sind nach System-Organ-Klassen und Häufigkeit des Auftretens gruppiert. Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen wurde wie folgt eingeteilt: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥1 / 100, <1/10), selten (≥1 / 1000 und <1/100), selten (≥1 / 10000 und <1/1000) und die Frequenz ist unbekannt.

Infektiöse und parasitäre Krankheiten:

häufig - Herpes simplex Herpes (einschließlich disseminierte und Ophthalmotherpes), Lungenentzündung, Pilzinfektionen;

infektiöse, bakterielle, virale Infektionen, Sepsis (einschließlich septischer Schock), Bronchopneumonie, Herpesvirusinfektion, herpetische Meningoenzephalitis, Bakteriämie (einschließlich Staphylokokken), Gerste, Influenza, Entzündung des subkutanen Fettgewebes, Infektionen, die mit der Verwendung von medizinischen Geräten in Verbindung stehen, Hautinfektionen, Ohrinfektionen, Staphylokokkeninfektionen, Zahninfektionen;

selten - Meningitis (einschließlich bakterielle), Epstein-Barr-Virus-Infektion, Herpes genitalis, Mandelentzündung, Mastoiditis, chronisches Müdigkeitssyndrom.

Neubildungen gutartig, Bösartig und vage (einschließlich Zysten und Polypen):

selten - bösartige Neubildung, plasmatische Leukämie, Nierenkarzinom, Neoplasmen, Pilzmykose, gutartige Neubildungen.

Störungen durch Hämatopoese und Lymphsystem:

sehr oft - Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie; oft - Leukopenie, Lymphopenie;

selten - Panzytopenie, febrile Neutropenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie;

selten - disseminierte intravaskuläre Koagulation (DVS-Syndrom), Thrombozytose, hohes Blutviskositätssyndrom, Thrombozytenanomalien, thrombozytopenische Purpura, Blutkrankheiten, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration.

Erkrankungen des Immunsystems:

selten - Quincke Ödeme, Überempfindlichkeit;

selten - anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Reaktionen mit der Bildung von Immunkomplexen (Typ III).

Störungen des endokrinen Systems:

selten - das Itenko-Cushing-Syndrom, Hyperthyreose, eine Verletzung der Sekretion des antidiuretischen Hormons;

selten - Hypothyreose.

Stoffwechselstörungen und Essstörungen:

sehr oft - eine Abnahme des Appetits;

häufig - Dehydrierung, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Veränderungen der Blutglucosekonzentration, Hypokalzämie, Veränderungen der Enzymaktivität;

selten - Tumorlyse-Syndrom, Mangel an Gewichtszunahme, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Hypernatriämie, Veränderungen der Harnsäurekonzentration, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention;

selten Hypermagnesiämie, Azidose, Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht Störung, übermäßige Flüssigkeitsansammlung, Hypochlorämie, Hypovolämie, Hyperchlorämie, Hyperphosphatämie, Stoffwechselstörungen, Vitamin B-Mangel, Vitamin-B12-Mangel, Gicht, erhöhter Appetit, Alkoholintoleranz.

Störungen der Psyche:

oft - Störungen und Gemütsstörungen, Angstzustände, Frustrationen und Schlafstörungen;

selten - Veränderungen im mentalen Status, Halluzinationen, psychotische Störung, Verwirrung, aufgeregt Zustand;

selten - Selbstmordgedanken, Anpassungsstörung, Delirium, verminderte Libido.

Störungen aus dem Nervensystem:

sehr oft - Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Neuralgie;

oft - motorische Neuropathie, Bewusstlosigkeit (einschließlich Ohnmacht), Schwindel, Geschmacksverzerrung, Lethargie, Kopfschmerzen;

selten - Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gleichgewichtsstörungen, Gedächtnisverlust (ohne Demenz), Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Neurotoxizität, Krampfanfälle, postherpetische Neuralgie, Sprachstörungen, Syndrom der "unruhigen Beine", Migräne, Ischias, Konzentrationsstörung, pathologische Reflexe, Parosmie;

selten - intrazerebrale Blutung, intrakranielle Blutung (einschließlich Subarachnoidalinsuffizienz), Hirnödem, transitorische ischämische Attacke, Koma, vegetatives Nervensystem, autonome Neuropathie, Hirnnervlähmung, Paralyse, Parese, präokklusiver Zustand, Hirnstammerkrankung, Hirndurchblutungsstörung, radikuläres Syndrom, psychomotorische Hyperaktivität, Rückenmarkkompression, kognitive Störungen, Bewegungsstörungen, Störungen des Nervensystems, Radikulitis, Speichelfluss, Hypotonie wir шц.

Störungen seitens des Sehorgans:

oft - Schwellung der Augen, Sehbehinderung, Konjunktivitis;

selten - Augenblutungen, Augenlidinfektionen, Augenentzündungen, Doppelbilder, trockene Augen, Augenreizungen, Augenschmerzen, erhöhter Tränenfluss, Augenausfluss;

selten - Hornhautschädigung, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, Augenschäden (einschließlich Alter), Dakryoadenitis, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie, verschiedene Grade der Sehbehinderung (vor Blindheit).

Hör- und Gleichgewichtsstörungen:

oft - Schwindel;

selten - Klingeln in den Ohren, Hörbehinderung (Taubheit), Unbehagen im Ohr; selten blutende, vestibuläre Neuronitis, Ohrschaden.

Herzkrankheit:

selten - Herztamponade, Herz-Lungen-Schock, Herzflimmern (einschließlich Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz (einschließlich der linken und rechten Ventrikel), Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Herzklopfen, Angina, Perikarditis (einschließlich exsudative Perikarditis), Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie;

selten - Vorhofflattern, Myokardinfarkt, AV-Blockade, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich kardiogener Schock), ventrikuläre Tachystenstyltyp Arrhythmie, instabile Angina pectoris, Herzklappenerkrankungen, Herzinsuffizienz, Sinusknotenstopp.

Störungen aus dem Gefäßsystem:

oft - Senkung des Blutdrucks, orthostatische Hypotonie, Erhöhung des Blutdrucks;

selten, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Blutungen, Thrombophlebitis (einschließlich oberflächlich), Kreislaufkollaps (einschließlich hypovolämischen Schock), Phlebitis, Hitzewallungen, Hämatome (einschließlich perirenal), verminderte periphere Durchblutung, Vaskulitis, Hyperämie (einschließlich Augen);

selten - Embolie von peripheren Gefäßen, Lymphödem, Blässe, Erythromelalgie, Vasodilatation, Verfärbung der Venen, Veneninsuffizienz.

Störungen aus dem Atmungssystem, Thorax und Mediastinum:

häufig Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Husten;

selten - Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich akut), pulmonale alveoläre Blutung, Bronchospasmus, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Hypoxämie, Obstruktion der Atemwege, Hypoxie, Rippenfellentzündung, Schluckauf, Rhinorrhoe, Dysphonie, Keuchen;

selten - Atemversagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Pneumothorax, Atelektase, pulmonale Hypertonie, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonitis, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, bronchiale Dysfunktion, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Infiltration, Trockenheit im Hals, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung, Husten-Syndrom der oberen Atemwege.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt:

sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung;

häufig Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt (einschließlich Blutung der Schleimhaut), Dyspepsie, Stomatitis, Verletzung des Tonus des Gastrointestinaltraktes, Schmerzen im Rachen und Rachen, Schmerzen im Bauchraum (einschließlich Magen-Darm-Schmerzen und Schmerzen in der Milz) , Störungen der Mundhöhle, Blähungen;

selten - Pankreatitis (einschließlich chronisch), Erbrechen von Blut, Schwellungen der Lippen, Obstruktion des Magen-Darm-Trakt (einschließlich Darmverschluss), Unbehagen im Bauch, Ulzeration der Mundschleimhaut, Enteritis, Gastritis, Zahnfleischbluten, gastroösophagealen Reflux Erkrankungen, Kolitis (einschließlich pseudomembranöse Kolitis), ischämische Kolitis, Entzündung der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts, Dysphagie, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störungen, Plaque in der Zunge, motorische Motilitätsstörung, Störungen der Speicheldrüsen;

selten akute Pankreatitis, Peritonitis, Ödem der Zunge, Aszites, Ösophagitis, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Analsphinkteratonie, Fäkalien, Ulzeration und Perforation des Gastrointestinaltraktes, Zahnfleischhypertrophie, Megakolon, Rektumausfluss, Blasenbildung im Rachen, Schmerzen in der Speiseröhre Rachenlippen, Parodontitis, Analfissur, Veränderung des Defäkationsrhythmus, Procalgie, Stuhlstörungen.

Störungen des hepatobiliären Systems:

oft - Veränderungen in der Aktivität von "Leber" -Enzymen;

selten - Hepatotoxizität (einschließlich Lebererkrankungen), Hepatitis, Cholestase;

selten - Leberinsuffizienz, Hepatomegalie, Badd-Chiari-Syndrom, Cytomegalovirus-Hepatitis, Leberblutung, Cholelithiasis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes:

oft - ein Ausschlag, Juckreiz, Erythem, trockene Haut;

selten Erythema multiforme, Urtikaria, akute febrile neutrophile Dermatose, toxische Hautausschlag, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis, Veränderungen der Haarstruktur, Petechie, Ekchymose, Hautveränderungen, Purpura, Hauttumoren, Psoriasis, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Druckgeschwüre, Akne, Blasen, Hautpigmentierungsstörung;

selten - Reaktionen der Haut, Jessners lymphozytäre Infiltration, palmar-plantare Erythrodysästhesie, subkutane Blutung, retikuläres Ledo, Hautverhärtung, Papeln, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Seborrhoe, kalter Schweiß, Hautläsionen, Erythrose, Hautgeschwüre, Nagelläsionen.

Störungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes:

sehr oft - Muskel-Skelett-Schmerz;

oft - Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Muskelschwäche;

selten - Muskelzucken, Schwellungen der Gelenke, Arthritis, Gelenksteife, Myopathie, Schweregefühl;

selten - Rhabdomyolyse, Kiefergelenksyndrom, Fistel, Gelenkerguss, Schmerzen im Kiefer, Knochenerkrankungen, Infektionen und Entzündungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes, Synovialzysten.

Störungen der Nieren und der Harnwege:

oft - Nierenfunktionsstörungen;

selten - akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektionen, Harnwegsbeschwerden, Hämaturie, Harnverhalt, Harnstau, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie;

selten - Reizung der Blase.

Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse:

selten - vaginale Blutungen, Schmerzen in den Genitalien, erektile Dysfunktion;

selten - Dysfunktion der Hoden, Prostatitis, Fehlfunktion der Brust, Schmerzen der Nebenhoden, Epididymitis, Schmerzen im Beckenbereich, Ulzeration der Vulva.

Angeborene, familiäre und erbliche Störungen:

selten - Aplasie, Fehlbildung des Magen-Darm-Traktes, Ichthyosis.

Allgemeine Störungen und Störungen aufgrund der Art der Anwendung:

sehr oft - Pyrexie, erhöhte Müdigkeit, Asthenie; oft - Schwellungen (einschließlich periphere), Schüttelfrost, Schmerzen, Unwohlsein;

selten allgemeine körperliche Gesundheit, Schwellungen im Gesicht, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schleimhauterkrankungen, Brustschmerzen, Gangstörungen, Kältegefühl, Extravasation, Komplikationen durch die Verwendung eines Katheters, ein Durstwechsel, Beschwerden in der Brust, ein Gefühl der Veränderung Körpertemperatur, Schmerzen an der Injektionsstelle;

selten - Tod (einschließlich plötzlichen), Multiorganversagen, Blutungen an der Injektionsstelle, Hernie, Verletzung von Heilungsprozessen, Entzündungen, Phlebitis an der Injektionsstelle, Schmerzen, Ulzerationen, Reizbarkeit, nicht-Herzschmerzen in der Brust, Schmerzen bei der Einstichstelle des Katheters, Gefühl eines Fremdkörpers.

Änderungen der Laborindikatoren:

oft - eine Abnahme des Körpergewichts;

selten - Hyperbilirubinämie, Veränderungen der Proteinindizes, Gewichtszunahme, Veränderungen der Blutwerte, erhöhte Konzentration von C-reaktivem Protein;

selten - Veränderungen des Gasgehalts im Blut, Veränderungen im Kardiogramm (einschließlich einer Vergrößerung des Zahnes) QT), eine Änderung der Prothrombinzeit, eine Abnahme des pH-Wertes des Magensaftes, eine Erhöhung der Thrombozytenaggregation, eine Erhöhung der Troponinkonzentration, 1 Nachweis von Viren und eine Veränderung der Serologie, Veränderungen der Urinanalyse.

Verletzungen, Vergiftung und Komplikationen von Verfahren:

selten - Stürze, Gehirnerschütterung;

selten - Transfusionsreaktionen, Frakturen, Starrheit, Gesichtstrauma, Gelenktrauma, Verbrennungen, Brüche, Schmerzen während des Eingriffs, Strahlenschäden.

Chirurgische und therapeutische Verfahren:

selten - Aktivierung von Makrophagen.

Patienten mit Mantelzell-Lymphom

Die Sicherheitsindizes von Bortezomib bei diesen Patienten waren denen bei Patienten mit multiplem Myelom ähnlich.

Signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen von Patienten waren, dass Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen und Pyrexie bei Patienten mit multiplem Myelom häufiger waren als bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom; und periphere Neuropathie, Hautausschlag und Juckreiz - bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom.

Überdosis:

Die Einführung von Bortezomib in einer Dosis, die die empfohlene Dosis um mehr als das Doppelte überschritt, war begleitet von einer akuten Senkung des arteriellen Drucks und einer Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang.

Das spezifische Gegenmittel gegen Bortezomib ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung die Vitalfunktionen und die Körpertemperatur des Patienten überwachen und eine geeignete Therapie zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks durchführen (Infusionstherapie, vasokonstriktorische und / oder inotrope Medikamente).

Interaktion:

Bortezomib zeigt die Eigenschaften eines schwachen Inhibitors der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4.

Basiert auf dem unbedeutenden Beitrag des Isoenzyms CYP2D6 in den Stoffwechsel von Bortezomib (7%), bei Menschen mit einer geringen Aktivität dieses Isoenzyms, wird nicht erwartet, dass die Gesamtverteilung des Medikaments zu ändern.

Untersuchung der Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen mit einem potenten Isoenzym-Inhibitor CYP3EIN4 Ketoconazol auf die Pharmakokinetik von Bortezomib zeigte einen Anstieg der Mittelwerte AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib im Durchschnitt um 35%. Daher ist es notwendig, Patienten, die gleichzeitig behandelt werden, sorgfältig zu überwachen Bortezomib und ein potenter Inhibitor von Isoenzym CYP3EIN4 (Ketoconazol, Ritonavir).

In der Studie der Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen mit einem potenten Inhibitor von Isoenzym CYP2C19 mit Omeprazol auf die Pharmakokinetik von Bortezomib, gab es keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Bortezomib.

Untersuchung der Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Rifampicin - einem starken Isoenzym-Induktor CYP3EIN4 - Die Pharmakokinetik von Bortezomib zeigte eine Abnahme der Mittelwerte AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib im Durchschnitt um 45%. Daher ist es nicht empfehlenswert, sich zu bewerben Bortezomib zusammen mit starken Induktoren CYP3EIN4, da die Wirksamkeit der Therapie reduziert werden kann. Zu Induktoren CYP3EIN4 sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.

In der gleichen Studie, die Wirkung von Dexamethason, ein schwächerer Induktor CYP3EIN4. Basierend auf den Ergebnissen der Studie ergab sich keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Bortezomib.

Die Untersuchung der Wirkung der Arzneimittelwechselwirkung mit der Melphalan-Prednison-Kombination zeigte einen Anstieg der Mittelwerte AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib um 17%. Diese Änderung wird als klinisch nicht signifikant angesehen.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die orale hypoglykämische Medikamente erhielten, wurden Fälle von Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet.

Bei der Anwendung von Bortezomib in Kombination mit Medikamenten, die mit einer peripheren Neuropathie (wie z Amiodaronantivirale Mittel, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine) und Medikamente, die den Blutdruck senken, sollten Sie vorsichtig sein.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit Bortezomib sollte nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung einer Antitumor-Chemotherapie hat.

Versehentlich verabreichte Bortezomib intrathekal erfasste Todesfälle. Bortezomib ist nur für die intravenöse und subkutane Verabreichung. Nicht intrathekal eingeben.

Vor und während jedes Therapiezyklus sollte ein komplettes Blutbild zur Zählung der Leukozytenzahl und der Thrombozytenzahl durchgeführt werden.

Thrombozytopenie / Neutropenie

Die Therapie mit Bortezol kann zu Thrombozytopenie und Neutropenie führen. Die kleinste Anzahl von Blutplättchen wird gewöhnlich am 11. Tag des Zyklus beobachtet und zu Beginn des nächsten Zyklus wiederhergestellt.

Die Zyklusperiodizität der Abnahme und Erhöhung der Thrombozytenzahl wurde in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom oder Mantelzelllymphom beobachtet.

Es gibt keine Daten, die eine Zunahme von Thrombozytopenie oder Neutropenie in einer der Dosierungsschemata bestätigen. Bei einer Abnahme der Thrombozytenzahl <25.000 / μl sollte die Therapie mit Bortezomib abgebrochen werden. Bei der Wiederherstellung der Thrombozytenzahl sollte die Behandlung in reduzierter Dosierung fortgesetzt werden, wobei der mögliche Nutzen und das Behandlungsrisiko sorgfältig zu vergleichen sind.

Zur Behandlung von hämatologischer Toxizität können Kolonie-stimulierende Faktoren, Transfusion von Blutplättchen- und Erythrozytenmasse verwendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Melphalan und Prednisolon sollte bei einer Thrombozytenzahl von <30000 / μl die Therapie mit dem Arzneimittel abgebrochen werden.

Gastrointestinale Störungen

Um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, werden Antiemetika empfohlen. Wenn Durchfall auftritt, werden Antidiarrhoika verschrieben. Zur Vorbeugung oder Behandlung von Dehydration müssen Patienten eine Rehydrierungstherapie durchführen und ein Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht aufrechterhalten. Es gibt Berichte über Fälle von Entwicklung von Darmverschluss (selten).

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Sehr seltene Fälle der Entwicklung von John Cunninghams Virusinfektion unbekannter Ätiologie, die zu progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie und Tod führte, wurden bei Patienten berichtet, die das Arzneimittel Bortezol einnahmen. Patienten, bei denen PML diagnostiziert wurde, erhielten vor oder gleichzeitig mit der Anwendung von Bortezol eine immunsuppressive Therapie. In den meisten Fällen wurde PML innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis von Bortezol diagnostiziert. Patienten sollten regelmäßig auf das Auftreten oder die Verschlechterung von neurologischen Symptomen oder Anzeichen, die auf PML hinweisen, überwacht werden. Wenn ein Patient im Verdacht steht, PML zu haben, sollte der Patient an einen PML-Spezialisten überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen ergriffen werden. Es sollte aufhören, Bortezol im Falle der PML-Diagnose zu verwenden.

Periphere Neuropathie

Wann immer eine Neuropathie auftritt, wird eine Erhaltungstherapie angeboten. In der Regel erreicht die Inzidenz der peripheren Neuropathie im 5-Zyklus der Bortezomib-Behandlung ein Maximum. Wenn neue oder sich verschlechternde Symptome der peripheren Neuropathie auftreten, kann eine Dosisreduktion und eine Änderung der Art der Bortezomib-Verabreichung erforderlich sein.

Patienten sollten ständig auf mögliche Symptome einer Neuropathie (Brennen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Unbehagen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche) überwacht werden.

Die Inzidenz von Neuropathie bei subkutaner Verabreichung von Bortezomib ist niedriger als bei intravenöser Injektion.

Es gab Fälle, in denen eine autonome Neuropathie schweren Grades auftrat, die zur Einstellung oder Unterbrechung der Therapie führte.

Frühzeitige und regelmäßige Überwachung auf Symptome der Neuropathie mit neurologischen Bewertung sollte bei Patienten, Host durchgeführt werden Bortezomib in Kombination mit Medikamenten, die Neuropathie verursachen können (zum Beispiel Thalidomid). Berücksichtigen Sie dabei die Möglichkeit einer angemessenen Dosisreduktion oder eines Therapieabbruchs.

Krämpfe

Bei Patienten ohne Anfälle oder Epilepsie beschreibt die Anamnese selten Anfälle. Bei der Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für Krampfanfälle ist besondere Vorsicht geboten.

Orthostatische Hypotonie

Die Bortezomib-Therapie wird oft von orthostatischer Hypotonie begleitet. In den meisten Fällen ist es mild oder moderat und kann während der gesamten Behandlung auftreten. Kurzzeitiger Bewusstseinsverlust wurde selten festgestellt. Bei Patienten mit Synkopen in der Anamnese, diabetischer Neuropathie, antihypertensiven Medikamenten sowie Patienten mit Dehydratation bei Durchfall oder Erbrechen ist Vorsicht geboten. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, ob sie bei Schwindel, Gefühl von "leichter Kopfhaut" oder Ohnmacht einen Arzt aufsuchen müssen. Bei Entwicklung einer orthostatischen Hypotonie wird eine Hydratation, die Gabe von Glucocorticoiden und / oder Sympathomimetika empfohlen; wenn nötig, reduzieren Sie die Dosis von Antihypertensiva.

Herzfehler

Bei der Anwendung von Bortezomib wird die Entwicklung oder Verbesserung bestehender chronischer Herzinsuffizienz beschrieben. Die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Herzinsuffizienz kann eine Flüssigkeitsretention prädisponieren. Patienten mit Risikofaktoren oder mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden.

Leberversagen

Es gibt Fälle von akutem Leberversagen bei Patienten, die während der Einnahme von Bortezomib gleichzeitig andere Medikamente als Begleitmedikation nahmen. Solche Anzeichen einer gestörten Leberfunktion, wie eine Erhöhung der Leberenzymaktivität, Hyperbilirubinämie oder Hepatitis, traten gewöhnlich mit der Abschaffung von Bortezomib auf. Daten über den Status dieser Patienten nach Wiederaufnahme der Bortezomib-Therapie sind begrenzt.

Patienten mit Symptomen einer Leberfunktionsstörung sollten verschrieben werden Bortezomib in niedrigeren Anfangsdosen und überwachen auf Toxizität, seit Bortezomib wird durch Leberenzyme metabolisiert und seine Konzentration kann bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion zunehmen (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Syndrom der reversiblen Leukoenzephalopathie

Bei Patienten, die BortezomibEs wurde ein reversibles leukoenzephalopathisches Syndrom festgestellt - eine seltene, reversible neurologische Erkrankung, die mit Anfällen, erhöhtem Blutdruck, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann. Zur Bestätigung der Diagnose wird eine Magnetresonanztomographie des Gehirns durchgeführt. Bei der Entwicklung eines Syndroms der reversiblen reversiblen Enzephalopathie sollte Bortezomib abgesetzt werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Bortezomib-Therapie nach dem zuvor identifizierten Reversen Reversiblen Enzephalopathie-Syndrom ist nicht bekannt.

Reaktivierung des Virus Herpes Zoster

Die behandelnden Ärzte sollten bei Patienten, die eine Bortezomib-Therapie erhalten, die Möglichkeit einer antiviralen Prophylaxe erwägen. Bei Patienten, die eine Therapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison erhielten, die Häufigkeit der Reaktivierung des Virus Herpes Zoster war größer im Vergleich zu Patienten, die Melphalan und Prednison-Therapie erhielten (14% bzw. 4%). Die Durchführung einer antiviralen Prophylaxe reduziert die Häufigkeit der Reaktivierung des Virus signifikant Herpes Zoster.

Funktionsstörung der Lungen

In seltenen Fällen wurden bei der Anwendung von Bortezomib akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie, wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, pulmonale Infiltration und akutes respiratorisches Insuffizienzsyndrom beobachtet. Einige dieser Bedingungen führten zum Tod. Im Falle von Symptomen einer Lungenfunktionsstörung oder Verschlechterung bereits bestehender Symptome ist es notwendig, sofort eine geeignete Behandlung für Patienten zu diagnostizieren und zu verschreiben.

Tumor-Lyse-Syndrom

Im Zusammenhang mit der möglichen Entwicklung von Hyperurikämie im Zusammenhang mit Tumor-Lyse-Syndrom wird empfohlen, dass Patienten während der Therapie die Konzentration von Harnsäure und Kreatinin im Serum bestimmen. Zur Vorbeugung von Hyperurikämie wird, falls erforderlich, ein großzügiges Getränk empfohlen - Allopurinol und Alkalisierung von Urin.

Wenn Sie Bortezomib bei Patienten anwenden, die gleichzeitig orale Antidiabetika einnehmen, sollten Sie den Blutzucker sorgfältig überwachen und, falls erforderlich, die Dosis der Hypoglykämika anpassen.

Es wird empfohlen, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung während der Behandlung eines der Sexualpartner zu verwenden.

Reaktionen vom Immunkomplextyp

Reaktionen vom Immunkomplextyp, wie Serumkrankheit, Polyarthritis mit Hautausschlag, proliferative Glomerulonephritis wurden selten berichtet. Sie sollten Bortezomib bei schweren Reaktionen absetzen.

Vorsichtsmaßnahmen für den Einsatz

Bei der Arbeit mit Bortezomib sollten die allgemein anerkannten Regeln für den Umgang mit Zytostatika beachtet werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Schwindel, Ohnmachtsanfällen, Sehstörungen und anderen unerwünschten Wirkungen während der Behandlung mit Bortezomib, die die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen beeinträchtigen könnten, gewarnt werden. Wenn diese Symptome auftreten, werden Patienten davon abgeraten, andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu fahren und zu praktizieren, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern.

Formfreigabe / Dosierung:

Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für die intravenöse und subkutane Verabreichung, 3,5 mg.

Verpackung:

Für 3,5 mg Bortezomib in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ I) mit einem Fassungsvermögen von 10 ml, die mit einem Brombutylstopfen verschlossen und mit einer Aluminiumkappe derumdrehen-aus".

1 Flasche mit Anweisungen für die Verwendung in einer Pappschachtel.

5 Flaschen mit einer gleichen Anzahl von Anweisungen für die Verwendung in einer Pappschachtel (für Krankenhäuser).

Lagerbedingungen:

Im dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Das Medikament sollte nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004178

Datum der Registrierung:15.03.2017

Haltbarkeitsdatum:15.03.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Pharma Nord, JSCPharma Nord, JSC Russland

Hersteller: & nbsp;

FARMASINTEZ, JSC (Irkutsk) Russland

Darstellung: & nbsp;Pharmasynthese, JSCPharmasynthese, JSC

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;04.04.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Bortezol (Bortesol)