Vargatef - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzNintedanibNintedanib

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Vargatef®

Kapseln nach innen

Boehringer Ingelheim International GmbH Deutschland

Dosierungsform: & nbsp;Kapseln sind weich

Zusammensetzung:

Eine 100 mg Kapsel enthält:

Aktive Substanz: ninedediba Ethansulfonat - 120,40 mg, was 100,00 mg Ninethedib-Base entspricht;

Hilfsstoffe: Triglyceride der Mittelkette - 107,40 mg, festes Fett - 51,00 mg, Lecithin - 1,20 mg;

Kapselhülle: Gelatine - 111,24 mg, 85% Glycerin, - 49,09 mg, Titandioxid (E171) - 1,21 mg Eisenoxid rot (Aufschlämmung mit Glycerol 85%) - 0,06 mg Eisenoxid gelb (Suspension mit 85% Glycerin) - 0 36 mg, Opacode ® Typ Tinte S-1 -17823.

Eine 150 mg Kapsel enthält:

Aktive Substanz: Nintedanib-Ethansulfonat ist 180,60 mg, was 150,00 mg Base-Nintedanib entspricht;

Hilfsstoffe: mittelkettige Triglyceride - 161,10 mg, festes Fett - 76,50 mg, Lecithin - 1,80 mg;

Kapselhülle: Gelatine - 141,84 mg, 85% Glycerin, - 61,43 mg, Titandioxid (E171) - 0,39 mg Eisenoxidrot (Aufschlämmung mit Glycerin 85%) - 1,24 mg. Eisenoxidgelb (Suspension mit Glycerin 85%) - 1,86 mg, Opacode®-Tinte S-1-17823.

Beschreibung:

Kapseln 100 mg

Oblong opaque Weichgelatinekapseln rosa-orange (Pfirsich) Farbe, umfassend hellgelbe viskose Suspension, die auf einer Seite in schwarzer Schrift Boehringer Ingelheim und "100" gedruckt ist.

Kapseln 150 mg

Oblong opake Weichgelatinekapseln von brauner Farbe, enthält eine hellgelbe viskose Suspension, auf deren einer Seite ein Symbol von Boehringer Ingelheim und "150" in schwarz gedruckt ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel - Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor

ATX: & nbsp;

Nintedanib

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Nintedanib - ein dreifacher Angiokinaseinhibitor, der die Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors 1-3 blockiert (VEGFR 1-3), die Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptoren α und β (PDGFR α und β) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren 1-3 (FGFR 1-3), durch die Kinaseaktivität realisiert wird. Nintedanib kompetitiv mit Adenosintriphosphat- (ATP) -Bindungsstellen dieser Rezeptoren wechselwirkt und die intrazelluläre Signaltransduktion blockiert, die für die Proliferation und das Überleben von Endothelzellen und perivaskulären Zellen (Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen) extrem wichtig ist, und besonders wichtig für die Proliferation ist, Migration und Transformation von Fibroblasten, die die wichtigsten pathologischen Mechanismen der idiopathischen Lungenfibrose (ILF) darstellen. Außerdem sind sie gehemmt Fmsähnliche Protein-Tyrosinkinase (Flt-3), Lymphozyten-spezifische Protein-Tyrosinkinase (Lck) und protoonkogene Protein-Tyrosinkinase (Src).

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Tumorangiogenese ist ein Prozess, der einen wesentlichen Beitrag zum Wachstum, zur Progression und zur Bildung von Tumormetastasen leistet. Dieser Prozess wird überwiegend durch pro-angiogene Faktoren wie einen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor und einen großen Fibroblasten-Wachstumsfaktor ausgelöst (VEGF und bFGF), sekretierte Tumorzellen, um endotheliale und perivaskuläre Zellen des Wirts anzuziehen und die Abgabe von Sauerstoff und Nährstoffen durch das vaskuläre System zu erleichtern. Nintedanib wirkt der Bildung und Entwicklung des Gefäßsystems des Tumors wirksam entgegen, führt zu einer Verlangsamung und zum Stopp des Tumorwachstums.

Aktivierung von Signalkaskaden FGFR und PDGFR ist auch besonders wichtig für die Proliferation, Migration von Lungenfibroblasten / Myofibroblasten, charakteristisch Zellen in der Pathogenese von ILF. Mögliche Auswirkungen auf die Hemmung VEGFR in der Pathogenese von ILF ist derzeit nicht vollständig verstanden. Es wird angenommen, dass auf molekularer Ebene Nintedanib hemmt Signalkaskaden FGFR und PDGFR, Sie spielen eine Rolle bei der Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten durch Interaktion mit der ATP-Bindungszone der intrazellulären Domäne des Rezeptors, wodurch sie die Kreuzaktivierungsprozesse durch Autophosphorylierung der Rezeptor-Homodimere stören. Im vitro Gezielte Rezeptoren wurden durch Ninetadanib in kleinen Konzentrationen, gemessen durch Nanomole, inhibiert. In menschlichen Lungenfibroblasten, die von Patienten mit ILF erhalten wurden, Nintedanib gehemmt PDGF-, FGF- und VEGF-stimulierte Zellproliferation, die Werte der halbmaximalen effektiven Konzentration (EU50) waren 11 nmol / l, 5,5 nmol / l bzw. weniger als 1 nmol / l. In einer Konzentration von 100 bis 1000 nmol / l Nintedanib auch gehemmt PDGF-, FGF- und VEGF-stimulierte Migration von Fibroblasten und TGF-β2 (transformierender Wachstumsfaktor β2) -induzierte Transformation von Fibroblasten in Myofibroblasten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die entzündungshemmende Aktivität von Nintedanib die Fibrose-Stimulation durch Reduktion von fibrotischen Mediatoren wie Interleukinen (IL-1β und IL-6) begrenzt. Die Rolle der antiangiogenetischen Aktivität von Nintedanib im Wirkungsmechanismus des Arzneimittels bei fibrotischen Lungenerkrankungen ist derzeit nicht klar. In Studien im vivo Es wurde gezeigt, dass Nintedanib hat eine hohe antifibrotische und entzündungshemmende Wirkung.

Pharmakokinetik:

Die Pharmakokinetik von Nintedanib kann in Bezug auf die Zeit als linear betrachtet werden (dh Daten, die im Fall einer einzelnen Dosis erhalten wurden, können auf Daten extrapoliert werden, die als Ergebnis einer wiederholten Verwendung erhalten wurden). Nach wiederholter Verwendung des Arzneimittels beträgt die Akkumulation 1,04 bei der Schätzung der maximalen Konzentration (C_max) und 1,38 bei der Beurteilung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_τ). Die Restkonzentrationen von Nintedanib bleiben ein Jahr oder länger stabil.

Absaugung

VON_m_Oh Nintedanib im Plasma des Blutes wird im Laufe von 2-4 Stunden nach dem Erhalten des Präparates während der Mahlzeit (der Umfang 0,5 - 8 Stunden) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Dosis von 100 mg beträgt bei gesunden Probanden 4,69% (90% Konfidenzintervall (CI): 3,615-6,078).

Es wurde festgestellt, dass die Exposition von Nededib proportional zur Dosis ansteigt (in den Dosisbereichen von 50 bis 450 mg einmal täglich und 150 bis 300 mg zweimal täglich). Stabile Konzentrationen im Blutplasma werden maximal innerhalb einer Woche nach Beginn der Aufnahme erreicht.

Die Exposition von Nintedanib erhöht sich nach der Nahrungsaufnahme um ca. 20% gegenüber der Einnahme des Medikaments bei leerem Magen (CI: 95,3 - 152,5%), und die Resorption verlangsamt sich. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Blutplasma steigt an ein leerer Magen ist 2.00 Stunden, nach einer Mahlzeit - 3.98 Stunden.

Verteilung

Die Verteilung von Nintedanib erfolgt durch Zwei-Phasen-Kinetik. Nach intravenöser Infusion während der terminalen Phase wird ein großes Verteilungsvolumen beobachtet (Vd) 1050 Liter, geometrischer Variationskoeffizient (GCV) 45,0%. Bindung von Nintedanib an menschliche Plasmaproteine im vitro wird als signifikant angesehen, der zugehörige Anteil beträgt 97,8%. Das an der Bindung beteiligte Hauptprotein ist Serumalbumin. Nintedanib vorzugsweise im Plasma verteilt, beträgt das Blut / Plasma-Verhältnis 0,869.

Nintedanib ist ein Substrat für Glycoprotein-P (P-gp). Dargestellt, dass Nintedanib im vitro ist kein Substrat oder Inhibitor von Polypeptidträgern von organischen Anionen (OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1), einem organischen Kation-2-Träger (OST-2) oder einem Protein, das mit multipler Arzneimittelresistenz-2 assoziiert ist (Bedarfsplanung-2). Nintedanib ist auch kein Substrat für die Proteinresistenz von Brustkrebs (BCRP). Im vitro Man fand heraus, dass Nintedanib hat eine schwache inhibitorische Aktivität gegen OST-1, BCRP und P-gp, von denen angenommen wird, dass sie eine geringe klinische Bedeutung haben. Die gleiche Schlussfolgerung wurde in Bezug auf Nintedanib als ein Substrat für OST-1 gezogen.

Stoffwechsel

Die Hauptreaktion. in den Metabolismus von Nintedanib beteiligt. ist eine hydrolytische Spaltung mit Hilfe von Esterasen, die zur Bildung eines freien Säuremetaboliten von Neindedib führt. In präklinischen Studien im vivo Es wurde gefunden, dass dieser Metabolit trotz der Wirkung auf die Zielrezeptoren des Arzneimittels nicht wirksam ist. In Zukunft wird es durch Enzyme wie Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferasen glucuronisiert (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10) ein Glucuronid bilden.

Es wird vermutet, dass die Biotransformation von neunedib mit der Beteiligung von Isoenzymen CYP nur zu einem kleinen Teil wird der Hauptteil von Isoenzym genommen CYP 3EIN4. In der Studie FÜGE MICH HINZU beim Menschen bildet der Hauptmetabolit unter Beteiligung von Isoenzymen CYP, im Plasma gefunden fehlgeschlagen. Nach der Forschung im vitro CYP-abhängiger Metabolismus beträgt ungefähr 5%, wohingegen die Spaltung durch Esterasen 25% beträgt.

Ausscheidung

Die Gesamtclearance von Plasma nach intravenöser Infusion beträgt 1390 ml / min (GCV 28,8%). Die Exkretion des unveränderten Wirkstoffs innerhalb von 48 Stunden nach Einnahme von Nintedanib durch die Nieren beträgt ca. 0,05% des Dosiswertes (GCV 31,5%) und nach intravenöser Verabreichung - etwa 1,4% (GCV 24,2%); Die renale Clearance beträgt 20 ml / min (GCV 32,6%). Nach oraler Verabreichung [¹⁴C] -Nontedanib wurde das radioaktive Material vorwiegend mit der Galle ausgeschieden und im Stuhl gefunden (93,4% der Dosis, GCV 2,61%). Der Beitrag der renalen Ausscheidung zur Gesamtclearance beträgt 0,649% des Dosiswertes (GCV 26,3%). Die Ausscheidung gilt als vollständig (mehr als 90%) 4 Tage nach der Aufnahme. Die Halbwertszeit von Ninethedib liegt zwischen 10 und 15 Stunden (GCV ungefähr 50%).

Abhängigkeit von der Wirkung der Exposition

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

Im Verlauf der Untersuchung der Abhängigkeit unerwünschter Phänomene von der Pharmakokinetik von Nintedanib wurde eine Tendenz festgestellt, häufiger die Aktivität von Leberenzymen mit einer größeren Exposition von Nintedanib zu erhöhen. Eine solche Beziehung wird bei Verletzungen des Gastrointestinaltrakts (GI-Trakt) nicht beobachtet.

Für klinische Endpunkte wurde die Analyse der Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Wirksamkeit nicht durchgeführt. Unter Verwendung der Methode der logistischen Regression wurde eine statistisch signifikante Beziehung zwischen der Exposition von Neusedib und der Auswirkung auf Veränderungen, die durch dynamische Kontrast-Magnetresonanz-Bildgebung nachweisbar sind, hergestellt.

ILF

Die Analyse der "Expositions-Antwort" -Abhängigkeit zeigte das Vorhandensein eines E_m_Oh zwischen der Exposition in dem Bereich, der in einer Reihe von Studien der Phase II und III beobachtet wurde, und der jährlichen Verringerung der forcierten Vitalkapazität der Lunge; EU50 betrug etwa 3-5 ng / ml (relative Standardfehler: 54-67%).

Im Hinblick auf die Sicherheit kann eine schwache Beziehung zwischen der Exposition von Neusedib im Plasma und der erhöhten Aktivität von ALA und / oder Aspartat-Aminotransferase bestehen (HANDLUNG). Die tatsächlich verwendete Dosis kann ein signifikanterer prognostischer Risikofaktor für die Entwicklung von Durchfallerkrankungen sein Intensität, auch wenn die Exposition im Blutplasma nicht als bestimmender Risikofaktor ausgeschlossen werden kann.

Pharmakokinetik in bestimmten Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit ILF und NSCLC vergleichbar. Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit ILF und NSCLC und deskriptiven Studien wurde die Wirkung von Ninethedib nicht beeinflusst durch Geschlecht (unter Berücksichtigung des Körpergewichts), Nierenfunktionsstörung von leichter und mittlerer Schwere (berechnet durch die Kreatinin-Clearance), Lebermetastasen, der Allgemeinzustand des Patienten (Bewertung durch den Fragebogen der Eastern United Oncological Group, Östlich Kooperative Onkologie Gruppe (ECOG)), Alkoholkonsum oder Genotyp P-gp. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten eine moderate Wirkung von Geschlecht, Körpergewicht und Rasse auf die Wirkung von Nintedanib. Weil. dass es eine hohe interindividuelle Variabilität der Wirkung gab, wurden diese Effekte nicht als klinisch signifikant angesehen. Dennoch wird eine sorgfältige Überwachung von Patienten mit mehreren der folgenden Risikofaktoren empfohlen.

Alter

Die Exposition von Nintedanib nimmt linear mit dem Alter zu. Bei 45-jährigen Patienten (5. Perzentil) der Wert AUC_τ,_SS(im Gleichgewichtszustand für die Dosierung) war um 16% niedriger und bei 76-jährigen Patienten (95. Perzentil) um 13% höher als bei Patienten, deren Durchschnittsalter 62 Jahre war. Die Altersspanne, die während der Analyse geschätzt wurde, betrug 29-85 Jahre; das Alter von mehr als 75 Jahren wurde in etwa 5% der Patientenpopulation festgestellt.

Ähnliche Studien wurden bei Kindern nicht durchgeführt.

Körpermasse

Es besteht eine inverse Korrelation zwischen der Körpermasse und der Neun-Augen-Exposition. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg (5. Perzentil), der Wert AUC_τ,_SS um 25% erhöht, und bei Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg (95. Perzentil) um 19% im Vergleich zu Patienten mit einem mittleren Körpergewicht von 71,5 kg verringert.

Rennen

Die durchschnittliche geometrische Exposition von Nintedanib ist bei chinesischen, taiwanesischen und indischen Patienten um 33% höher und bei koreanischen Patienten um 22% niedriger als bei kaukasischen Patienten (bereinigt um das Körpergewicht). Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität des Arzneimittels werden diese Effekte jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Daten über Patienten der Negroid-Rasse sind sehr begrenzt, der Umfang dieser Daten ist ähnlich den Patienten der kaukasoiden Rasse.

Funktionsstörung der Leber

Die pharmakokinetischen Indices von Nintedanib wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (erhöhte AST / ALT-Aktivität und erhöhte Bilirubinkonzentration) erhalten. Bei Patienten mit initialer Aktivitätserhöhung HANDLUNG und ALT (bis zu 10-mal im Vergleich zur oberen Normgrenze (VGN)) undBilirubinkonzentrationen (bis zu 1,5-mal im Vergleich zu IGN) besteht die Tendenz, die Exposition von Nintedanib zu erhöhen (im Vergleich zu Patienten mit normalen Aktivitätswerten) HANDLUNG, ALT- und Bilirubinkonzentrationen). Begrenzte Daten zu Patienten mit erhöhter ALT - Aktivität bzw HANDLUNG, eine mehr als 10-fache Überschreitung der VGN und eine Erhöhung der Bilirubin-Konzentration um mehr als das 1,5-fache des VGN nicht zu endgültigen Schlussfolgerungen geführt hat.

Indikationen:

Lokal verteilter, metastasierender oder rezidivierender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Adenokarzinom) nach Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Docetaxel.

Idiopathische Lungenfibrose (idiopathische fibrosierende Alveolitis); um das Fortschreiten der Krankheit zu behandeln und zu verlangsamen.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Soja oder Erdnuss oder eine Hilfskomponente des Arzneimittels;

- Schwangerschaft und Stillen;

- Verletzungen der Leberfunktion von mittlerer und schwerer Schwere (keine Erfahrung der Verwendung);

- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) (keine Anwendungserfahrung) *;

- aktive Metastasen im Gehirn (keine Erfahrung der Verwendung);

- Alter unter 18 Jahren (keine Erfahrung der Nutzung).

* Die Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) wurde nicht untersucht. Über die Nieren wird weniger als 1% einer Einzeldosis Nintedanib ausgeschieden.

Bei Kontraindikationen für Docetaxel beachten Sie bitte die entsprechenden Gebrauchsanweisungen für dieses Arzneimittel.

Vorsichtig:

Störungen der Leberfunktion von leichter Schwere; erbliche Prädisposition für Blutungen (von Willebrand-Krankheit); stabile Metastasen im Gehirn; Therapie mit Antikoagulanzien; venöse Thromboembolie; Perforation des Gastrointestinaltraktes in der Anamnese; Patienten, die sich zuvor einer Bauchoperation unterzogen hatten; arterielle Thromboembolie.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Spezielle Studien zur Verwendung des Arzneimittels VARGATEF während der Schwangerschaft beim Menschen wurden nicht durchgeführt, jedoch wurde in präklinischen Studien an Tieren die Reproduktionstoxizität dieses Arzneimittels nachgewiesen. Weil das Nintedanib kann beim Menschen eine embryotoxische Wirkung haben, sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, und. zumindest vor Beginn der Behandlung wird ein Schwangerschaftstest empfohlen.

Die Patienten sollen sofort den Arzt über die Entwicklung der Schwangerschaft während der Therapie mit dem Präparat VARGATEF informieren. Wenn sich während der Schwangerschaft eine Schwangerschaft entwickelt, sollte der Patient über die mögliche Gefahr der embryotoxischen Wirkung des Arzneimittels informiert werden. Die Frage der Beendigung der Behandlung mit VARGATIF sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die die Droge VARGATEF einnehmen, sollten empfohlen werden, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung während der Verwendung des Medikaments und mindestens mindestens zu verwenden. 3 Monate nach der letzten Dosis.

Stillen

Spezielle Studien am Menschen zur Isolierung von Nintedanib und seiner Metaboliten in der Muttermilch wurden nicht durchgeführt. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass bei Ratten während der Laktation eine geringe Menge Ninetadanib und seine Metaboliten (≤ 0,5% der applizierten Dosis) in die Muttermilch eindringen. Daher ist es unmöglich, das Risiko für Neugeborene und Kleinkinder auszuschließen. Während der Behandlung mit dem Medikament VARGATEF sollte das Stillen abgebrochen werden.

Fruchtbarkeit

In präklinischen Studien zeigten sich bei Männern keine Anzeichen von Fertilitätsstörungen. In Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität, bei denen der Grad der systemischen Exposition gegenüber dem Wirkstoff mit dem vergleichbar war, der mit der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen erreicht wurde, wurde kein Hinweis auf eine beeinträchtigte Fertilität bei weiblichen Ratten gefunden.

Informationen zu den Auswirkungen von Docetaxel auf Schwangerschaft, Stillzeit und Fruchtbarkeit finden Sie in den entsprechenden Gebrauchsanweisungen für dieses Arzneimittel.

Dosierung und Verabreichung:

Die Kapseln werden vorzugsweise während der Mahlzeiten eingenommen. Die Kapseln sollten als Ganzes geschluckt, mit Wasser abgewaschen, nicht gekaut und nicht zerbrochen werden.

Dosis überspringen

Wenn eine Dosis des Medikaments VARGATEF verpasst wurde, dann sollten Sie das Medikament in der ursprünglich empfohlenen Dosis gemäß dem Zeitplan der nächsten Dosis des Arzneimittels fortsetzen. Wenn die Dosis vergessen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis des Arzneimittels einnehmen.

NSCLC

Die Behandlung mit VARGATEF sollte unter Aufsicht eines Arztes verschrieben werden, der Erfahrung in der Verschreibung von Antitumortherapien hat.

Die empfohlene Dosis von VARGATEF beträgt 200 mg zweimal täglich in Abständen von ca. 12 Stunden vom 2. bis zum 21. Tag des 21-tägigen Standard-Docetaxel-Zyklus.

VARGATEF sollte nicht am Tag der Initiierung der Chemotherapie mit Docetaxel, d. H. An einem Tag der Behandlung, angewendet werden.

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 400 mg.

Nach dem Ende der Einnahme von Docetaxel können Sie die Therapie mit dem Arzneimittel VARGATEF fortsetzen, solange die klinische Wirkung anhält oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Die Dosis ändert sich im Falle der Entwicklung der unerwünschten Reaktionen

Als erste Maßnahme zur Beseitigung unerwünschter Reaktionen wird eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit VARGATEF empfohlen Die unerwünschte Reaktion wird nicht auf ein Niveau absinken, das die Fortsetzung der Therapie ermöglicht (siehe Tabellen 1 und 2). Die Behandlung kann in einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.

Um die individuelle Sicherheit und Verträglichkeit zu gewährleisten, wird empfohlen, die Tagesdosis des Arzneimittels um 100 mg zu reduzieren (dh Reduktion einer Einzeldosis um 50 mg), wie in den Tabellen 1 und 2 beschrieben. Wenn die unerwünschte Reaktion (Reaktion) anhält, dh wenn der Patient das Medikament bei einer Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht verträgt, sollte das Medikament vollständig abgesetzt werden.

Im Falle einer spezifischen Zunahme der ACT / ALT-Aktivität um mehr als das 3-fache im Vergleich zu IGN in Kombination mit einer Erhöhung der Konzentration von Gesamt-Bilirubin um 2 oder mehr im Vergleich zu VGN und alkalischer Phosphatase (AF) ist es geringer 2 Mal im Vergleich zu VGN (cm Tabelle 2) sollte die Verwendung von VARGATEF vorübergehend unterbrochen werden. Wenn keine andere Ursache für Verstöße festgestellt wird. VARGATEF sollte endgültig abgebrochen werden.

Tabelle 1. Angaben zu Dosisänderungen im Falle der Entwicklung von Diarrhoe, Emesis und anderen nichthämatologischen oder hämatologischen Nebenwirkungen, mit Ausnahme der Erhöhung der Leberenzymwerte (siehe Tabelle 2).

Unerwünschte Reaktion *

Dosis ändern

Durchfall 2 Schweregrade für mehr als 7 aufeinanderfolgende Tage, trotz des Antidiarrheums Behandlung.

oder

Durchfall ≥3 Schweregrad trotz antidiarrhoischer Behandlung.

Nach einer vorübergehenden Einstellung der Behandlung und reduzieren Sie die Schwere Reaktion auf 1 Grad oder Wiederherstellung des Originals Dem Patienten wird empfohlen, die Dosis von 200 mg zweimal täglich auf 150 mg zweimal täglich zu reduzieren.

Falls erforderlich, wird eine wiederholte Dosisreduktion von 150 mg zweimal täglich auf 100 mg zweimal täglich empfohlen.

Erbrechen ≥ 2 Schweregrade

und / oder

Übelkeit ≥ 3 Schweregrade, trotz antiemetischer Therapie.

Eine andere nicht-hämatologische oder hämatologische Nebenwirkung ist ≥3 Schweregrade.

* Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse - STSAE (Verbreitet Terminologie Kriterien zum Nachteil Veranstaltungen)

Tabelle 2. Informationen zu Dosisänderungen bei erhöhter Aktivität HANDLUNG und / oder ALT und erhöhte Bilirubinkonzentrationen.

Erhöhte AST / ALT und Bilirubin

Dosis ändern

Der Anstieg der Aktivität von ACT und / oder ALT ist> 2,5 mal im Vergleich zu IGN in Kombination mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins von ≥ 1,5 im Vergleich zu IGN.

oder

Erhöhung der ACT- und / oder ALT-Werte um> 5 mal im Vergleich zu VGN.

Nach einer vorübergehenden Beendigung der Behandlung und einer Verringerung der Aktivität von Transaminasen auf ≤ 2,5-fach im Vergleich zu IGN in Kombination mit einer Senkung des Bilirubins auf normal, wird die Dosis von 200 mg zweimal täglich auf 150 mg zweimal täglich reduziert. Wenn eine weitere Dosisreduktion als notwendig erachtet wird, dann mit 150 mg zweimal täglich bis zu 100 mg zweimal täglich.

Erhöhung der ACT- und / oder ALT-Werte um> 3-mal im Vergleich zu IGN in Kombination mit einem Anstieg des Gesamt-Bilirubins um ≥ 2-mal im Vergleich zu IGN und einem Anstieg von AP in <2-mal im Vergleich zu IGN.

Wenn eine alternative Ursache für Verstöße nicht festgestellt wird, sollte das Medikament VARGATEF endgültig aufgehoben werden.

ILF

Die Behandlung mit VARGATEF sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von ILF verschrieben und verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 150 mg zweimal täglich, etwa alle 12 Stunden.

Die maximale Tagesdosis beträgt 300 mg.

Die Dosis ändert sich im Falle der Entwicklung der unerwünschten Reaktionen

Treten unerwünschte Reaktionen wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen auf, wird zusätzlich zur symptomatischen Therapie gegebenenfalls eine Dosisreduktion oder zeitweilige Unterbrechung der Behandlung empfohlen, bis die unerwünschte Reaktion auf ein Niveau reduziert ist, das die Therapie wieder aufnimmt. Die Behandlung mit VARGATEF kann in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) oder in einer reduzierten Dosis (100 mg zweimal täglich) fortgesetzt werden. Wenn der Patient eine Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung mit VARGATEF abgesetzt werden.

Im Falle einer Unterbrechung der Behandlung aufgrund einer erhöhten Aktivität der Transaminasen (HANDLUNG oder ALT) mehr als 3 Mal verglichen mit VGN nach Wiederherstellung der Indikatoren zu Normalwerte wird empfohlen, die Therapie in reduzierter Dosis (100 mg zweimal täglich) fortzusetzen. Anschließend kann die Dosis auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden.

Spezielle Patientengruppen

Kindheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels VARGATEF bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien wurde nicht untersucht.

Älteres Alter (> 65 Jahre)

Es gab keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei älteren Patienten im Vergleich zu Patienten jünger als 65 Jahre alt. Die anfängliche Dosisanpassung basierend auf dem Alter des Patienten ist nicht erforderlich.

Rasse und Körpergewicht

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse ist das VARGATEF-Präparat zur Initialdosiskorrektur in Abhängigkeit von der Rasse oder dem Körpergewicht nicht erforderlich. Die Sicherheitsdaten für Patienten der Negroid-Rasse sind begrenzt.

Nierenfunktionsstörung

Weniger als 1% einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit leichtem oder mittlerem Schweregrad ist keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) sind die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib nicht gegeben wurde studiert.

Funktionsstörung der Leber

Nintedanib wird hauptsächlich mit der Galle (durch den Darm) ausgeschieden (> 90%). Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Klasse A auf der Child-Pugh-Skala) ist eine Änderung der Anfangsdosis nicht erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mittlerer bis schwerer Schwere (Klassen B und C auf der Child-Pugh-Skala) wurden die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Neindedib nicht untersucht. Daher wird die Behandlung von Patienten mit Verletzungen der Leberfunktion mittlerer und schwerer Schwere mit dem Medikament VARGATEF nicht empfohlen.

Für Informationen zur Dosierung, die Methode der Anwendung und Änderung der Dosierung von Docetaxel. Bitte beachten Sie die entsprechenden Anweisungen zur Verwendung dieses Vorbereitung.

Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die nachstehend aufgeführt sind, wird in Übereinstimmung mit der folgenden Abstufung beschrieben: sehr häufig (> 1/10); oft (> 1/100; ≤ 1/10); selten (> 1/1000: ≤ 1/100); selten (> 1/10000; ≤ 1/1000); sehr selten (<1/10000).

NSCLC

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib stehen, waren Durchfall, erhöhte Aktivität der Leberenzyme (ALT und HANDLUNG) und Erbrechen.

Infektionen und Invasionen

Oft - Abszess, Sepsis³.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr oft - Neutropenie³ mit einem möglichen Risiko von infektiösen Komplikationen¹wie Lungenentzündung^1,2; oft - febrile Neutropenie³; Leukopenie¹.

Stoffwechselstörungen und Essstörungen

Sehr oft - die Senkung des Appetites, der Verstoß des Elektrolythaushaltes, einschließlich die Hypokaliämie; oft - Dehydration.

Störungen aus dem Nervensystem

Sehr oft periphere Neuropathie¹; Asthenie^1,2.

Gefäßerkrankungen

Sehr oft - Blutung²; oft - erhöhter Blutdruck, venöse Thromboembolie: arterielle Thromboembolie^1,2.

Störungen aus dem Verdauungstrakt

Sehr oft - Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen: selten - Perforation des Magen-Darm-Traktes².

Störungen des hepatobiliären Systems

Sehr oft - erhöhte Aktivität HANDLUNG, ALT, erhöhte Aktivität von alkalischer Phosphatase; oft - eine Erhöhung der Konzentration von Bilirubin.

Nierenfunktionsstörung

Niereninsuffizienz¹.

Störungen des Atmungssystems

Interstitielle Lungenerkrankung^1,2Dyspnoe^1,2.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr oft - Mucositis¹einschließlich Stomatitis, Hautausschlag.

1 - Diese Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet Studien, aber der Zusammenhang mit der Verwendung des Medikaments VARGATEF ist nicht bewiesen.

2 - In klinischen Studien, die Häufigkeit des Auftretens dieser Nebenwirkungen bei Patienten, die Nintedanib in Kombination mit Docetaxel. die Inzidenz von Patienten, die Placebo in Kombination mit Docetaxel erhielten, nicht überschritt.

3 - Bitte beachten Sie auch die Anweisungen zur medizinischen Anwendung von Docetaxel.

Diarrhoe wird oft als unerwünschtes Phänomen seitens des Gastrointestinaltraktes berichtet. Es besteht eine enge zeitliche Beziehung zwischen der Entwicklung von Durchfall und der Einnahme von Docetaxel. In einer klinischen Studie LUME-Lunge Bei den meisten Patienten wurde 1 leichter bis mäßiger Durchfall festgestellt. Diarrhoe ≥ 3 Schweregrade mit der Verwendung von kombinierten Behandlung wurde bei 6,3% der Patienten festgestellt, während im Fall von einzelnen Docetaxel nur bei 3,6% der Patienten.

Diese oft berichteten Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, waren in den meisten Fällen leicht oder mäßig.

Klinischen Studien zufolge war die Anwendung des Medikaments VARGATEF in Kombination mit Docetaxel von einer häufigeren Entwicklung von Neutropenie ≥ 3 Schweregraden (nach den Kriterien von STACEA) begleitet, als im Fall von Einzel-Docetaxel. Die Anwendung von Nintedanib war mit einem Anstieg der Leberenzymaktivität oder einer Bilirubinkonzentration verbunden, was ein potenziell höheres Risiko für Frauen zur Folge hatte. In den meisten Fällen war die Änderung dieser Laborindikatoren umkehrbar.

Hemmung VEGFR kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. In klinischen Studien an Patienten mit Adenokarzinom, die VARGATEF einnahmen, war eine Erhöhung der Häufigkeit von Blutungen in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die häufigste Art von Blutungen war Nasenbluten von leichter oder mittlerer Schwere. Die meisten tödlichen Blutungen waren tumorassoziiert. Ungleichgewicht von Lungen- oder tödlichen Blutungen wurde nicht beobachtet, zerebrale Blutungen wurden nicht berichtet.

Die Häufigkeit von arteriellen Thromboembolien in zwei Behandlungsgruppen LUME- Lunge 1 war vergleichbar. Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Häufigkeit von Magen-Darm-Perforationen in einzelnen Behandlungsgruppen in klinischen Studien war vergleichbar.

ILF

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib waren Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, vermindertes Körpergewicht und erhöhte Werte von Leberenzymen.

Stoffwechselstörungen und Essstörungen

Oft - eine Verringerung des Appetits, Gewichtsverlust.

Gefäßerkrankungen

Selten ist der Anstieg des Blutdrucks.

Störungen aus dem Verdauungstrakt

Sehr oft - Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen: oft - Erbrechen.

Störungen des hepatobiliären Systems

Sehr oft - erhöhte Aktivität von Leberenzymen; oft - erhöhte ALT-Aktivität, HANDLUNG, erhöhte Aktivität von Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT); selten - erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase, erhöhte Bilirubinkonzentration.

In Studien INPULSE Diarrhoe war das am häufigsten berichtete gastrointestinale Ereignis bei 62,4%, verglichen mit 18,4% der Patienten, die das Medikament VARGATEF bzw. Placebo erhielten. Bei den meisten Patienten waren diese Ereignisse von leichter bis mäßiger Schwere und wurden während der ersten 3 Behandlungsmonate beobachtet. Diarrhoe verursachte eine Abnahme der Dosis bei 10,7% der Patienten und das Absetzen der Therapie mit dem Medikament VARGATEF bei 4,4% der Patienten.

Über Übelkeit und Erbrechen wurden oft Nebenwirkungen berichtet. Die meisten Patienten hatten Übelkeit und Erbrechen von leichter oder mittlerer Schwere. Übelkeit war der Grund für die Beendigung der medikamentösen Behandlung Nintedanib in 2% der Patienten. Erbrechen führte bei 0,8% der Patienten zum Abbruch der Behandlung.

Die Anwendung von Nintedanib war mit einem Anstieg der Leberenzymaktivität assoziiert (ALT, HANDLUNG, alkalische Phosphatase, GGT) mit einem potenziell höheren Risiko, bei Frauen zu erkranken. Der Anstieg der Transaminase-Aktivität war mit einer reduzierten Dosis oder dem Absetzen der Therapie reversibel. Hemmung VEGFR kann mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein. In Studien INPULSE Die Inzidenz von Blutungen bei Patienten war in der VARGATEF-Gruppe (10,3%) etwas höher als in der Placebo-Gruppe (7,8%). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in Form von Blutungen waren Nasenbluten, nicht als schwerwiegend eingestuft. Schwere Blutungen traten in beiden Behandlungsgruppen selten und in gleicher Häufigkeit auf (Placebo - 1,4%, VARGATEF - 1,3%).

Aus klinischen Studien IMPULSIST ausgeschlossen Patienten mit Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der nähesten Anamnese. Die Inzidenz von arteriellen Thromboembolien war selten: 0,7% der Patienten erhielten Placebo und 2,5% der Patienten in der Gruppe erhalten Nintedanib. Während unerwünschte Reaktionen, die eine ischämische Herzerkrankung widerspiegeln, in den Neunzahn- und Plazebogruppen vergleichbar waren, waren die Patienten, die einen Herzinfarkt entwickelten, in der Neunzahn-Gruppe (1,6%) größer als in der Placebo-Gruppe (0,5%).

Überdosis:

Symptome

In klinischen Studien Nintedanib wurde in der höchsten Einzeldosis von 450 mg einmal am Tag untersucht. Es wurden auch Fälle einer Überdosierung mit dem Medikament bei einer Maximaldosis von 600 mg für acht Tage aufgezeichnet. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse waren vergleichbar mit dem bekannten Profil der Neunzahn-Sicherheit: eine Erhöhung der Aktivität von Leberenzymen und Anomalien im Magen-Darm-Trakt. Patienten erholten sich vollständig nach unerwünschten Ereignissen. In Studien INPULSE Ein Fall einer unbeabsichtigten Dosiserhöhung auf 600 mg 2-mal täglich für 21 Tage bei einem Patienten mit ILF wurde dokumentiert. Während der Zeit der inkorrekten Einnahme des Arzneimittels wurde die Entwicklung eines nicht schwerwiegenden unerwünschten Phänomens (Nasopharyngitis) dokumentiert, das in diesem Zeitraum gestoppt wurde, ohne irgendwelche anderen unerwünschten Reaktionen aufzuzeichnen.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung. Wenn Sie eine Überdosierung vermuten, müssen Sie VARGATEF abbrechen und eine symptomatische Therapie durchführen.

Interaktion:

Induktoren / Inhibitoren P-gp

Nintedanib ist ein Substrat für P-gp. Es wurde gezeigt, dass kombinierte Verwendung mit einem aktiven Inhibitor P-gp Ketoconazol erhöht die Exposition von Nintedanib. nach der Größe zu beurteilen AUC, in 1,61 mal, und nach dem Wert von C zu beurteilen_m_Oh, 1,83 mal.

Die gleichzeitige Verwendung von Rifampicin (aktiver Induktor P-gp) führt zu einer Verringerung der Exposition von Nintedanib. nach der Größe zu beurteilen AUC, um 50,3% und nach dem Wert von C zu beurteilen_m_Oh, um 60,3% (verglichen mit der Verwendung von einem Nintedanib).

Aktive Inhibitoren P-gp (z.B, Ketoconazol oder Erythromycin) Bei kombinierter Anwendung mit VARGATEF kann die Exposition von Nintedanib erhöht werden. Bei solchen Patienten sollte die Verträglichkeit von Nintedanib sorgfältig überwacht werden.

Aktive Induktoren P-gp (z.B, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Zubereitungen von Johanniskraut parfümiert) kann die Exposition von Nintedanib reduzieren. Es wird empfohlen, eine alternative Begleittherapie zu wählen, bei der keine oder nur eine minimale Induktion auf das System ausgeübt wird P-gp.

Isozyme CYP

Isozyme CYP nehmen nur einen kleinen Teil an der Biotransformation von Nintedanib. In präklinischen Studien Nintedanib und seine Metaboliten (der freie Säure-Metabolit von Neindedib und sein Glucuronid) hemmten nicht und induzierten keine Isoenzyme CYP. Daher die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit Nintedanib, basierend auf der Wirkung auf Isoenzyme CYP. gilt als klein.

Simultane Therapie mit Pyrphenidon

Die gleichzeitige Verabreichung von Neildedib mit Pirfenidon wurde in einer Studie mit parallelen Gruppen von japanischen Patienten mit ILF untersucht. Die Wirkung von Nintedanib tendierte dazu, mit der gleichzeitigen Verabreichung von Pyrfenidon verglichen mit der Verabreichung von Neindedib allein zu sinken. Nintedanib hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pyrfenidon. Aufgrund der kurzen Dauer der gleichzeitigen Exposition und der geringen Anzahl von Patienten können keine Rückschlüsse auf die Sicherheit und Wirksamkeit der kombinierten Behandlung gezogen werden.

Gleichzeitige Verwendung mit anderen Drogen

Die gleichzeitige Anwendung von Nintedanib mit Docetaxel (75 mg /m²) verändert die Pharmakokinetik dieser Medikamente nicht signifikant.

Die Möglichkeit von Interaktionen zwischen Neusedib und hormonellen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.

Gleichzeitiger Empfang mit Essen

VARGATEF wird empfohlen, gleichzeitig mit Nahrungsmitteln eingenommen zu werden (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Spezielle Anweisungen:

Gastrointestinale Störungen

- Durchfall

Behandlung von Durchfall (ausreichende Hydratation und Antidiarrhoikum, z.B, Loperamid) sollte durchgeführt werden, wenn die ersten Anzeichen auftreten. Wenn sich Durchfall entwickelt, kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie erforderlich sein.

- Übelkeit und Erbrechen

Wenn Symptome von Übelkeit und Erbrechen trotz symptomatischer Behandlung (einschließlich antiemetischer Therapie) fortbestehen, kann eine Dosisreduktion, ein Abbruch der Behandlung oder ein Abbruch der Therapie erforderlich sein. Im Falle einer Dehydratation wird empfohlen, das Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht wiederherzustellen. Wenn signifikante gastrointestinale unerwünschte Ereignisse auftreten, sollte eine Überwachung der Elektrolytkonzentration im Blut durchgeführt werden.

Neutropenie und Sepsis

Während der Behandlung von NSCLC durch das Arzneimittel VARGATEF, insbesondere in Kombination mit Docetaxel, ist es notwendig, die Blutbestandteile auf die Entwicklung von Neutropenie und möglichen nachfolgenden Komplikationen in Form von Sepsis oder febriler Neutropenie zu überwachen. Bei Patienten, die eine Nintedanib-Behandlung in Kombination mit Docetaxel während der niedrigsten Neutrophilenzahl erhalten, sowie bei Vorliegen klinischer Indikationen nach dem Ende der letzten Behandlung, sollte zu Beginn jedes Behandlungszyklus eine regelmäßige Überwachung aller Blutbestandteile durchgeführt werden Zyklus der Therapie mit dieser Kombination.

Funktionsstörung der Leber

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Klasse B auf der Child-Pugh-Skala) oder schwerer (Grad C auf der Child-Pugh-Skala) Schweregrad nicht untersucht. Daher wird bei solchen Patienten die Anwendung des Medikaments VARGATEF nicht empfohlen.

NSCLC

Nach Beginn der Therapie wird eine sorgfältige Überwachung der Lebertransaminasen, der alkalischen Phosphatase und der Bilirubinkonzentrationen empfohlen (in regelmäßigen Abständen, zu Beginn der Kombination mit Docetaxel, dh zu Beginn jedes Behandlungszyklus). Bei einem signifikanten Anstieg der Leberenzyme kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Abbruch der Therapie mit VARGATEF erforderlich sein.

Vor Beginn der kombinierten Behandlung mit dem Arzneimittel VARGATEF und Docetaxel sollten die Spiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase und Bilirubin bestimmt werden. Diese Indikatoren sollten in Abhängigkeit von klinischen Indikationen oder periodisch während der Behandlung überwacht werden, z. B. in der Phase der Kombination mit Docetaxel zu Beginn jedes Therapiezyklus und monatlich, wenn das Medikament VARGATEF in Form von Monotherapie nach Absetzen der Docetaxel-Therapie fortgesetzt wird.

Wenn ein entsprechender Anstieg der Leberenzyme festgestellt wird, kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit dem Arzneimittel VARGATEF erforderlich sein (siehe Dosierung und Anwendung / Tabelle 2). Es ist notwendig, nach alternativen Ursachen für erhöhte Aktivität von Leberenzymen zu suchen und gegebenenfalls geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Im Falle einer Erhöhung der Aktivität von Leberenzymen (AST / ALT) mehr als 3 mal im Vergleich zu IGN in Kombination mit einer Erhöhung des Bilirubinspiegels um 2 oder mehr im Vergleich zu IGN und einer Erhöhung der APF durch weniger als 2 mal im Vergleich zu IGN, sollte die Therapie mit dem Medikament VARGATEF unterbrochen werden. Wenn keine alternative Ursache für Änderungen dieser Laborparameter festgestellt wird, sollte das Medikament VARGATEF dauerhaft abgesetzt werden.

ILF

Es wird empfohlen, die Aktivität der hepatischen Transaminasen und die Konzentration von Bilirubin vor dem Beginn der Therapie mit dem Medikament VARGATEF und dann periodisch während der Behandlung (zum Beispiel bei jedem Besuch des Patienten) oder nach klinischen Indikationen zu bewerten.

Im Falle einer Erhöhung der Transaminasen (HANDLUNG oder ALT) mehr als 3 mal höher als IGN wird empfohlen, die Dosis zu verringern oder die Therapie mit dem Medikament VARGATEF zu unterbrechen und den Patienten zu überwachen. Wenn die Transaminasen wieder auf den Ausgangswert zurückkehren, kann die VARGATEF-Dosis wieder vollständig erhöht werden (150 mg zweimal täglich) oder die Behandlung kann in einer reduzierten Dosis (100 mg zweimal täglich) fortgesetzt werden, die dann auf die volle Dosis erhöht werden kann . Wenn der Anstieg von irgendwelchen Indikatoren der Leberfunktion von klinischen Zeichen oder Symptomen von Leberschädigung, wie Gelbsucht, begleitet wird, sollte die Behandlung mit dem Rauschgift unterbrochen werden. Es ist notwendig, nach alternativen Ursachen der erhöhten Aktivität von Leberenzymen zu suchen.

Spezielle Patientengruppen

NSCLC

Indikatoren wie Alter, Körpergewicht und Einstellung zur asiatischen Rasse können zu einem höheren Risiko einer erhöhten Aktivität von Leberenzymen führen. Bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren wird eine sorgfältige Überwachung der Leberfunktionsparameter empfohlen.

In der Studie LUME-Lunge 1 bei Patienten, die nehmen Nintedanib in Kombination mit Docetaxel. mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg, eine höhere Inzidenz von Entwicklung schwerwiegende unerwünschte Ereignisse als Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 50 kg, obwohl die Anzahl der Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg gering war. Daher wird eine sorgfältige Überwachung von Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg empfohlen.

Blutungsrisiko

Daten zur Verwendung des Arzneimittels VARGATEF bei Patienten mit einer erblichen Prädisposition für Blutungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) liegen nicht vor.

NSCLC

Patienten mit kürzlich aufgetretenen Lungenblutungen (≥ 2,5 ml Blut) sowie Patienten mit zentral gelegenen Tumoren und radiologischen Anzeichen einer lokalen Invasion großer Gefäße oder mit radiologischen Hinweisen auf das Vorhandensein von Hohlräumen oder nekrotischen Tumorveränderungen wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Daher wird die Verwendung des Medikaments VARGATEF bei diesen Patienten nicht empfohlen.

- Metastasen im Gehirn

Eine Erhöhung der Häufigkeit von Hirnblutungen bei Patienten mit zuvor ausreichend behandelten Hirnmetastasen (stabil für ≥ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel VARGATEF) wurde nicht beobachtet. Solche Patienten sollten jedoch sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hirnblutung überwacht werden.

Patienten mit aktiven Metastasen im Gehirn wurden von klinischen Studien ausgeschlossen, die Verwendung des Medikaments VARGATEF in ihnen wird nicht empfohlen.

- Antikoagulanzien-Therapie

Klinische Studien schlossen Patienten ein, die eine Langzeittherapie mit niedermolekularen Heparinen in niedrigen Dosen oder mit Acetylsalicylsäure in Dosen ≤ 325 mg / Tag erhielten. Eine Erhöhung der Häufigkeit von Blutungen bei diesen Patienten wurde nicht beobachtet. Daten über die Verwendung des Arzneimittels VARGATEF bei Patienten, die zuvor in höheren Dosen mit Antikoagulantien behandelt wurden, sind nicht verfügbar. Patienten, die während der Behandlung mit VARGATEF, das eine Antikoagulanzientherapie erforderte, thromboembolische Störungen entwickelten, durften weiterhin VARGATEF einnehmen, während die Blutungshäufigkeit nicht anstieg. Patienten, die Antikoagulanzien erhielten, wie z Warfarin oder Fenprokumon, ist es notwendig, die Prothrombinzeit, das internationale normalisierte Verhältnis (INR) regelmäßig zu überprüfen oder die klinischen Zeichen der Blutung zu verfolgen.

ILF

Klinische Studien schlossen Patienten mit einem bekannten Blutungsrisiko nicht ein, einschließlich Patienten mit erblichen Blutungsanfälligkeiten oder Patienten, die eine Antikoagulans-Therapie in hohen Dosen erhielten. Daher sollte in dieser Kategorie von Patienten die Behandlung mit dem Medikament VARGATEF nur verschrieben werden, wenn der potenzielle Nutzen der Therapie das potenzielle Risiko übersteigt.

Arterielle Thromboembolie

Bei der Behandlung von Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, einschließlich einer bekannten koronaren Herzkrankheit, ist Vorsicht geboten. Die Möglichkeit einer Unterbrechung der Behandlung von Patienten, die Symptome einer akuten Myokardischämie entwickelten, sollte in Betracht gezogen werden.

Venöse Thromboembolie

NSCLC

Bei Patienten, die VARGATEF erhielten, bestand ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien einschließlich tiefer Venenthrombosen. Patienten sollten engmaschig auf thromboembolische Störungen überwacht werden. Patienten mit lebensbedrohlichen venösen Thromboembolien VARGATEF sollten abgeschafft werden.

ILF

In Studien INPULSE Es bestand kein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen. Aufgrund der Besonderheiten des Wirkmechanismus von Nintedanib besteht für die Patienten jedoch möglicherweise ein erhöhtes Risiko, thromboembolische Ereignisse zu entwickeln.

Perforation des Verdauungstraktes

Die Häufigkeit von Magen-Darm-Perforationen in einzelnen Behandlungsgruppen in klinischen Studien war vergleichbar. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus des Medikaments VARGATEF können Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Perforation des Magen-Darm-Trakts haben. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Behandlung von Patienten gewidmet werden, die sich zuvor einer Bauchoperation unterzogen oder in der jüngeren Vergangenheit eine Perforation eines Hohlorgans erlitten hatten. In dieser Hinsicht kann VARGATEF nur mindestens 4 Wochen nach größeren chirurgischen Eingriffen einschließlich abdominaler Eingriffe eingesetzt werden. Im Falle einer gastrointestinalen Perforation sollte die Therapie mit VARGATEF abgebrochen werden.

Beeinträchtigte Wundheilung

Nintedanib kann in Verbindung mit den Besonderheiten des Wirkmechanismus die Wundheilung stören.In klinischen Studien gab es keine Zunahme der Häufigkeit von Wundheilungsstörungen. Spezielle Studien, in denen der Einfluss von Ninetadanib auf die Wundheilung nicht untersucht wurde. Daher sollte die Behandlung beginnen oder wiederaufgenommen werden (wenn es im Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff zu einer Unterbrechung kam), wobei die klinische Meinung über die Angemessenheit der Wundheilung zu berücksichtigen ist.

Soja Lecithin

Weichkapseln enthalten Sojalecithin.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Studien über die Wirkung des Medikaments auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und andere potenziell gefährliche Aktivitäten einzugehen, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, wurden nicht durchgeführt.

Während des Gebrauchs des Arzneimittels VARGATEF sollten Patienten angewiesen werden, beim Betrieb von Fahrzeugen oder Mechanismen Vorsicht walten zu lassen.

Formfreigabe / Dosierung:Kapseln 100, 150 mg.

Verpackung:

Kapseln 100 mg

Für 10 Kapseln in A1 / A1 Blister. 6 Blister in einer Packung Karton mit Anleitung auf medizinische Verwendung.

oder

Für 10 Kapseln in A1 / A1 Blister.6 Blister in einer Packung Karton mit Anweisungen für den medizinischen Gebrauch. 2 Packungen Pappe in einer Polypropylenfolie.

Kapseln 150 mg

Für 10 Kapseln in A1 / A1 Blister. 6 Blister in einer Packung Karton mit Anweisungen für den medizinischen Gebrauch.

Lagerbedingungen:

In der Originalverpackung an einem trockenen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C aufbewahren. Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002830

Datum der Registrierung:21.01.2015

Haltbarkeitsdatum:21.01.2020

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Boehringer Ingelheim International GmbHBoehringer Ingelheim International GmbH Deutschland

Hersteller: & nbsp;

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA, GmbH & Co.KG Deutschland

Darstellung: & nbsp;Behringer Ingelheim, LLCBehringer Ingelheim, LLC

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;22.01.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Vargatef® (Vargatef®)