Bortezomib - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Bortezomib ist ein reversibler Inhibitor der Chymotrypsin-ähnlichen Aktivität 26S-Sproteasomen von Säugetierzellen. Dieses Proteasom ist ein großer Proteinkomplex, der mit Ubiquitin konjugierte Proteine spaltet. Der Ubiquitin-Proteasom-Weg spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der intrazellulären Konzentration bestimmter Proteine und unterstützt somit die intrazelluläre Homöostase. Die Unterdrückung der Proteasomenaktivität verhindert diese selektive Proteolyse, die viele Kaskaden von Signaltransduktionsreaktionen in der Zelle beeinflussen kann. Verletzung des Mechanismus der Aufrechterhaltung der Homöostase kann zum Zelltod führen.

In Studien im vivo Bortezomib verursachte in vielen experimentellen Modellen, einschließlich des multiplen Myeloms, eine Verlangsamung des Tumorwachstums.

In Experimenten im vitro, Ex vivo und in Tiermodellen Bortezomib verstärkte die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten und hemmte die Funktion von Osteoklasten. Diese Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom mit mehreren Bolyzomib-Therapie-Osteolysen beobachtet.

Pharmakokinetik:

Verteilung

Bei Patienten mit multiplem Myelom mit intravenöser Injektion von Bortezomib in Dosen von 1,0 mg / m² und 1,3 mg / m² die maximalen Plasmakonzentrationen des Arzneimittels betragen 57 bzw. 112 ng / ml. Bei der anschließenden Verabreichung des Arzneimittels liegen die maximalen Plasmakonzentrationen im Bereich von 67 bis 106 ng / ml für eine Dosis von 1,0 mg / m² und 89-120 ng / ml für eine Dosis von 1,3 mg / ml². Die durchschnittliche Halbwertszeit von Bortezomib mit wiederholter Verabreichung beträgt 40-193 Stunden.

Das Medikament wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu den nachfolgenden Dosen schnell zurückgezogen. Nach der ersten Verabreichung in Dosen von 1,0 mg / m² und 1,3 mg / m² die durchschnittliche Gesamtclearance beträgt 102 bzw. 112 l / h und nach nachfolgenden Injektionen - 15-32 l / h.

Bei Verabreichung in einer Dosis von 1,3 mg / m² subkutan oder intravenös bei einem Patienten mit multiplem Myelom die gesamte systemische Exposition nach wiederholter Verabreichung in der gleichen Dosis (AUC_last) war für beide Verabreichungswege gleich (155 ng / h für die subkutane Verabreichung und 151 ng h / ml für die intravenöse Verabreichung). VON_mOh nach subkutaner Verabreichung (20,4 ng / ml) war niedriger als nach intravenöser Verabreichung (223 ng / ml). Das durchschnittliche geometrische Verhältnis von AUC_last war 0,99, und 90% -Konfidenzintervalle waren 80,18-122,80%. T_mOh war 30 Minuten mit subkutaner Injektion und 2 Minuten mit intravenöser Verabreichung.

Nach einer oder mehreren Dosen von 1,0 mg / m² und 1,3 mg / m² das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 1659-3294 l (489-1884 l / m²). Das deutet darauf hin Bortezomib intensiv in peripheren Geweben verteilt. Bei Bortezomib-Konzentrationen von 100-1000 ng / ml beträgt die Bindung des Arzneimittels an Plasmaproteine durchschnittlich 83%. Die Fraktion von Bortezomib, die an Plasmaproteine gebunden ist, hängt nicht von der Konzentration ab.

Stoffwechsel

In Bedingungen im vitro Der Metabolismus von Bortezomib wird hauptsächlich durch Isoenzyme von Cytochrom P450 - CYP3EIN4, CYP2C19 und CYP1EIN2. Teilnahme von Isoenzymen CYP2D6 und CYP2C9 im Stoffwechsel von Bortezomib ist unbedeutend. Der Hauptmetabolismusweg ist die Eliminierung von Boratomen mit der Bildung von zwei Metaboliten, die anschließend hydroxyliert werden, um mehrere andere Metaboliten zu bilden. Metaboliten von Bortezomib hemmen nicht 26S-proteasome.

Ausscheidung

Die Wege zur Entfernung von Bortezomib beim Menschen wurden nicht untersucht.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Auswirkung Sex und Rennen Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nicht untersucht.

Eine Studie zur Pharmakokinetik von Bortezomib bei Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde mit der Teilnahme von 60 Patienten mit Verletzungen der Leberfunktion unterschiedlicher Schwere durchgeführt (siehe Tabelle 2) mit der Verwendung von Dosen von Bortezomib im Bereich von 0,5-1,3 mg / m². Eine leichte Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Bortezomib nicht. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mittleren und schweren Grades wird eine 60% ige Zunahme beobachtet AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduktion der Anfangsdosis von Bortezomib empfohlen. Eine sorgfältige Beobachtung solcher Patienten ist erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Bortezomib bei Verabreichung in Dosen von 0,7-1,3 mg / m² intravenös 2 mal pro Woche krank mit eingeschränkter Nierenfunktion leicht, mittelschwer oder schwer, einschließlich Dialysepatienten, ist vergleichbar mit der Pharmakokinetik des Arzneimittels bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Verwendung von Bortezomib bei Kindern

Die Wirksamkeit von Bortezomib bei Kindern mit rezidivierender prä-B-Zell-akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) wurde nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren mit akuter lymphoblastischer und myeloblastischer Leukämie mit intravenöser Bolusgabe in einer Dosis untersucht 1,3 mg / m² 2 mal pro Woche. Nach der Population Analyse der Pharmakokinetik, die Entfernung von Bortezomib erhöht, wie die Körperoberfläche des Patienten erhöht.

Die Clearance von Bortezomib, normalisiert auf die Körperoberfläche, war bei Kindern ähnlich wie bei erwachsenen Patienten.

Indikationen:

- Multiples Myelom;

- Mantelzellen-Leukämie.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomibu, Bor und Mannitol;

- Schwangerschaft und Stillen;

- Alter der Kinder (Mangel an Erfahrung);

- akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen;

- Niederlage des Herzbeutels;

- gleichzeitiger Empfang starker Isoenzyminduktoren CYP3EIN (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut entsteint).

Vorsichtig:

- Dysfunktion der Leber von einem schweren und mäßigen Grad;

- eingeschränkte Nierenfunktion in ernstem Maße;

- Anfälle oder Epilepsie in der Anamnese;

- Ohnmacht;

- diabetische Neuropathie in der Anamnese;

- gleichzeitiger Empfang von Antihypertensiva;

- Dehydration gegen Durchfall oder Erbrechen;

- Verstopfung;

- Risiko der Entwicklung von chronischer Herzinsuffizienz;

- gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren oder Isoenzymsubstraten CYP3EIN4, gleichzeitige Aufnahme von Isoenzym-Substraten CYP2C9, orale Antidiabetika.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Die Verwendung des Medikaments ist in der Schwangerschaft und während des Stillens kontraindiziert.

Bortezomib kann sich negativ auf den Fötus auswirken. Angemessene Sicherheitsstudien von Bortezomib bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt.

Ob Bortezomib Wird während der Schwangerschaft oder während der Schwangerschaft während der Therapie mit Bortezomib angewendet, sollte eine Frau vor dem möglichen Risiko für den Fötus gewarnt werden. Bei Tests an Kaninchen Bortezomib induzierten embryonal-tödlichen Tod in Dosen kleiner als die therapeutische Dosis.

Frauen mit erhaltenem Reproduktionspotenzial sollten eine Schwangerschaft mit Bortezomib vermeiden.

Wenn Bortezomib trächtigen Kaninchen in einer Dosis von 0,05 mg / gk verabreicht wird, oder 0,6 mg / m² (entspricht der halben therapeutischen Dosis von 1,3 mg / m²) Es gab eine signifikante Anzahl von spontanen Aborten in der Organogenese. Das Überleben der gleichen Nachkommen war signifikant geringer.

Es ist nicht bekannt, ob die Bortezomib In Anbetracht der Tatsache, dass die meisten Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und dass das Einbringen von Bortezomib in den Körper eines Neugeborenen zu schwerwiegenden unerwünschten Erscheinungen führen kann, sollte eine Entscheidung getroffen werden, das Stillen zu beenden oder das Medikament unter Berücksichtigung der Wichtigkeit abzubrechen die Droge für die Mutter zu nehmen.

Dosierung und Verabreichung:

Bortezomib wird intravenös für 3-5 Sekunden oder subkutan verabreicht. Bortezomib ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung indiziert. Wenn intrathekal Bortezomib verabreicht wurde, wurden Todesfälle gemeldet.

Bei intravenöser Verabreichung sollte die Lösungskonzentration 1 mg / ml betragen. Zur subkutanen Verabreichung sollte die Lösungskonzentration 2,5 mg / ml betragen.

Die Konzentration der Lösung sollte aufgrund der unterschiedlichen Konzentrationen der Lösung für die intravenöse Verabreichung und der Lösung für die subkutane Verabreichung sehr sorgfältig berechnet werden.

Monotherapie

Rezidivierendes multiples Myelom und rezidivierendes Mantelzell-Lymphom

Die empfohlene Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg / m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11), gefolgt von einer 10-tägigen Pause (Tage 12-21).Zwischen der Verabreichung von aufeinanderfolgenden Dosen des Arzneimittels Bortezomib muss mindestens 72 Stunden vergehen.

Der Grad der klinischen Reaktion wird nach 3 und 5 Behandlungszyklen empfohlen.

Wenn eine vollständige klinische Reaktion erzielt wird, werden zwei zusätzliche Behandlungszyklen empfohlen.

Mit einer Behandlungsdauer von mehr als 8 Zyklen Bortezomib kann nach dem Standardschema oder nach dem Schema der Erhaltungstherapie des schubförmigen multiplen Myeloms verwendet werden - wöchentlich für 4 Wochen (Tage 1, 8, 15, 22), gefolgt von einer 13-tägigen Ruhezeit (Tage 23-35).

Patienten mit medikamentöser Therapie Bortezomib ergab keine klinische Antwort (Progression oder Stabilisierung der Krankheit nach 2 oder 4 Zyklen), eine Kombination von hohen Dosen von Dexamethason mit dem Medikament Bortezomib. In diesem Fall werden 40 mg Dexamethason mit jeder Dosis des Arzneimittels Bortezomib oral verabreicht: 20 mg pro Tag der Arzneimittelverabreichung Bortezomib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung des Arzneimittels Bortezomib. So wird Dexamethason an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 gegeben, insgesamt 160 mg in 3 Wochen.

Korrektur der Dosis und Wiederaufnahme der Therapie

Mit der Entwicklung von hämatologischen Toxizität des 4. Grades oder einer nicht-hämatologischen toxischen Wirkung des dritten Grades, mit Ausnahme von Neuropathie, Behandlung mit dem Medikament Bortezomib sollte pausiert werden. Nach dem Verschwinden der Symptome der Toxizität, medikamentöse Behandlung Bortezomib kann in einer um 25% reduzierten Dosis (Dosis 1,3 mg / m² auf 1,0 mg / m reduzieren²; Dosis von 1,0 mg / m² reduzieren auf 0,7 mg / m²).

Wenn ein Medikament mit der Verwendung verbunden ist Bortezomib bei neuropathischem Schmerz und / oder peripherer sensorischer Neuropathie, wird die Dosis des Arzneimittels gemäß Tabelle 1 geändert. Es gab Fälle von schwerer vegetativer Neuropathie, die zum Absetzen oder Aussetzen der Therapie führten. Bei Patienten mit schwerer Neuropathie in der Geschichte Bortezomib Es kann nur nach einer gründlichen Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verwendet werden.

Tabelle 1. Empfohlene Dosisänderung für drogeninduzierte Entwicklung Bortezomib neuropathischer Schmerz und / oder periphere sensorische oder motorische Neuropathie.

Schwere der peripheren Neuropathie	Änderung der Dosis und Häufigkeit der Verabreichung
1. Grad (Parästhesien, Schwäche und / oder Auslöschung von Reflexen) ohne Schmerzen oder Funktionsverlust.	Dosis und Art der Verabreichung erfordern keine Korrektur.
1. Grad mit Schmerzen oder 2. Grad (eingeschränkte Funktion, aber nicht tägliche Aktivität).	Reduzieren Sie die Dosis auf 1,0 mg / m² oder ändern Sie die Art der Verabreichung um 1,3 mg / m² 1 Mal pro Woche.
2. Grades mit Schmerzen oder Grad 3 (Verletzung der täglichen Aktivität).	Suspend den Gebrauch des Rauschgifts Bortezomib bis zum Verschwinden der Symptome der Toxizität. Nehmen Sie danach die Behandlung wieder auf und senken Sie die Dosis auf 0,7 mg / m² und die Häufigkeit der Verabreichung auf einmal pro Woche zu reduzieren.
4. Grad (sensorische Neuropathie führt zu Behinderung oder motorische Neuropathie, die das Leben bedroht oder zu Lähmungen führt).	Hören Sie auf, Bortezomib zu verwenden.

Kombinationstherapie

Multiples Myelom bei zuvor unbehandelten Patienten, die keine Kandidaten für eine Stammzelltransplantation sind

Die empfohlene Dosis in Kombination mit Melphalan und Prednison

Bortezomib verabreicht intravenös Strino für 3-5 Sekunden oder subkutan in Kombination mit Melphalan und Prednison, die intern eingenommen werden. Neun Sechswochenzyklen werden wie in Tabelle 2 gezeigt durchgeführt. In den Zyklen 1 bis 4 Bortezomib angewendet 2 mal pro Woche (Tage 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32) und in Zyklen 5-9 - 1 wöchentlich (Tage 1, 8, 22 und 29).

Tabelle 2. Empfohlene Dosierung Bortezomib, in Kombination mit Melphalan und Prednison bei Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplem Myelom, das keine Stammzelltransplantation zeigt

Bortezomib 2 mal in Woche (Zyklen 1-4)
Eine Woche	1				2		3	4		5		6
Bortezomib (1,3 mg / m²)	Tag 1	-	-	Tag 4	Tag 8	Tag 11	Zeitraum Erholung	Tag 22	Tag 25	Tag 29	Tag 25	Zeitraum Erholung
Melphalan (9 mg / m²) + Prednison (60 mg / m²)	Tag 1	Tag 2	Tag 3	Tag 4	-	-	Zeitraum Erholung	-	-	-	-	Zeitraum Erholung
Bortezomib einmal wöchentlich (Zyklen 5-9)
Eine Woche	1				2		3	4		5			6
Bortezomib 1,3 mg / m²	Tag 1	-	-	-	Tag 8		Zeitraum Erholung	Tag 22		Tag 29			Zeitraum Erholung
Melphalan (9 mg / m²) + Prednison (60 mg / m²)	Tag 1	Tag 2	Tag 3	Tag 4	-		Zeitraum Erholung	-		-			Zeitraum Erholung

Dosisanpassung für die Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus:

- Der Thrombozytengehalt sollte ≥ 70000 / μl sein

- Absolute Anzahl von Neutrophilen (AChN) ≥ 1000 / μL

- Nicht-hämatologische Toxizität sollte auf 1 Grad oder auf das Ausgangsniveau reduziert werden

Tabelle 3. Korrektur der Dosis in nachfolgenden Behandlungszyklen

Toxizität	Korrektur oder Verzögerung der Dosis
Hämatologische Toxizität während des vorherigen Zyklus:
Längerer Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 4 oder Thrombozytopenie mit Blutungen.	Im nächsten Zyklus sollte die Dosis von Melphalan um 25% reduziert werden.
Plättchengehalt ≤ 30 x 10⁹/ l oder АЧН ≤0,75 х 10⁹/ l am Tag der Bortezomib (außer am ersten Tag).	Verschieben Sie die Einführung von Bortezomib.
Mehrere Verschiebungen der Bortezomib-Verabreichung in einem Zyklus (> 3 mal bei zweimaliger Verabreichung pro Woche oder ≥ 2 mal bei einmaliger Verabreichung).	Dosis Bortezomib niedriger um 1 Level: - mit 1,3 mg / m² bis zu 1,0 mg / m²; - mit 1,0 mg / m² bis zu 0,7 mg / m².
Nicht-hämatologische Toxizität
Nicht-hämatologische Toxizität ≥3 Grad.	Die Anwendung von Bortezomib wird verzögert, bis die nicht-hämatologische Toxizität auf 1 Grad oder auf das Grundniveau reduziert ist.Danach kann die Behandlung mit Bortezomib in einer um 1 Stufe reduzierten Dosis (ab 1,3 mg / m) fortgesetzt werden² bis zu 1,0 mg / m²; mit 1,0 mg / m²bis zu 0,7 mg / m²). Mit der Entwicklung von neuropathischem Schmerz und / oder peripherer Neuropathie, die mit der Verwendung von Bortezomib verbunden ist, wird die Verabreichung der nächsten Dosis verschoben und / oder auf die in Tabelle 1 beschriebene Dosis eingestellt.

Weitere Informationen zu Melphalan und Prednisolon finden Sie in der Gebrauchsanweisung für diese Arzneimittel.

Multiples Myelom bei zuvor unbehandelten Patienten, die Kandidaten für eine Stammzelltransplantation sind

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Anfangsdosis von Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln beträgt 1,3 mg / m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11), gefolgt von einer Pause von 10-18 Tagen, die 1 Zyklus der Behandlung ist. Es ist notwendig, 3 bis 6 solcher Zyklen zu verbringen. Zwischen der Einführung von aufeinander folgenden Dosen des Medikaments muss Bortezomib mindestens 72 Stunden vergehen.

Die Korrektur der Dosis bei Patienten, bei denen eine Stammzelltransplantation nachgewiesen wurde, sollte gemäß den in Tabelle 1 beschriebenen Empfehlungen erfolgen.

Anweisungen zur Dosierung von Medikamenten in Kombination mit dem Medikament Bortezomib sind in den entsprechenden Anweisungen für den medizinischen Gebrauch gegeben.

Rezidivierendes multiples Myelom

Die empfohlene Dosis in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin

Die Dosierung und Dosisanpassung von Bortezomib ist oben im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben. Pegyliertes liposomales Liposom Doxorubicin angewendet in einer Dosis von 30 mg / m² am 4. Tag des 3-wöchigen Zyklus der Einnahme von Bortezomib in Form einer intravenösen Infusion von 1 h nach der Verabreichung von Bortezomib. Weitere Informationen zu pegyliertem liposomalem Doxorubicin finden Sie in den Anweisungen zur medizinischen Anwendung dieses Arzneimittels.

Die empfohlene Dosis in Kombination mit Dexamethason

Die Dosierung und Dosisanpassung von Bortezomib ist oben im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben. Dexamethason wird oral in einer Dosis von 20 mg pro Tag am Tag der Verabreichung des Arzneimittels Bortezomib und am folgenden Tag eingenommen.

Zusätzliche Informationen über Dexamethason sind in den Anweisungen für die medizinische Verwendung dieses Medikaments gegeben.

Wiederholte Therapie des multiplen Myeloms

Im Falle eines Rückfalls bei Patienten, die zuvor auf eine Behandlung mit Bortezomib (Monotherapie oder Kombinationstherapie) angesprochen haben, ist es erforderlich, die Therapie mit der höchsten verträglichen Dosis zu beginnen.

Anweisungen zur Dosierung sind im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben.

Vorbehandelte Mantelzell-Leukämie

Empfohlene Dosis bei Verabreichung in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

Die Dosierung und Dosisanpassung von Bortezomib ist oben im Abschnitt "Monotherapie" beschrieben. Es ist notwendig, 6 Zyklen der Therapie mit Bortezomib durchzuführen. Wenn der Patient zum ersten Mal während des 6. Zyklus auf die Therapie anspricht, werden zwei zusätzliche Zyklen von Bortezomib empfohlen.

Am 1. Tag jedes 3-wöchigen Therapiezyklus mit Bortezomib sollten folgende Medikamente in Form von intravenösen Infusionen verabreicht werden: Rituximab in einer Dosis von 375 mg / m², Cyclophosphamid in einer Dosis von 750 mg / m² und Doxorubicin in einer Dosis von 50 mg / m². Prednison wird oral in einer Dosis von 100 mg / m eingenommen² in den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 jedes Zyklus der Therapie mit Bortezomib.

Korrektur der Dosis während der Therapie von zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus (außer Zyklus 1):

- Der Thrombozytengehalt sollte ≥ 100.000 / μl und die absolute Anzahl an Neutrophilen (ACH) ≥ 1500 / μl sein

- Die Hämoglobinkonzentration sollte ≥ 8 g / dL (≥ 4,96 mmol / L) sein

- Nicht-hämatologische Toxizität sollte auf 1 Grad oder auf das Ausgangsniveau reduziert werden

Bei der Entwicklung einer hämatologischen Toxizität dritten Grades oder einer nicht-hämatologischen toxischen Wirkung dritten Grades, mit Ausnahme der Neuropathie, sollte die Behandlung mit Bortezomib abgebrochen werden. Hinweise zur Dosisanpassung finden Sie in Tabelle 4.

Tabelle 4. Korrektur der Dosis während der Therapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Toxizität	Korrektur oder Verzögerung der Dosis
*Hämatologische Toxizität:* - Neutropenie ≥ 3 Grad mit Fieber oder Neutropenie 4 Grad von mehr als 7 Tagen, Thrombozytenzahl ≤ 10000 / μl	Die Therapie mit Bortezomib sollte bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient folgende Indikatoren aufweist: AHN ≥ 750 / μl, Thrombozytenzahl ≥ 25.000 / μl - Wenn nach Aussetzung der Therapie eine Toxizität bis zu den oben beschriebenen Parametern nicht zulässig ist, muss die Therapie vollständig abgebrochen werden - Wenn die Toxizität zu folgenden Werten aufgelöst wird: AHN ≥ 750 / μL Thrombozytengehalt ≥ 25000 / mkl, sollte die Dosis von Bortezomib um 1 Stufe reduziert werden (ab 1,3 mg / m²bis zu 1,0 mg / m²oder mit 1,0 mg / m² bis zu 0,7 mg / m²)
- Thrombozytengehalt < 25000 / μl oder ACHN <750 / μl am Tag der Verabreichung des Arzneimittels Bortezomib (außer für Tag 1)	Verschieben Sie die Einführung von Bortezomib
*Nicht-hämatologische Toxizität* ≥ *3 Grad*	Die Verwendung des Medikaments Bortezomib wird auf die Reduktion der nichthämatologischen Toxizität auf 2 Grad oder weniger verschoben. Danach kann die Behandlung mit Bortezomib in einer um 1 Stufe reduzierten Dosis (ab 1,3 mg / m) fortgesetzt werden² bis zu 1,0 mg / m²oder mit 1,0 mg / m² bis zu 0,7 mg / m²Bei der Entwicklung von neuropathischem Schmerz und / oder peripherer Neuropathie im Zusammenhang mit der Anwendung von Bortezomib wird die Verabreichung der nächsten Dosis verschoben und / oder eingestellt, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Informationen zum Dosierungsschema von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison sind in den Anweisungen zur medizinischen Anwendung dieser Arzneimittel enthalten.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Der Grad der eingeschränkten Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Medikaments Bortezomib. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich. Da Dialyse kann die Konzentration des Medikaments Bortezomib im Blut reduzieren, sollte das Medikament nach der Dialyse verabreicht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich. Die empfohlene Dosis sollte angegeben werden. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung sollten Bortezomib in einer reduzierten Dosis erhalten (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Empfohlene Änderungen der Anfangsdosis von Bortezomib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Schweregrad der Leberfunktionsstörung	Konzentration von Bilirubin	ACT-Aktivität	Veränderung der Anfangsdosis
Leicht	≤1,0 × VGN	> VGN	Nicht benötigt
	> 1,0-1,5 x VGN	irgendein	Nicht benötigt
Durchschnittlich	> 1,5-3 x VGN	irgendein	Muss ernennen Bortezomib in einer reduzierten Dosis von 0,7 mg / m² während des ersten Zyklus. Überlegen Sie, die Dosis auf 1,0 mg / m zu erhöhen² oder weitere Reduzierung der Dosis auf 0,5 mg / m² in nachfolgenden Zyklen, abhängig von der Verträglichkeit des Patienten.
Schwer	> 3 x VGN	irgendein

ACT = Aspartat-Aminotransferase; VGH = Obergrenze der Norm.

Vorbereitung und Verabreichung der Lösung

Bortezomib ist eine Antitumor-Droge. Bei der Zubereitung der Lösung und der Handhabung des Arzneimittels ist Vorsicht geboten. Geeignete aseptische Maßnahmen sollten beachtet werden. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu tragen, um den Kontakt mit der Haut zu vermeiden. Das Arzneimittel sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von 0,9% Natriumchloridlösung.

Vorbereitung und Verabreichung einer Lösung für die intravenöse Verabreichung

Der Inhalt einer Ampulle wird in 3,5 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung gelöst. Die Konzentration der hergestellten Lösung für die intravenöse Verabreichung beträgt 1,0 mg / ml.

Die vorbereitete Bortezomib-Lösung sollte klar und farblos sein. Wenn ein mechanischer Einschluss oder eine Farbänderung festgestellt wird, kann die vorbereitete Lösung nicht verwendet werden.

Die resultierende Lösung wird durch intravenöse Bolusinjektion für 3-5 Sekunden durch einen peripheren oder zentralen Venenkatheter verabreicht, der dann mit 0,9% Natriumchloridlösung zur Injektion gewaschen wird.

Vorbereitung und Verabreichung einer Lösung für die subkutane Verabreichung

Der Inhalt einer Ampulle wird in 1,4 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung gelöst. Die Konzentration der vorbereiteten Lösung für die subkutane Verabreichung beträgt 2,5 mg / ml. Die vorbereitete Bortezomib-Lösung sollte klar und farblos sein. Wenn mechanische Einschlüsse oder Farbänderungen festgestellt werden, kann die vorbereitete Lösung nicht verwendet werden.

Die resultierende Lösung wird subkutan in die Oberschenkelregion (rechts oder links) oder in die Bauchregion (rechts oder links) injiziert. Es ist notwendig, den Platz der Verwaltung der Droge ständig zu ändern. Jede nachfolgende Injektion sollte in einem Bereich durchgeführt werden, der mindestens 2,5 cm von der Stelle der vorherigen Injektion entfernt ist. Das Arzneimittel nicht in sensiblen Bereichen, beschädigten Bereichen (Rötung, Prellungen) oder in Bereichen, in denen eine Nadeleinführung schwierig ist, verabreichen.

Im Fall von Lokalreaktionen im Bereich der subkutanen Verabreichung von Bortezomib, eine weniger konzentrierte Lösung für die subkutane Verabreichung (1 mg / ml statt 2,5 mg / ml, für diesen Zweck wird der Inhalt der Ampulle in 3,5 ml 0,9 gelöst Natriumchloridlösung) oder zur intravenösen Verabreichung des Arzneimittels wechseln.

Nebenwirkungen:

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden während der Bortezomib-Therapie selten beobachtet und umfassten Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, reversible Enzephalopathie, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen vegetative Neuropathie beobachtet. Am häufigsten während der Therapie mit Bortezomib wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt: Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorisch), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit, Dyspnoe, ein Hautausschlag um Herpes und Myalgie.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden als wahrscheinlich oder möglicherweise in Zusammenhang mit der Anwendung von Bortezomib angesehen.

Nebenwirkungen sind nach System-Organ-Klassen und Häufigkeit des Auftretens gruppiert. Die Frequenz wurde definiert als: sehr häufig (≥ 10%), häufig (≥ 1% und <10%), selten (≥ 0,1% und <1%), selten (≥ 0,01% und <0,1%), sehr selten ( <0,01%, einschließlich Einzelfälle). In jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Reaktionen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Infektionen und Invasionen:

häufig - Lungenentzündung, Herpes simplex, Herpes Zoster (einschließlich disseminierte und Ophthalmoherpes), Pilzinfektionen;

ansteckende, bakterielle, virale Infektionen, Sepsis (einschließlich septischem Schock), Bronchopneumonie, Herpes-Virus-Infektion, Herpes-Meningoenzephalitis, Bakteriämie (einschließlich Staphylokokken), Gerste, Grippe, Entzündungen des subkutanen Fettgewebes, bei der Verwendung von medizinischen Geräten assoziierten Infektionen, Hautinfektionen, Ohr Infektionen, Staphylokokkeninfektionen, Zahninfektionen;

selten - Meningitis (einschließlich bakterielle), Epstein-Barr-Virus-Infektion, Herpes genitalis, Mandelentzündung, Mastoiditis, chronisches Müdigkeitssyndrom.

Gutartig, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen):

selten - bösartige Neubildung, plasmatische Leukämie, Nierenkarzinom, Neoplasmen, Pilzmykose, gutartige Neubildungen.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems:

sehr oft - Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie;

oft - Leukopenie, Lymphopenie;

selten - Panzytopenie, febrile Neutropenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie;

selten - das Syndrom der disseminierten intravasalen Gerinnung (DVS-Syndrom), Thrombozytose, thrombozytopenische Purpura, Bluthochviskositätssyndrom, Thrombozytenstörungen, Blutstörungen, hämorrhagische Diathese, lymphozytische Infiltration.

Erkrankungen des Immunsystems:

selten - Quincke Ödeme, Überempfindlichkeit;

selten - anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Reaktionen mit der Bildung von Immunkomplexen (Typ III).

Störungen des endokrinen Systems:

selten - das Itenko-Cushing-Syndrom, Hyperthyreose, eine Verletzung der Sekretion des antidiuretischen Hormons;

selten - Hypothyreose.

Stoffwechselstörungen und Essstörungen:

sehr oft - eine Abnahme des Appetits;

häufig - Dehydrierung, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Veränderungen der Blutglucosekonzentration, Hypokalzämie, Veränderungen der Enzymaktivität;

selten - Tumor-Lyse-Syndrom, Mangel an Gewichtszunahme, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie. Hypernatriämie, Veränderungen der Harnsäurekonzentrationen, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention;

selten - Hypermagnesia, Azidose, Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht Störung, übermäßige Flüssigkeitsansammlung, Hypochlorämie, Hypovolämie, Hyperchlorämie, Hyperphosphatämie, Stoffwechselstörungen, Mangel an B-Vitaminen, Vitaminmangel BEIM₁₂, Gicht, erhöhter Appetit, Alkoholintoleranz.

Störungen der Psyche:

oft - Störungen und Gemütsstörungen, Angstzustände, Frustrationen und Schlafstörungen;

selten - Veränderungen im mentalen Status, Halluzinationen, psychotische Störung, Verwirrung, aufgeregt Zustand;

selten - Selbstmordgedanken, Anpassungsstörung, Delirium, verminderte Libido.

Störungen aus dem Nervensystem:

sehr oft - Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Neuralgie;

oft - motorische Neuropathie, Bewusstlosigkeit (einschließlich Ohnmacht), Schwindel, Geschmacksverzerrung, Lethargie, Kopfschmerzen;

selten - Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gleichgewichtsstörungen, Gedächtnisverlust (ohne Demenz), Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Neurotoxizität, Krampfanfälle, postherpetische Neuralgie, Sprachstörungen, Syndrom der "unruhigen Beine", Migräne, Ischias, Konzentrationsstörung, pathologische Reflexe, Parosmie;

selten - intrazerebrale Blutung, Hirnblutungen (einschließlich subarachnoidale), Hirnödem, transitorische ischämische Attacke, Koma, autonome Nervensystem-Ungleichgewicht, autonome Neuropathie, Hirnnervenlähmung, Paralyse, Parese, pre-okklusive Zustand, brainstem Krankheitssyndrom, Verletzung zerebralen Durchblutung, radikuläres Syndrom, psychomotorische Hyperaktivität, Rückenmarkkompression, kognitive Störungen, Bewegungsstörungen, Störungen des Nervensystems, Radikulitis, Speichelfluss, Hypotonie wir шц.

Störungen seitens des Sehorgans:

oft - Schwellung der Augen, Sehbehinderung, Konjunktivitis;

selten - Augenblutungen, Augenlidinfektionen, Augenentzündungen, Doppelbilder, trockene Augen, Augenreizungen, Augenschmerzen, erhöhter Tränenfluss, Augenausfluss;

selten - Hornhautschäden, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, Augenschäden (einschließlich Alter), Dakryoadenitis, Photophobie, photopsy, Optikusneuropathie, verschiedene Grade von Sehstörungen (vor Blindheit).

Hör- und Gleichgewichtsstörungen:

oft - Schwindel;

selten - Klingeln in den Ohren, Hörbehinderung (Taubheit), Unbehagen im Ohr;

selten blutende, vestibuläre Neuronitis, Ohrschaden.

Herzkrankheit:

selten - Herzbeuteltamponade, Herz-Lungen-Schock, Herzflimmern (einschließlich Vorhofflimmern), Herzversagen (einschließlich linken und rechten Ventrikel), aritimia, Tachykardie, Palpitationen, Angina, Perikarditis (inkl exsudativ Perikarditis.), Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie;

selten - Vorhofflattern, Myokardinfarkt, atrioventrikuläre Blockade, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (incl.cardiogenic Schock), Arrhythmie ventrikuläre tachysystolic Typ „Pirouette“, instabile Angina pectoris, Herzklappenerkrankungen, Herzinsuffizienz, Stoppen des Sinusknotens.

Störungen aus dem Gefäßsystem:

oft - Senkung des Blutdrucks, orthostatische Hypotonie, Erhöhung des Blutdrucks;

selten, Schlaganfall, tiefer Venenthrombose, Blutungen, Thrombophlebitis (einschließlich oberflächlicher), Kreislaufkollaps (einschließlich hypovolämischen Schock), Phlebitis, Hitzewallungen, Hämatom (einschließlich perirenalen), verringerte periphere Durchblutung, Vaskulitis, Hyperämie (einschließlich okularer);

selten - Embolie von peripheren Gefäßen, Lymphödem, Blässe, Erythromelalgie, Vasodilatation, Verfärbung der Venen, Veneninsuffizienz.

Störungen des Atmungssystems, Thorax und Mediastinum:

häufig Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Husten;

selten - Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich akute), pulmonaler alveolären Hämorrhagie, Bronchospasmus, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Hypoxie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhoe, Dysphonie, Keuchen;

selten Lungenversagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Pneumothorax, Atelektase, pulmonale Hypertonie, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonitis, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, bronchiale Dysfunktion, Hypokapnie, interstitielle Lungenkrankheit, Lungeninfiltration, ein Gefühl der Enge im Hals, Trockenheit im Hals, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen,Reizung des Rachens, Hustensyndrom der oberen Atemwege.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt:

sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung;

häufig Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt (einschließlich Blutung der Schleimhaut), Dyspepsie, Stomatitis, Verletzung des Tonus des Gastrointestinaltraktes, Schmerzen im Rachen und Rachen, Schmerzen im Bauchraum (einschließlich Magen-Darm-Schmerzen und Schmerzen in der Milz) , Störungen der Mundhöhle, Blähungen;

selten - Pankreatitis (einschließlich chronisch), Erbrechen von Blut, Schwellungen der Lippen, Obstruktion des Magen-Darm-Trakt (einschließlich Darmverschluss), Unbehagen im Bauch, Ulzeration der Mundschleimhaut, Enteritis, Gastritis, Zahnfleischbluten, gastroösophagealen Reflux Krankheit, Kolitis (inkl. pseudomembranöse Kolitis), ischämische Kolitis, Entzündung der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts, Dysphagie, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störungen, Plaque in der Zunge, Motilitätsstörung des Verdauungstraktes, Störungen der Speicheldrüsen;

selten akute Pankreatitis, Peritonitis, Ödem der Zunge, Aszites, Ösophagitis, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Analsphinkteratonie, Fäkalien, Ulzeration und Perforation des Gastrointestinaltraktes, Zahnfleischhypertrophie, Megakolon, Rektumausfluss, Blasenbildung im Rachen, Schmerzen in der Speiseröhre Rachenlippen, Parodontitis, Analfissur, Veränderung des Defäkationsrhythmus, Procalgie, Stuhlstörungen.

Störungen des hepatobiliären Systems:

oft - Veränderungen in der Aktivität von "Leber" -Enzymen;

selten - Hepatotoxizität (einschließlich Lebererkrankungen), Hepatitis, Cholestase;

selten - Leberinsuffizienz, Hepatomegalie, Badd-Chiari-Syndrom, Cytomegalovirus-Hepatitis, Leberblutung, Cholelithiasis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes:

oft - ein Ausschlag, Juckreiz, Erythem, trockene Haut;

selten - Erythema multiforme, Urtikaria, akute febrile neutrophile Dermatose, toxische Hautausschlag, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Dermatitis, Veränderungen der Haarstruktur, Petechie, Ekchymose, Hautveränderungen, Purpura, Hauttumoren, Psoriasis, Hyperhidrose, Nachtschweiß , Wundliegen, Akne, Blasen, Hautpigmentierungsstörung;

selten - Hautreaktionen, lymphozytäre Infiltration von Jessner, palmar-plantar eritrodizesteziya, subkutane Blutungen, Livedo reticularis, Hautverhärtung, eine Papel, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Seborrhoe, kalter Schweiß, Hautläsionen, nicht näher bezeichnet, Erythrose, Hautgeschwür, Nagelinfektionen.

Störungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes:

sehr oft - Muskel-Skelett-Schmerz;

oft - Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Muskelschwäche;

selten - Muskelzucken, Schwellungen der Gelenke, Arthritis, Gelenksteife, Myopathie, Schweregefühl;

selten - Rhabdomyolyse, Kiefergelenksyndrom, Fistel, Gelenkerguss, Schmerzen im Kiefer, Knochenerkrankungen, Infektionen und Entzündungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes, Synovialzysten.

Störungen der Nieren und der Harnwege:

oft - Nierenfunktionsstörungen;

selten - akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektionen, Harnwegsbeschwerden, Hämaturie, Harnverhalt, Harnstau, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie;

selten - Reizung der Blase.

Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse:

selten - vaginale Blutungen, Schmerzen in den Genitalien, erektile Dysfunktion;

selten - Dysfunktion der Hoden, Prostatitis, Fehlfunktion der Brust, Schmerzen der Nebenhoden, Epididymitis, Schmerzen im Beckenbereich, Ulzeration der Vulva.

Angeborene, erbliche und genetische Störungen:

selten - Aplasie, Fehlbildung des Magen-Darm-Traktes, Ichthyosis.

Allgemeine Störungen und Störungen aufgrund der Art der Anwendung:

sehr oft - Pyrexie, erhöhte Müdigkeit, Asthenie;

oft - Schwellungen (einschließlich periphere), Schüttelfrost, Schmerzen, Unwohlsein;

selten allgemeine körperliche Gesundheit, Schwellungen im Gesicht, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schleimhauterkrankungen, Brustschmerzen, Gangstörungen, Kältegefühl, Extravasation, Komplikationen durch die Verwendung eines Katheters, ein Durstwechsel, Beschwerden in der Brust, ein Gefühl der Veränderung Körpertemperatur, Schmerzen an der Injektionsstelle;

selten - Tod (ua.Sudden, multiple Organdysfunktion, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, gestörte Heilungsprozesse, Entzündung, Phlebitis am Verabreichungsort, Schmerzen, Ulzeration, Reizbarkeit, Brustschmerz, Schmerzen an der Einführstelle, Fremdkörper Körpergefühl.

Änderungen der Laborindikatoren:

oft - eine Abnahme des Körpergewichts;

selten - Hyperbilirubinämie, Veränderungen der Proteinindizes, Gewichtszunahme, Veränderungen der Blutwerte, erhöhte Konzentration von C-reaktivem Protein;

selten - Veränderungen des Gasgehalts im Blut, Veränderungen im Kardiogramm (einschließlich einer Vergrößerung des Zahnes) QT), eine Änderung der Prothrombinzeit, eine Abnahme des pH-Wertes des Magensaftes, eine Erhöhung der Thrombozytenaggregation, eine Erhöhung der Troponin I-Konzentration, ein Nachweis von Viren und eine Veränderung der Serologie, eine Veränderung der Urinanalyse.

Trauma, Intoxikation und Komplikationen der Manipulation:

selten - Stürze, Gehirnerschütterung;

selten - Transfusionsreaktionen, Frakturen, Starrheit, Gesichtstrauma, Gelenktrauma, Verbrennungen, Brüche, Schmerzen während des Eingriffs, Strahlenschäden.

Chirurgische und therapeutische Manipulationen:

selten - Aktivierung von Makrophagen.

Patienten mit Mantelzell-Lymphom

Die Sicherheitsindizes von Bortezomib bei diesen Patienten waren denen bei Patienten mit multiplem Myelom ähnlich. Signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen von Patienten waren, dass Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen und Fieber bei Patienten mit multiplem Myelom häufiger waren als bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom; und periphere Neuropathie, Hautausschlag und Juckreiz - bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom.

Überdosis:

Die Einführung von Bortezomib in einer Dosis, die die empfohlene Dosis um mehr als das Doppelte überschritt, war begleitet von einer akuten Senkung des arteriellen Drucks und einer Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang.

Das spezifische Gegenmittel gegen Bortezomib ist unbekannt. Im Falle einer Überdosierung die Vitalzeichen des Patienten überwachen und eine geeignete Therapie zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks (Infusionstherapie, Vasokonstriktor und / oder inotrope Medikamente) und Körpertemperatur durchführen.

Interaktion:

In Studien im vitro und im vivo Bortezomib zeigt die Eigenschaften eines schwachen Inhibitors von Cytochrom-Isoenzymen P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4.

Ausgehend von dem unbedeutenden Beitrag CYP2D6 im Stoffwechsel von Bortezomib (7%), in Menschen mit einer geringen Aktivität dieses Enzyms, wird nicht erwartet, dass die Gesamtverteilung des Arzneimittels zu ändern.

Untersuchung der Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen mit einem starken Isoenzym-Inhibitor CYP3EIN4 Ketoconazol auf die Pharmakokinetik von Bortezomib zeigte einen Anstieg der Mittelwerte AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib im Durchschnitt um 35%. Daher sorgfältige Überwachung von Patienten gleichzeitig erhalten Bortezomib und starke Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN4 (Ketoconazol, Ritonavir).

In der Untersuchung der Wirkung der Wechselwirkung mit einem starken Inhibitor von Isoenzym CYP2C19 mit Omeprazol auf die Pharmakokinetik von Bortezomib, gab es keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Bortezomib.

Untersuchung der Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Rifampicin - einem starken Isoenzym-Induktor CYP3EIN4 - Die Pharmakokinetik von Bortezomib zeigte eine Abnahme der Mittelwerte AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Bortezomib im Durchschnitt um 45%. Daher ist es nicht empfehlenswert, sich zu bewerben Bortezomib mit starken Induktoren CYP3EIN4. da die Wirksamkeit der Therapie reduziert werden kann. Zu Induktoren CYP3EIN4 sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut. In der gleichen Studie, die Wirkung von Dexamethason, ein schwächerer Induktor CYP3EIN4. Basierend auf den Ergebnissen der Studie ergab sich keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Bortezomib.

Die Untersuchung der Wirkung der Arzneimittelwechselwirkung mit der Melphalan-Prednison-Kombination zeigte einen Anstieg der Mittelwerte AUC Bortezomib um 17%. Diese Änderung wird als klinisch nicht signifikant angesehen.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die gleichzeitig mit Bortezomib orale Antidiabetika erhielten, wurden Fälle von Hypoglykämie und Hyperglykämie dokumentiert.

Wenn Bortezomib in Kombination mit neurotoxischen Medikamenten angewendet wird, die mit einer peripheren Neuropathie (wie z Amiodaronantivirale Mittel, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine) und Medikamente, die den Blutdruck senken, sollten Sie vorsichtig sein.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit Bortezomib sollte nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung einer Antitumor-Chemotherapie hat.

Versehentlich verabreichte Bortezomib intrathekal erfasste Todesfälle. Medizinische Zubereitung Bortezomib ist nur für die intravenöse und subkutane Verabreichung. Nicht intrathekal eingeben.

Vor und während jedes Therapiezyklus ist es notwendig, einen klinischen Bluttest durchzuführen, bei dem die Leukozytenformel und die Thrombozytenzahl gezählt werden.

Thrombozytopenie / Neutropenie

Therapie mit Bortezomib kann zu Thrombozytopenie und Neutropenie führen. Die kleinste Anzahl von Blutplättchen wird gewöhnlich am 11. Tag des Zyklus beobachtet und zu Beginn des nächsten Zyklus wiederhergestellt. Die Zyklusperiodizität der Abnahme und Erhöhung der Thrombozytenzahl wurde in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom oder Mantelzelllymphom beobachtet. Es gibt keine Daten, die eine Zunahme von Thrombozytopenie oder Neutropenie in einer der Dosierungsschemata bestätigen. Mit einer Abnahme der Anzahl der Thrombozyten <25 x 10⁹/ l Therapie Bortezomib sollte ausgesetzt werden. Bei der Wiederherstellung der Thrombozytenzahl sollte die Behandlung in reduzierter Dosierung fortgesetzt werden, wobei der mögliche Nutzen und das Behandlungsrisiko sorgfältig zu vergleichen sind. Zur Behandlung von hämatologischer Toxizität können Kolonie-stimulierende Faktoren, Transfusion von Blutplättchen- und Erythrozytenmasse verwendet werden.

Bei gleichzeitiger Verwendung mit Melphalan und Prednisolon, wenn die Anzahl der Thrombozyten ≤ 30 x 10⁹/ l, sollte die medikamentöse Therapie ausgesetzt werden.

Gastrointestinale Störungen

Um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, werden Antiemetika empfohlen. Wenn Durchfall auftritt, werden Antidiarrhoika verschrieben. Zur Vorbeugung oder Behandlung von Dehydration müssen Patienten eine Rehydrierungstherapie durchführen und ein Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht aufrechterhalten. Es gibt Berichte über Fälle von Entwicklung von Darmverschluss (selten).

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Sehr seltene Fälle von Entwicklung wurden bei Patienten berichtet, die nahmen BortezomibJohn Cunninghams Virusinfektion unbekannter Ätiologie führt zu progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie und Tod. Patienten, bei denen PML diagnostiziert wurde, erhielten vor oder gleichzeitig mit der Anwendung von Bortezomib eine immunsuppressive Therapie. In den meisten Fällen wurde PML innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Bortezomib-Dosis diagnostiziert.Patienten sollten regelmäßig auf das Auftreten oder die Verschlechterung von neurologischen Symptomen oder Anzeichen, die auf PML hinweisen, überwacht werden. Wenn ein Patient im Verdacht steht, PML zu haben, sollte der Patient an einen PML-Spezialisten überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen ergriffen werden. Bortezomib sollte abgesetzt werden, wenn PML diagnostiziert wird.

Periphere Neuropathie

Wann immer eine Neuropathie auftritt, wird eine Erhaltungstherapie angeboten. In der Regel erreicht die Inzidenz der peripheren Neuropathie im 5-Zyklus der Bortezomib-Behandlung ein Maximum. Wenn neue Symptome oder eine Verschlechterung der bestehenden Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten können, kann eine Dosisreduktion und eine Änderung der Art der Verabreichung des Arzneimittels erforderlich sein Bortezomib. Patienten sollten ständig auf mögliche Symptome einer Neuropathie (Brennen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Unbehagen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche) überwacht werden. Die Inzidenz von Neuropathie bei subkutaner Verabreichung von Bortezomib ist niedriger als bei intravenöser Injektion.

Es gab Fälle, in denen eine autonome Neuropathie schweren Grades auftrat, die zur Einstellung oder Unterbrechung der Therapie führte.

Eine frühzeitige und regelmäßige Überwachung auf Symptome einer Neuropathie mit neurologischer Beurteilung sollte bei Patienten durchgeführt werden, die diese Behandlung erhalten Bortezomib in Kombination mit Medikamenten, die Neuropathie verursachen können (zum Beispiel Thalidomid). Die Möglichkeit einer angemessenen Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Krämpfe

Bei Patienten ohne Anfälle oder Epilepsie beschreibt die Anamnese selten Anfälle. Bei der Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für Krampfanfälle ist besondere Vorsicht geboten.

Orthostatische Hypotonie

Die Bortezomib-Therapie wird oft von orthostatischer Hypotonie begleitet. In den meisten Fällen ist es mild oder moderat und kann während der gesamten Behandlung auftreten. Kurzzeitiger Bewusstseinsverlust wurde selten festgestellt. Bei der Behandlung von Patienten mit Synkopen in der Anamnese, diabetischer Neuropathie, antihypertensiven Arzneimitteln sowie bei Patienten mit Dehydrierung mit Durchfall oder Erbrechen sollte Vorsicht walten gelassen werden. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, ob sie bei Schwindel, Gefühl von "leichter Kopfhaut" oder Ohnmacht einen Arzt aufsuchen müssen. Bei Entwicklung einer orthostatischen Hypotonie wird eine Hydratation, die Gabe von Glucocorticoiden und / oder Sympathomimetika empfohlen; wenn nötig, reduzieren Sie die Dosis von Antihypertensiva.

Herzfehler

Bei der Anwendung von Bortezomib wird die Entwicklung oder Verbesserung bestehender chronischer Herzinsuffizienz beschrieben. Die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Herzinsuffizienz kann eine Flüssigkeitsretention prädisponieren. In der Anamnese müssen Patienten mit Risikofaktoren oder Herzerkrankungen sorgfältig überwacht werden.

Leberversagen

Es gibt Fälle von akutem Leberversagen bei Patienten, die während der Einnahme von Bortezomib gleichzeitig andere Medikamente als Begleitmedikation nahmen. Solche Anzeichen einer gestörten Leberfunktion, wie eine Erhöhung der Leberenzymaktivität, Hyperbilirubinämie oder Hepatitis, traten gewöhnlich mit der Abschaffung von Bortezomib auf. Daten über den Status dieser Patienten nach Wiederaufnahme der Therapie mit Bortezomib ist begrenzt.

Patienten mit Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion sollten verschrieben werden Bortezomib bei niedrigeren Anfangsdosen und überwachen auf Toxizität, seitdem Bortezomib wird durch Leberenzyme metabolisiert und seine Konzentration kann bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion zunehmen (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Syndrom der posterioren reversiblen Enzephalopathie

Bei Patienten, die BortezomibEs wurde ein Syndrom der posterioren reversiblen Enzephalopathie festgestellt - eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit Anfällen, erhöhtem Blutdruck, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann. Zur Bestätigung der Diagnose wird eine Magnetresonanztomographie des Gehirns durchgeführt. Bei der Entwicklung eines Syndroms der reversiblen reversiblen Enzephalopathie sollte Bortezomib abgesetzt werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Bortezomib-Therapie nach dem zuvor identifizierten Reversen Reversiblen Enzephalopathie-Syndrom ist nicht bekannt.

Reaktivierung des Virus Herpes Zoster

Die behandelnden Ärzte sollten die Möglichkeit in Betracht ziehen, bei Patienten, die eine medikamentöse Therapie erhalten, eine antivirale Prophylaxe durchzuführen Bortezomib. Bei Patienten, die eine medikamentöse Therapie erhalten Bortezomib, Melphalan und Prednison, die Häufigkeit der Reaktivierung des Virus Herpes Zoster war größer im Vergleich zu Patienten, die Melphalan und Prednison-Therapie (14% und 4%, beziehungsweise) .Konduktive antivirale Prophylaxe reduziert signifikant die Häufigkeit der Reaktivierung des Virus Herpes Zoster.

Funktionsstörung der Lungen

In seltenen Fällen wurden bei der Anwendung von Bortezomib akute diffuse infiltrative Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie, wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, pulmonale Infiltration und akutes respiratorisches Insuffizienzsyndrom beobachtet. Einige dieser Bedingungen waren tödlich. Im Falle von Symptomen von respiratorischem Versagen oder Verschlechterung bereits bestehender Symptome ist es notwendig, sofort eine geeignete Behandlung zu diagnostizieren und zu verschreiben.

In klinischen Studien erhielten 2 Patienten (von 2), die hohe Dosen von Cytarabin erhielten (2 g / m 2)² pro Tag) durch kontinuierliche Infusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und Bortezomib zur Behandlung der rezidivierenden akuten myeloischen Leukämie, starb zu Beginn des Therapieverlaufs an akutem Atemnotsyndrom und die Studie wurde abgeschlossen.Daher wurde dieses Behandlungsschema bei gleichzeitiger Verabreichung von hohen Dosen von Cytarabin (2 g / m² pro Tag) durch kontinuierliche Infusion für 24 Stunden, wird nicht empfohlen.

Tumor-Lyse-Syndrom

Im Zusammenhang mit der möglichen Entwicklung einer Hyperurikämie im Zusammenhang mit dem Tumorlyse-Syndrom wird empfohlen, dass Patienten während der Therapie das Niveau von Harnsäure und Kreatinin im Serum bestimmen. Zur Vorbeugung von Hyperurikämie wird, falls erforderlich, ein großzügiges Getränk empfohlen - Allopurinol und Alkalisierung von Urin.

Gleichzeitige Anwendung mit oralen Antidiabetika

Wenn Sie Bortezomib bei Patienten anwenden, die gleichzeitig orale Antidiabetika einnehmen, sollten Sie den Blutzucker sorgfältig überwachen und, falls erforderlich, die Dosis der Hypoglykämika anpassen.

Empfängnisverhütung

Während der Zeit der medikamentösen Behandlung Bortezomib Jeder der Sexualpartner wird empfohlen, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Reaktionen vom Immunkomplextyp

Reaktionen vom Immunkomplextyp, wie Serumkrankheit, Polyarthritis mit Hautausschlag, proliferative Glomerulonephritis wurden selten berichtet. Sie sollten Bortezomib bei schweren Reaktionen absetzen.

Vorsichtsmaßnahmen für den Einsatz

Bei der Arbeit mit Bortezomib sollten die allgemein anerkannten Regeln für den Umgang mit Zytostatika beachtet werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Patienten sollten über die Möglichkeit des Auftretens während der Behandlung mit dem Medikament gewarnt werden Bortezomib Schwindel, Ohnmacht, Sehstörungen und andere unerwünschte Phänomene, die die Fähigkeit beeinträchtigen, Fahrzeuge zu fahren. Wenn diese Symptome bei Patienten auftreten Es wird empfohlen, von anderen potenziell gefährlichen Aktivitäten, die eine erhöhte Konzentration von Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, Abstand zu nehmen.

Formfreigabe / Dosierung:

Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für die intravenöse und subkutane Verabreichung, 3,5 mg.

Verpackung:

Mit 3,5 mg Bortezomib in Flaschen farblosem Neutralglas I hydrolytische Klasse, verschlossen mit Gummistopfen, mit Aluminiumkappen vercrimpt.

1 Flasche mit Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:

An einem dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

Nach dem Auflösen bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C in der Originalflasche bis zu 8 Stunden aufbewahren.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002809

Datum der Registrierung:12.01.2015

Haltbarkeitsdatum:12.01.2020

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russland

Hersteller: & nbsp;

BIOCAD, CJSC Russland

Darstellung: & nbsp;BIOCAD CJSC BIOCAD CJSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;14.04.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Bortezomib (Bortezomib)