Zolendronic-Rus 4 - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Zoledronsäure bezeichnet hochwirksame Bisphosphonate mit selektiver Wirkung auf das Knochengewebe. Das Medikament unterdrückt die Resorption von Knochengewebe und beeinflusst die Osteoklasten. Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen, aber ihr genauer molekularer Wirkmechanismus ist noch unklar. Zoledronsäure hemmt die Aktivität von Osteoklasten, ohne unerwünschte Auswirkungen auf die Bildung, Mineralisierung und mechanischen Eigenschaften von Knochengewebe auszuüben.

Zusätzlich zu der hemmenden Wirkung auf die Knochenresorption Zoledronsäure besitzt verschiedene antitumorale Eigenschaften, die zum Erreichen der Gesamtwirkung bei der Therapie des metastatischen Prozesses in Knochen beitragen können. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Zoledronsäure:

In vivo: hemmt die Resorption von Knochengewebe durch Osteoklasten, verändert die Mikroumgebung des Knochenmarks, verringert das Wachstum von Tumorzellen; zeigt antiangiogene Aktivität.
Die Suppression der Knochenresorption wird klinisch begleitet, einschließlich einer deutlichen Abnahme der Schmerzen.
In vitro: hemmt Proliferation von Osteoblasten, zeigt direkte zytostatische und pro-apoptotische Aktivität, eine synergistische zytotoxische Wirkung mit Antitumorwirkstoffen; anti-adhäsive und anti-invasive Aktivität.

Bei Patienten mit Prostatakrebs und anderen soliden Tumoren mit metastatischen Knochenschäden Zoledronsäure verhindert die Entwicklung von pathologischen Frakturen, Kompression des Rückenmarks, reduziert die Notwendigkeit für Strahlentherapie und chirurgische Eingriffe, reduziert Tumor Hyperkalzämie.

Das Medikament kann das Fortschreiten des Schmerzsyndroms hemmen. Der therapeutische Effekt ist bei Patienten mit Osteoblastenherden weniger ausgeprägt als bei Osteolyseherden.

Bei Patienten mit Tumorhyperkalzämie ist die Wirkung von Zoledronsäure durch eine Abnahme der Calciumkonzentration im Blutserum und die Ausscheidung von Calcium durch die Nieren gekennzeichnet. Die durchschnittliche Zeit zur Normalisierung der Calciumkonzentration beträgt etwa 4 Tage. Am zehnten Tag ist die Konzentration von Calcium in 87-88% der Patienten normalisiert. Die mittlere Zeit bis zum Rezidiv (angepasst an Albumin-Konzentration von Serum-Calcium mindestens 2,9 mmol / l) beträgt 30-40 Tage. Signifikante Unterschiede zwischen der Wirksamkeit von Zoledronsäure in Dosen von 4 und 8 mg bei der Behandlung von Hyperkalzämie werden nicht beobachtet.

Pharmakokinetik:

Pharmakokinetische Parameter hängen nicht von der Dosis des Arzneimittels ab.

Nach Beginn der Infusion steigt die Serumkonzentration schnell an und erreicht eine maximale Konzentration (C_max) am Ende der Infusion, gefolgt von einer schnellen Abnahme der Konzentration um 10% nach 4 Stunden und bei weniger als 1% C_max nach 24 Stunden mit einer weiteren langen Periode von niedrigen Konzentrationen, die 0,1% C nicht übersteigen_max, bis zur wiederholten Infusion für 28 Tage.

Die Verbindung mit Plasmaproteinen beträgt 56%. Nicht dem Stoffwechsel ausgesetzt. Die geringe Affinität von Zoledronsäure für Blutelemente wird festgestellt.

Es wird von den Nieren unverändert in 3 Stufen ausgeschieden: 1 und 2 Phasen - schnelle Entfernung des Medikaments aus dem systemischen Blutfluss, mit einer Halbwertszeit (T_1/2) - 0,24 h und 1,87 h bzw. 3 phasig lang mit T_1/2 - 146 h. Keine Kumulation des Arzneimittels wurde mit wiederholten Injektionen alle 28 Tage beobachtet.Während der ersten 24 Stunden im Urin werden 23-55% gefunden. Der Rest des Arzneimittels bindet an das Knochengewebe, wonach eine langsame reverse Freisetzung in den systemischen Kreislauf und eine Ausscheidung durch die Nieren erfolgt; mit Kot wird weniger als 3% ausgegeben. Die gesamte Plasma-Clearance beträgt 2,54-7,54 l / h. Die Erhöhung der Dauer der Infusion von 5 auf 15 Minuten führt zu einer Abnahme der Konzentration von Zoledronsäure um 30% am Ende der Infusion, beeinflusst jedoch nicht die Fläche unter der "Konzentrations-Zeit" -Kurve. Es hängt nicht von der Dosis des Medikaments, Geschlecht, Alter, Rasse, (AUC) ab.

Die Nieren-Clearance korreliert positiv mit der Kreatinin-Clearance (CC) und beträgt 42-108% der CC, durchschnittlich 55-113%. Bei Patienten mit schwerer (KK ≤20 ml / min) und mäßiger Niereninsuffizienz (KK 20-50 ml / min) beträgt die Zoledronsäure-Clearance 37% bzw. 72% der Clearance-Werte bei Patienten mit CC ≥84 ml / Mindest.

Indikationen:

Hyperkalzämie (Konzentration von Albumin korrigiert Serumcalcium ≥12 mg / dl oder 3 mmol / l), durch maligne Tumoren induziert.

Metastasierender Knochenschaden bei malignen soliden Tumoren und Myelomen (zur Verringerung des Risikos pathologischer Frakturen, Kompression des Rückenmarks, tumorbedingte Hyperkalzämie und Verringerung der Notwendigkeit einer Strahlentherapie).

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Zoledronsäure, andere Bisphosphonate oder andere Komponenten, aus denen das Arzneimittel besteht;
initiale schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 mp / min);
Schwangerschaft und Stillen;
Kinder und Jugendliche (Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung wurden nicht untersucht).

Vorsichtig:

Bei der Entscheidung über die Anwendung von Zoledronsäure bei Patienten mit Hypercalcämie aufgrund eines bösartigen Tumors, vor dem Hintergrund einer eingeschränkten Nierenfunktion, ist es notwendig, den Zustand des Patienten zu beurteilen und festzustellen, ob der mögliche Nutzen aus der Verabreichung des Arzneimittels größer ist als das mögliche Risiko.

Vorsicht ist geboten bei der Ernennung von Zoledronsäure bei Patienten mit Asthma bronchiale, verursacht durch Acetylsalicylsäure (bei Verwendung anderer Bisphosphonate gab es Fälle von Bronchospasmus).

Dosierung und Verabreichung:

Zolendronic-Rus 4 wird intravenös tropfen für mindestens 15 Minuten verwendet.

Hyperkalzämie bei malignen Neoplasmen

Bei einer Konzentration von albuminkorrigiertem Serumcalcium> 12 mg / dL oder 3 mmol / L beträgt die empfohlene Höchstdosis 4 mg. Vor der Infusion von Zolendronic-Rus 4 ist es notwendig, die Konzentration von Kreatinin im Blutserum zu überprüfen. Wiederholte Verabreichung des Arzneimittels in einer Dosis von 4 mg ist im Falle einer Verschlechterung nach einer deutlichen Wirkung (d. H. Erreichen der Ca-Konzentration) angezeigt²⁺ im Blutserum 2,7 mmol / l und darunter) oder bei Refraktärität bis zur ersten Injektion. Wiederholt wird Zolendronic-Rus 4 in einer Dosis von 8 mg für 15 Minuten verabreicht. Wenn eine wiederholte Verabreichung erforderlich ist, sollte vor jeder Infusion die Serumkreatinin-Konzentration bestimmt werden. Das Intervall vor der Wiedereinführung sollte mindestens 7 Tage betragen, dies ist notwendig, um den vollen klinischen Effekt der Anfangsdosis zu realisieren.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin <400 μmol / l oder 4,5 mg / dl) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Multiples Myelom und metastatische Knochenschäden bei soliden Tumoren

Die Dosis von Zolendronic-Rus 4 ist abhängig von der initialen Clearance von Kreatinin, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel. Empfohlene Dosierungen bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance-Werte von 30-60 ml / min) sind unten angegeben.

Anfangsclearance von Kreatinin (ml / min)	Die empfohlene Dosis von Zolendronic-Rus 4
>60	4,0 mg
50-60	3,5 mg
40-49	3,3 mg
30-39	3,0 mg

Nach Beginn der Therapie sollte die Serum-Kreatinin-Konzentration vor jeder Dosis von Zolendronic-Rus 4 gemessen werden. Wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert, sollte die nächste Verabreichung des Arzneimittels verschoben werden. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist wie folgt definiert:

bei Patienten mit einer normalen Serumkreatinin-Ausgangskonzentration (<1,4 mg / dl): eine Erhöhung der Kreatininkonzentration> 0,5 mg / dl;
bei Patienten mit einer veränderten Baseline-Kreatinin-Serumkonzentration (> 1,4 mg / dL): Anstieg der Kreatininkonzentration um> 1,0 mg / dl.

Die Therapie mit Zolendronic-Rus 4 wird in der gleichen Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen, wenn die Kreatininkonzentration auf ihren ursprünglichen Wert zurückkehrt oder um nicht mehr als 10% davon abweicht.

Patienten sollten zusätzlich zu der Therapie mit Zoledronsäure Calcium nach innen in einer Dosis von 500 mg pro Tag und Vitamin D nach innen in einer Dosis von 400 IE pro Tag ernennen.

Anweisungen zum Vorbereiten einer Lösung für Infusionen

Aus dem Lyophilisat 4 mg (Inhalt von 1 Flasche) wird eine Lösung für Infusionen unter aseptischen Bedingungen hergestellt. Vor dem Einführen des Arzneimittels verdünnen Sie das Lyophilisat (den Inhalt von 1 Durchstechflasche oder ein kleineres Volumen, falls erforderlich) 100 ml 0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Dextroselösung.

Die zubereitete Lösung wird vorzugsweise unmittelbar nach der Herstellung verwendet. Nicht verwendete Lösung kann im Kühlschrank bei einer Temperatur von + 2-8 ° C für nicht mehr als 24 Stunden gelagert werden. Vor der Verabreichung sollte die Lösung im Raum gelassen werden, bis die Raumtemperatur erreicht ist.

Die Gesamtzeit zwischen der Verdünnung des Konzentrats, Lagerung der hergestellten Lösung im Kühlschrank bei einer Temperatur von + 2-8 ° C und dem Ende der Arzneimittelverabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Lösung Zolendronic-Rus 4 sollte nicht mit anderen Arzneimitteln oder mit Lösungen, die Calcium oder andere zweiwertige Kationen wie Ringer-Lactat-Lösung enthalten, gemischt werden. Verwenden Sie immer ein separates Infusionssystem.

Nebenwirkungen:

Unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Zoledronsäure sind in der Regel mild. Kriterien für die Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr häufig (≥1 / 10), oft (≥1 / 100, <1/10), manchmal (≥1 / 1000, <1/100), selten (≥1 / 10.000, <1/1000), sehr selten (<1/10 000, einschließlich Einzelfälle).

Von Seiten der Organe der Hämatopoese: oft - Anämie, manchmal - Thrombozytopenie, Leukopenie; selten - Panzytopenie.

Aus dem Nervensystem: oft - Kopfschmerzen; manchmal - Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Zittern, Angstzustände, Schlafstörungen; selten Verwirrung.

Von der Seite des Sehorgans: oft - Konjunktivitis; manchmal - verschwommenes Sehen, sehr selten - Uveitis, Episkleritis.

Aus dem Verdauungssystem: oft - Übelkeit, Erbrechen, Anorexie; manchmal - Durchfall_; Verstopfung, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.

Aus dem Atmungssystem: manchmal - Atemnot, Husten.

Von der Haut und den Hautanhangsgebilden: manchmal - Juckreiz, Hautausschlag (einschließlich erythematöser und makularer), vermehrtes Schwitzen.

Vom Muskel-Skelett-System: oft - Schmerzen in den Knochen, Myalgie, Arthralgie, generalisierte Schmerzen; manchmal - Muskelkrämpfe.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: manchmal - deutlicher Blutdruckanstieg; selten - Ätiologie.

Aus dem Harnsystem: oft - eingeschränkte Nierenfunktion; manchmal - akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie.

Vom Immunsystem: manchmal - allergische Reaktionen; selten - Angioödem.

Andere: häufig - Fieber, grippeähnlicher Zustand (einschließlich Schüttelfrost, Unwohlsein, Fieber); manchmal - Asthenie, periphere Ödeme, Schmerzen in der Brust, Gewichtszunahme.

Lokale Reaktionen: Schmerz, Reizung, Schwellung, die Bildung eines Infiltrats an der Stelle der Verabreichung des Medikaments.

Von den Laborindikatoren: sehr oft - die Hypophosphatämie; oft - eine Erhöhung der Konzentration von Kreatinin und Harnstoff im Blut, Hypokalzämie; manchmal - die Hypomagnesiämie, selten - die Gynäkologie, die Hypokaliämie; Hypernatriämie.

Auf dem Hintergrund der Zoledronsäuretherapie wurden die folgenden unerwünschten Phänomene in der klinischen Praxis festgestellt, unabhängig von dem Vorliegen eines kausalen Zusammenhangs mit dem Arzneimittel:

Bei der Behandlung von Patienten mit Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure, gab es manchmal Fälle von Osteonekrose des Kiefers (gewöhnlich nach Extraktion des Zahnes oder anderen zahnärztlichen Eingriffen).

In sehr seltenen Fällen kam es bei der Anwendung von Zoledronsäure zu einer Abnahme des Blutdrucks, die zu Synkopen oder Kreislaufkollaps führte, hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren, der Entwicklung von Schläfrigkeit, Bronchokonstriktion und Vorhofflimmern.

Überdosis:

Symptome: Bei akuter Überdosierung von Zoledronsäure (begrenzte Daten) wurden Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Nierenversagen, Veränderungen der Elektrolytzusammensetzung, einschließlich Calcium-, Phosphat- und Magnesiumkonzentrationen im Blutplasma, festgestellt.

Behandlung: Der Patient, der eine Dosis des Arzneimittels erhalten hat, die die empfohlene Dosis überschreitet, sollte unter ständiger Aufsicht stehen. Im Falle von Hypokalzämie, begleitet von klinischen Manifestationen, ist eine Infusion von Calciumgluconat indiziert.

Interaktion:

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer häufig verwendeter Medikamente (Antineoplastika, Diuretika, Antibiotika, Analgetika) mit Zoledronsäure wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Gemäß, in Studien erhalten in vitro, Zoledronsäure bindet schwach an Plasmaproteine und hemmt nicht die Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bisphosphonaten und Aminoglykosiden ist Vorsicht geboten, da die gleichzeitige Gabe dieser Medikamente zu einer längeren Abnahme der Kalziumkonzentration im Blutplasma führt.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Zoledronsäure mit potenziell nephrotoxischen Medikamenten.

Bei Patienten mit multiplem Myelom besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung bei intravenöser Gabe von Bisphosphonaten, wie z Zoledronsäure, in Kombination mit Thalidomid.

Pharmazeutische Interaktion

Die verdünnte Zoledronsäurelösung sollte nicht mit Calciumionen enthaltenden Infusionslösungen (z. B. Ringer-Lösung) gemischt werden.

Spezielle Anweisungen:

Vor der Zoledronsäure-Infusion sollte darauf geachtet werden, dass der Patient ausreichend hydratisiert ist. Falls erforderlich, wird die Einführung einer 0,9% igen Natriumchloridlösung vor, parallel oder nach der Infusion von Zoledronsäure empfohlen. Es ist notwendig, eine Hyperhydratation des Patienten wegen des Risikos von Komplikationen aus dem Herz-Kreislauf-System zu vermeiden. Nach der Einführung von Zoledronsäure ist eine ständige Kontrolle der Konzentration von Calcium, Phosphor, Magnesium und Kreatinin im Blutserum notwendig. Bei der Entwicklung von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzfristige zusätzliche Verabreichung der relevanten Substanzen erforderlich sein. Bei Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie besteht in der Regel eine Verletzung der Nierenfunktion, also eine gründliche Überwachung der Nierenfunktion in dieser Kategorie von Patienten.

Bei der Entscheidung für die Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure sollte berücksichtigt werden, dass der therapeutische Effekt 2-3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Zoledronsäure auftritt.

Es gibt einige Berichte über eine Verletzung der Nierenfunktion vor dem Hintergrund von Bisphosphonaten. Die Risikofaktoren für solche Komplikationen sind Dehydrierung, früheres Nierenversagen, wiederholte Verabreichung von Zoledronsäure oder anderen Bisphosphonaten, sowie die Verwendung von nephrotoxischen Medikamenten und eine zu schnelle Verabreichung des Medikaments. Trotz der Tatsache, dass das Risiko der oben beschriebenen Komplikationen verringert sich mit der Einführung von Zoledronsäure in einer Dosis von 4 mg für mindestens 15 Minuten, bleibt die Möglichkeit einer Nierenfunktionsstörung bestehen. Es gab Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion, Progression der Niereninsuffizienz und der Notwendigkeit einer Hämodialyse bei der ersten oder einmaligen Anwendung von Zoledronsäure.

Ein Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentrationen wird auch bei einigen Patienten mit längerer Anwendung von Zoledronsäure in den empfohlenen Dosierungen beobachtet, wenn auch weniger häufig.

Da nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vorliegen, ist es nicht möglich, spezifische Empfehlungen für diese Patientengruppe zu geben.

Vor jeder Verabreichung von Zoledronsäure sollte die Serum-Kreatinin-Konzentration bestimmt werden. Zu Beginn der Behandlung mit einem Medikament von Patienten mit Knochenmetastasen, die eine schlechte renale und mäßige Nierenfunktion haben, wird Zoledronsäure in niedrigen Dosen empfohlen. Bei Patienten, deren Nierenfunktionsstörung während der Therapie mit Zoledronsäure aufgetreten ist, kann die Therapie nur fortgesetzt werden, nachdem die Serum-Kreatinin-Konzentration auf Werte innerhalb von 10% des Ausgangswertes zurückgegangen ist. Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Krebspatienten auf dem Hintergrund der Behandlung mit Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure, werden beschrieben. Viele Patienten hatten Anzeichen eines lokalen infektiösen Entzündungsprozesses einschließlich Osteomyelitis.

In der klinischen Praxis wurde die häufigste Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Myelom sowie in Gegenwart beobachtet Zahnerkrankungen (nach Zahnextraktion, mit Parodontitis, unbefriedigende Prothesenbefestigung). Bekannte Risikofaktoren für Osteonekrose des Kiefers sind Krebs, Begleitbehandlung (Chemotherapie, Strahlentherapie, Glucocorticosteroidbehandlung), Begleiterkrankungen (Anämie, Koagulopathie, Infektion, Vorerkrankungen) Mundkrankheit). Vor der Verschreibung von Bisphosphonaten sollten die Patienten eine zahnärztliche Untersuchung durchführen, die notwendigen Vorsorgemaßnahmen durchführen und eine strikte Einhaltung der Mundhygiene empfehlen. Bei der Behandlung dieser Patienten sollten zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Absetzen der Bisphosphonatbehandlung vor dem Eingriff das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert. Der Behandlungsplan für einen bestimmten Patienten sollte auf einem individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnis basieren.

In der klinischen Praxis treten in seltenen Fällen starke und in manchen Fällen behindernde Schmerzen in Knochen, Gelenken und Muskeln vor dem Hintergrund der Verwendung von Bisphosphonaten auf Zoledronsäure. Diese Symptome entwickelten sich in der Zeit von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Nach Absetzen der Behandlung bei den meisten Patienten, die Symptome bestanden. Bei mehreren Patienten traten die Symptome wieder auf, wenn die Therapie wiederaufgenommen wurde oder ein anderes Bisphosphonat verabreicht wurde.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure in der pädiatrischen Praxis wurde bisher nicht nachgewiesen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Daten über die Wirkung von Zoledronsäure auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren, fehlen. Man sollte jedoch an das mögliche Auftreten von Schwindel und Verwirrung während der Therapie mit Zoledronsäure denken.

Formfreigabe / Dosierung:Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung von 4 mg / 5 ml (0,8 mg / ml).

Verpackung:

In Flaschen aus farblosem Neutralglas Typ I, Ukupornennyh brombutilovoy Stopfen grau und mit einer Aluminiumkappe mit einem Abreißdeckel aus Polypropylen geschlossen blau.

1 Flasche mit Gebrauchsanweisung in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

An einem trockenen, dunklen Ort bei einer Temperatur von 15 bis 30 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Das Medikament sollte nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-008823/10

Datum der Registrierung:27.08.2010

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:MANAS MED, LTD MANAS MED, LTD Russland

Hersteller: & nbsp;

RUS-MED EXPORTS PRIVATE LIMITED Indien

RNTS, benannt nach N.N. Blokhin RAMS Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;15.10.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Zolendronisch-Rus 4 (Zolendronic-Rus4)