Zolerix - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Zoledronsäure bezeichnet hochwirksame Bisphosphonate mit selektiver Wirkung auf das Knochengewebe. Das Medikament unterdrückt die Resorption von Knochengewebe und beeinflusst die Osteoklasten.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf den Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen, aber ihr genauer molekularer Wirkmechanismus ist noch unklar. Nach intravenöser Verabreichung Zoledronsäure wird schnell in Knochen umverteilt und, wie andere Bisphosphonate, hauptsächlich an Stellen des Knochengeweberemodellings lokalisiert. Das Hauptzielmolekül von Zoledronsäure in Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat-Synthetase (FPS); während die Möglichkeit anderer Wirkungsmechanismen der Droge nicht ausgeschlossen ist. Die lange Wirkdauer des Arzneimittels wird durch eine hohe Affinität zum aktiven Zentrum des FBS und eine ausgeprägte Affinität zum mineralisierten Knochengewebe bestimmt. Auf experimentellen Modellen der beschleunigten Resorption mit dem verlängerten Gebrauch von Zoledronsäure wird gezeigt, dass Zoledronsäure signifikant hemmt die Knochenresorption, ohne die Bildung, Mineralisierung und mechanischen Eigenschaften des Knochengewebes zu beeinträchtigen, dosisabhängig verringert die Aktivität der Osteoklasten und die Häufigkeit der Aktivierung von neuen Remodellierungsherden sowohl in trabekulärem (schwammartigem) als auch kortikalem (kompaktem) Knochengewebe ohne verursacht die Bildung von fibrösem Knochengewebe und anomaler Akkumulation von Osteoid sowie Knochenmineralisierungsdefekten. Abgesehen von einer hohen antiresorptiven Wirkung ist die Wirkung von Zoledronsäure auf Knochen ähnlich wie bei anderen Bisphosphonaten.

Zusätzlich zu der hemmenden Wirkung auf die Knochenresorption Zoledronsäure besitzt verschiedene antitumorale Eigenschaften, die zum Erreichen der Gesamtwirkung bei der Therapie des metastatischen Prozesses in Knochen beitragen können. Zoledronsäureaufgrund einer synergistischen Wirkung in Kombination mit einer Hormontherapie oder Chemotherapie die Proliferation hemmt und Apoptose induziert, hat eine direkte Antitumorwirkung gegen menschliche Myelomzellen und Brustkrebs und verringert auch die Penetration von Brustkrebszellen durch die extrazelluläre Matrix, was darauf hinweist es hat antimetastatische Eigenschaften. Außerdem, Zoledronsäure hemmt die Proliferation von Endothelzellen bei Mensch und Tier und hat eine antiangiogene Wirkung.

Bei Patienten mit Brustkrebs, Prostata und anderen soliden Tumoren mit metastatischen Knochenschäden Zoledronsäure verhindert die Entwicklung von pathologischen Frakturen, Kompression des Rückenmarks, reduziert die Notwendigkeit für Strahlentherapie und chirurgische Eingriffe, reduziert Tumor Hyperkalzämie. Das Medikament kann das Fortschreiten des Schmerzsyndroms hemmen. Der therapeutische Effekt ist bei Patienten mit Osteoblastenherden weniger ausgeprägt als bei Osteolyseherden.

Bei Patienten mit Tumorhyperkalzämie ist die Wirkung von Zoledronsäure durch eine Abnahme der Calciumkonzentration im Blutserum und die Ausscheidung von Calcium durch die Nieren gekennzeichnet. Die durchschnittliche Zeit zur Normalisierung der Calciumkonzentration beträgt etwa 4 Tage. Am zehnten Tag ist die Konzentration von Calcium in 87-88% der Patienten normalisiert. Die mittlere Zeit bis zum Rezidiv (angepasst an Albumin-Konzentration von Serum-Calcium mindestens 2,9 mmol / l) beträgt 30-40 Tage.Signifikante Unterschiede zwischen der Wirksamkeit von Zoledronsäure in Dosen von 4 und 8 mg bei der Behandlung von Hyperkalzämie werden nicht beobachtet.

Wenn Zoledronsäure bei der postmenopausalen Osteoporose verwendet wird, gibt es eine schnelle Abnahme des Knochenumsatzes von erhöhten postmenopausalen Werten auf das niedrigste akzeptable Niveau (bis zum 7. Tag für Knochenresorptionsraten und um 11 Wochen für Knochenbildungsindizes). Anschließend stabilisieren sich die Knochenwechselraten innerhalb der prämenopausalen Werte. Der Einsatz von Zoledronsäure bei der postmenopausalen Osteoporose reduziert zuverlässig das relative Risiko von Frakturen und führt zu einer Erhöhung der Knochenmineraldichte (BMD).

Bei Verabreichung an Patienten mit kürzlichen (innerhalb von 90 Tagen) Frakturen des proximalen Femurs reduziert das Medikament die Häufigkeit von nachfolgenden osteoporotischen Frakturen an jedem Ort und reduziert das Risiko des Todes.

Bei Patienten mit anderen Osteoporoseformen (senile Osteoporose, Osteoporose bei Hypogonadismus, Osteoporose durch Glukokortikosteroide) und zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit unterschiedlichen Menopausenlängen kommt es ebenfalls zu einem klinisch signifikanten Anstieg von MCP und eine Abnahme des Knochenstoffwechsels im Blutplasma.

Bei der Behandlung von Zoledronsäure bei Patienten mit Paget-Knochenkrankheit erfolgt eine schnelle und lang anhaltende Normalisierung des Knochenmetabolismus und der Aktivität der alkalischen Phosphatase im Blutplasma.

Das Medikament ist bei Patienten, die zuvor mit oralen Bisphosphonaten behandelt wurden, sehr wirksam. Die analgetische Wirkung von Zoledronsäure ist vergleichbar mit der Wirkung von Risedronsäure.

Bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose und Knochenkrankheit Paget Zoledronsäure hat keinen Einfluss auf die Qualität von normalem Knochengewebe, beeinträchtigt nicht die Knochenremodellierung und Mineralisierungsprozesse und trägt zur Erhaltung der normalen Architektur des trabekulären Knochens bei.

Pharmakokinetik:

Daten zur Pharmakokinetik wurden nach einmaliger und wiederholter 5- und 15-Minuten-Infusion von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei 64 Patienten erhalten. Pharmakokinetische Parameter hängen nicht von der Dosis des Arzneimittels ab.

Verteilung: das Medikament wird intravenös verabreicht, nach Beginn der Infusion erhöht sich die Serumkonzentration schnell und erreicht eine maximale Konzentration (C_m_Oh) am Ende der Infusion, gefolgt von einer schnellen Abnahme der Konzentration um 10% nach 4 Stunden und bei weniger als 1% C_m_Oh nach 24 Stunden mit einer weiteren langen Periode von niedrigen Konzentrationen, die 0,1% C nicht übersteigen_m_Oh, bis zur wiederholten Infusion für 28 Tage.

Geringe Affinität von Zoledronsäure für Blutbestandteile wird gezeigt, die Bindung an Plasmaproteine ist gering (60-77%) und hängt schwach von der Arzneimittelkonzentration ab.

Stoffwechsel: unterliegt nicht dem Stoffwechsel. Zoledronsäure hemmt Cytochrom-P450-Isoenzyme nicht.

Ausscheidung: wird über die Nieren unverändert in 3 Stufen ausgeschieden: 1 und 2 Phasen - schnelle Entfernung des Arzneimittels aus dem systemischen Blutfluss, mit einer Halbwertszeit (T_½) 0,24 h bzw. 1,87 h und 3 phasig lang mit endlichem T_1/2146 h. Es gab keine Kumulation des Medikaments mit wiederholten Injektionen alle 28 Tage. Während der ersten 24 Stunden im Urin werden 23-55% der verabreichten Dosis nachgewiesen. Der Rest des Arzneimittels bindet an das Knochengewebe, wonach eine langsame reverse Freisetzung in den systemischen Kreislauf und eine Ausscheidung durch die Nieren erfolgt; weniger als 3% werden über den Darm ausgeschieden. Die gesamte Plasmaclearance beträgt 2,54-7,54 l / h und hängt nicht von der Dosis des Arzneimittels, Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht des Patienten ab. Es wurde festgestellt, dass die Variabilität der Plasma-Clearance bei demselben Patienten und bei verschiedenen Patienten 36% bzw. 34% beträgt. Eine Erhöhung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führt zu einer 30% igen Abnahme der Zoledronsäure am Ende der Infusion, beeinflusst jedoch nicht die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen:

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit Hyperkalzämie und Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt. Nach den in vitro erhaltenen Daten, Zoledronsäure hemmt die Isoenzyme des menschlichen Cytochrom-P450-Systems nicht und unterliegt keiner Biotransformation, was darauf hindeutet, dass der Zustand der Leberfunktion die Pharmakokinetik von Zoledronsäure nicht signifikant beeinflusst. Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die renale Clearance korreliert positiv mit der Kreatinin-Clearance (CC) und beträgt 75 ± 33% der CK, durchschnittlich 84 ± 29 ml / min (Bereich 22-143 ml / min) bei 64 in die Studie eingeschlossenen Patienten. Ein geringfügiger Anstieg der AUC0-24 um 30-40% mit einer leichten und moderaten Nierenfunktionsstörung verglichen mit der Norm und das Fehlen einer Kumulation des Arzneimittels bei wiederholter Verabreichung, unabhängig von der Nierenfunktion, lassen vermuten, dass es keine Korrektur der Dosis von Zoledronsäure bei Nierenfunktionsstörungen ist mild (Kreatinin-Clearance = 50-80 ml / min.) und mäßig (Kreatinin-Clearance = 30-50 ml / min). Bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die Clearance von Zoledronsäure bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance> 84 ml / min 37% bzw. 72% der Clearance von Zoledronat. Die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von hohem Grad (Kreatinin-Clearance <35 ml / min.) Ist kontraindiziert wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen.

Indikationen:

Hyperkalzämie (Konzentration von Albumin korrigiert Serumcalcium> 12 mg / dl oder 3 mmol / l), durch maligne Tumoren induziert.
Metastasierende Knochenschäden bei malignen soliden Tumoren und multiplem Myelom (zur Verringerung des Risikos pathologischer Frakturen, Rückenmarkkompression, tumorbedingter Hypercalcämie und Verringerung der Notwendigkeit einer Strahlentherapie).
Postmenopausale Form der primären Osteoporose (zur Verringerung des Frakturrisikos der Femur-, Wirbel- und extravertebralen Frakturen zur Erhöhung der Knochenmineraldichte);
Senile Form der primären Osteoporose;
Sekundäre Osteoporose;
Knochenkrankheit von Paget.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Zoledronsäure, andere Bisphosphonate oder andere Komponenten, aus denen das Arzneimittel besteht;
Schwere Störungen des Mineralstoffwechsels, einschließlich Hypokalzämie;
Verletzung der Funktion der Nieren von hohem Grad (Kreatinin-Clearance <35 ml / min);
Schwangerschaft und Stillen;
Alter bis 18 Jahre (weil Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure im Kindes- und Jugendalter nicht untersucht wurden).

Vorsichtig:

Bei der Entscheidung über die Anwendung von Zoledronsäure bei Patienten mit Hypercalcämie aufgrund eines bösartigen Tumors, vor dem Hintergrund einer eingeschränkten Nierenfunktion, ist es notwendig, den Zustand des Patienten zu beurteilen und festzustellen, ob der mögliche Nutzen aus der Verabreichung des Arzneimittels größer ist als das mögliche Risiko. Vorsicht sollte bei der Verschreibung von Zoledronsäure beobachtet werden:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von leichter bis mittelschwerer Schwere,
Patienten in einem Zustand schwerer Dehydration,
Patienten mit onkologischen Begleiterkrankungen und Chemotherapie in der Anamnese,
Patienten mit Leberinsuffizienz,
Patienten mit Asthma bronchiale, verursacht durch Acetylsalicylsäure,
während die Verwendung von Zoledronsäure mit Arzneimitteln, die in der Lage sind, einen signifikanten Einfluss auf die Nierenfunktion auszuüben (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika - oder Diuretika, die Dehydrierung verursachen).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren fehlen. Experimentelle Studien haben das Vorhandensein toxischer Wirkungen auf das Fortpflanzungssystem gezeigt. Ein potenzielles Risiko bei der Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure mit Muttermilch. Das Medikament Zolerix® ist in der Schwangerschaft und während des Stillens kontraindiziert.

Dosierung und Verabreichung:

Zolerix® wird für mindestens 15 Minuten intravenös getropft.

Es ist notwendig, die Dehydrierung bei Patienten vor der Verabreichung von Zoledronsäure zu korrigieren (dies ist besonders wichtig für Patienten im Alter von> 65 Jahren sowie für Patienten, die Diuretika erhalten).

Mit Hyperkalzämie aufgrund maligner Tumoren

Bei einer Konzentration von albuminkorrigiertem Serumcalcium> 12 mg / dL oder 3 mmol / L beträgt die empfohlene maximale Einzeldosis 4 mg. Vor der Infusion von Zolerix® ist es notwendig, die Serumkreatinin-Konzentration zu kontrollieren. Um eine ausreichende Hydratation des Patienten sicherzustellen, wird empfohlen, die physiologische Lösung vor, gleichzeitig oder nach der Infusion des Arzneimittels zu verabreichen. Wiederholte Verabreichung des Arzneimittels in einer Dosis von 4 mg ist im Falle einer Verschlechterung nach einer deutlichen Wirkung (d. H. Erreichen der Ca-Konzentration) angezeigt²⁺ im Blutserum 2,7 mmol / l und darunter) oder bei Refraktärität bis zur ersten Injektion. Wiederholtes Zolerix® kann für 15 Minuten mit einer Höchstdosis von 8 mg verabreicht werden. Wenn eine wiederholte Anwendung erforderlich ist, sollte die Konzentration von Serumkreatinin vor jeder Infusion bestimmt werden. Das Intervall vor der Wiedereinführung sollte mindestens 7 Tage betragen, dies ist notwendig, um den vollen klinischen Effekt der Anfangsdosis zu realisieren.

Mit metastatischen Knochenschäden bei malignen soliden Tumoren und multiplem Myelom Die empfohlene Dosis des Arzneimittels beträgt 4 mg, alle 3-4 Wochen. Darüber hinaus wird empfohlen, Calcium in einer Dosis von 500 mg pro Tag und Vitamin D in einer Dosis von 400 IE pro Tag zu verschreiben.

In der postmenopausalen und senilen Form der primären Osteoporose Mit dem Ziel, die mineralische Dichte des Knochengewebes zu erhöhen, Frakturen von Wirbelkörpern und anderen Knochen des Skeletts zu verhindern, beträgt die empfohlene Dosis von Zolerix® einmal jährlich 5 mg.

Mit sekundärer Osteoporose Die empfohlene Dosis von Zolerix® beträgt 5 mg einmal pro Jahr. Wenn die Aufnahme von Calcium und Vitamin D im Körper nicht ausreicht, sollten Patienten mit Osteoporose zusätzlich Calcium und Vitamin D verordnet werden. Die Dauer des Medikaments wird vom Arzt individuell in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten bestimmt.

Zur Behandlung der Paget-Knochenkrankheit Es wird eine einmalige intravenöse Verabreichung des Medikaments in einer Dosis von 5 mg empfohlen. Da die Paget-Knochenkrankheit durch einen hohen Knochenstoffwechsel gekennzeichnet ist, wird empfohlen, dass alle Patienten mit dieser Krankheit täglich Kalzium und Vitamin D einnehmen innerhalb der ersten 10 Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure.

Wiederholte Behandlung mit Zoledronsäure der Paget-Knochenkrankheit. Nach der ersten Verabreichung des Arzneimittels wird eine lange Remissionszeit beobachtet. Derzeit gibt es keine spezifischen Daten zur erneuten Behandlung der Paget-Knochenkrankheit. Die Möglichkeit der Wiedereinführung des Arzneimittels kann jedoch im Falle des Nachweises eines Rückfalls der Krankheit bei Patienten basierend auf den folgenden Kriterien in Betracht gezogen werden: das Fehlen einer Normalisierung der alkalischen Phosphatase-Aktivität im Serum, die Erhöhung seiner Aktivität in der Dynamik und das Vorhandensein von klinischen Zeichen der Paget-Knochenkrankheit wurde nach einer medizinischen Untersuchung nach 12 Monaten nach der Verabreichung der ersten Zoledronsäure-Dosis festgestellt.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Hyperkalzämie aufgrund maligner Tumoren:

Die Entscheidung, Zoledronsäure-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu behandeln, sollte nur nach gründlicher Abwägung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses getroffen werden. Bei einer Serum-Kreatinin-Konzentration <400 μmol / L oder <4,5 mg / dl ist die Korrektur des Dosierungsregimes nicht benötigt.

Metastasierender Knochenschaden bei malignen soliden Tumoren und multiplem Myelom:

Die Dosis von Zolerix® bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hängt von der anfänglichen Clearance von Kreatinin ab, die mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet wird. Empfohlene Dosierungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit leichtem oder mittlerem Grad (Kreatinin-Clearance-Werte von 30-60 ml / min) sind nachstehend angegeben.

Anfangsclearance von Kreatinin (ml / min)	Die empfohlene Dosis von Zolerix®
>60	4,0 mg (5,0 ml Konzentrat)
50-60	3,5 mg (4,4 ml Konzentrat)
40-49	3,3 mg (4,1 ml Konzentrat)
30-39	3,0 mg (3,8 ml Konzentrat)

Nach Beginn der Therapie sollte die Serum-Kreatinin-Konzentration vor jeder Dosis von Zolericx® gemessen werden. Wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert, sollte die nächste Verabreichung des Medikaments verschoben werden. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist wie folgt definiert:

bei Patienten mit einer normalen Serumkreatinin-Ausgangskonzentration (<1,4 mg / dl): eine Erhöhung der Kreatininkonzentration> 0,5 mg / dl;
bei Patienten mit einer veränderten Baseline-Kreatinin-Serumkonzentration (> 1,4 mg / dL): Anstieg der Kreatininkonzentration um> 1,0 mg / dl.

Die Behandlung mit Zolerix® wird in der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt, wenn die Kreatininkonzentration auf ihren ursprünglichen Wert zurückkehrt oder nicht mehr als 10% davon abweicht.

Primäre und sekundäre Osteoporose-Therapie

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance> 35 ml / min. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Anwendung bei Patienten mit einer Clearance von Kreatinin <35 ml / min. es ist kontraindiziert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Patienten im fortgeschrittenen Alter (> 65 Jahre)

Eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels ist nicht erforderlich, da die Bioverfügbarkeit, Verteilung und Ausscheidung des Arzneimittels bei Patienten unterschiedlichen Alters eine ähnliche Natur haben.

Anweisungen zum Vorbereiten einer Lösung für Infusionen

Bei der Vorbereitung und Durchführung der Infusion sollten Sie die Regeln der Asepsis befolgen. Vor der Einführung von Zoledronsäure sollten Qualität und Farbe der Lösung visuell beurteilt werden. Das Arzneimittel kann nicht zur Verfärbung oder zum Auftreten von ungelösten sichtbaren Partikeln verwendet werden.

Aus Konzentrat 4 mg / 5 ml, 5 mg / 6,25 ml (Inhalt einer Flasche) Infusionslösung. Vor dem Einführen des Arzneimittels verdünnen Sie das Konzentrat (den Inhalt von 1 Flasche oder ein kleineres Volumen, falls erforderlich) 100 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung oder 5% igen Dextroselösung. Die zubereitete Lösung wird vorzugsweise unmittelbar nach der Herstellung verwendet. Nicht verwendete Lösung kann im Kühlschrank bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C für nicht mehr als 24 Stunden gelagert werden. Vor der Verabreichung sollte die Lösung im Raum gelassen werden, bis die Raumtemperatur erreicht ist.

Die Gesamtzeit zwischen der Verdünnung des Konzentrats, Lagerung der hergestellten Lösung im Kühlschrank bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C und dem Ende der Arzneimittelverabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Die Lösung von Zolerix® sollte nicht mit anderen Arzneimitteln oder mit Lösungen gemischt werden, die Calcium oder andere zweiwertige Kationen wie Ringer-Lactatlösung enthalten. Verwenden Sie immer ein separates Infusionssystem.

Nebenwirkungen:

Unerwünschte Ereignisse (UE) in Organen und Systemen mit Häufigkeit nach WHO-Empfehlungen: sehr häufig (≥ 10%), häufig (≥ 1% bis <10%), selten (≥ 0,1% bis < 1), selten (≥ 0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%) und die Häufigkeit ist unbekannt (gemäß den Berichten in der Literatur).

Bei Patienten mit metastasierten Knochenläsionen in malignen soliden Tumoren und multiplem Myelom, Hyperkalzämie:

Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: oft - Anämie, selten - Thrombozytopenie, Leukopenie; selten - Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems: selten - die Reaktionen nahmen zu Empfindlichkeit; selten - Angioödem, Häufigkeit unbekannt - anaphylaktische Reaktion / Schock.

Störungen der Psyche: oft - Schlafstörung; selten - Angst

Beeinträchtigtes Nervensystem: oft - Kopfschmerzen; Parästhesie; selten - Schwindel, Geschmacksstörungen, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Tremor; selten - Verwirrung, die Häufigkeit ist unbekannt - Schläfrigkeit.

Störungen von der Seite des Sehorgans: oft - Konjunktivitis; selten - verschwommenes Sehen, Frequenz unbekannt - Uveitis, Episkleritis, Skleritis und entzündliche Erkrankungen der Augenhöhle.

Herzkrankheit: selten - Bradykardie, Frequenz unbekannt - Vorhofflimmern.

Gefäßerkrankungen oft - erhöhter Blutdruck; selten - Senkung des Blutdrucks, Frequenz unbekannt - Senkung des Blutdrucks, was zu Synkopen oder Kreislaufkollaps führt, hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: selten - Atemnot, Husten, Häufigkeit unbekannt - Bronchospasmus, interstitielle Lungenerkrankung.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: oft - Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Verstopfung; selten - Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: oft - verstärktes Schwitzen; selten - Juckreiz, Hautausschlag (einschließlich erythematöser und makularer), Häufigkeit unbekannt - Nesselsucht.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebeshäufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, generalisierte Schmerzen, steife Gelenke; selten - Nekrose des Unterkiefers, Muskelkrämpfe, Häufigkeit unbekannt - plötzliche starke Einschränkung der Beweglichkeit von Knochen, Gelenken und / oder Schmerzen, atypische anfällige und diaphysäre Frakturen des Femurs.

Störungen der Nieren und der Harnwege: oft - eingeschränkte Nierenfunktion; selten - akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: oft Akute-Phase-Reaktion, Fieber, grippeähnlicher Zustand (einschließlich allgemeines Unwohlsein, Schüttelfrost, schmerzhafte Erkrankung, Fieber), periphere Ödeme, Asthenie; selten - die Reaktion an der Injektionsstelle (Schmerzen, Reizungen, Schwellungen, Engegefühl, Rötung), Schmerzen in der Brust, Gewichtszunahme.

Labor- und instrumentelle Daten: sehr oft - die Hypophosphatämie; oft - eine Erhöhung der Konzentration von Kreatinin und Harnstoff im Blut, Hypokalzämie; selten - die Hypomagnesiämie, die Hypokaliämie; selten - Hyperkaliämie, Hypernatriämie. Die oben erwähnten Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Zoledronsäure für diese Indikationen verbunden sind, sind gewöhnlich mild und vorübergehend, sie können bei einem Drittel der Patienten beobachtet werden, die eine Behandlung mit dem Medikament erhalten.

Bei der Behandlung und Prävention von verschiedenen Arten von Osteoporose, Behandlung von Paget-Knochenkrankheit und zur Prävention von neuen Frakturen bei Männern und Frauen mit Frakturen des proximalen Femurs

Beeinträchtigtes Nervensystem: oft - Kopfschmerzen *, Schwindel; selten - Retardierung *, Parästhesie, verminderte Empfindlichkeit (trat nur bei Patienten auf, die das Medikament zur Vorbeugung von postmenopausaler Osteoporose erhielten), Benommenheit, Tremor *, Ohnmacht, Dysgeusie.

Störungen der Seite des Sehorgans: oft - Sklera Hyperämie; selten - Konjunktivitis, Augenschmerzen, Schwindel, verschwommenes Sehen (nur bei Patienten, die das Medikament zur Vorbeugung der postmenopausalen Osteoporose erhielten); selten - Uveitis *, Episkleritis, Iritis *; Frequenz unbekannt - Entzündung der Sklera und der Orbita.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: selten - Atemnot *, Husten.

Störungen aus dem Verdauungssystem: oft - Übelkeit *, Erbrechen, Durchfall; seltene Anorexie *, verminderter Appetit, Verdauungsstörungen *, Bauchschmerzen *, trockener Mund, Ösophagitis *, gastroösophagealer Reflux, Schmerzen im Oberbauch *, Verstopfung *, Gastritis (bei Patienten, die Glukokortikosteroide erhalten), Zahnschmerzen.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: selten - Hautausschlag, Hyperhidrose *, Juckreiz, Erythem.

Störungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: oft - Arthralgie *, Myalgie *; Schmerzen in den Knochen, Schmerzen in den Rücken und Extremitäten, Schmerzen im Kiefer und Schmerzen im Nacken (nur bei Patienten, die das Medikament zur Vorbeugung der postmenopausalen Osteoporose erhielten); seltene Nackenschmerzen, Gelenkschwellungen *, Muskelkrämpfe *, Schulterschmerzen, Brustschmerzen * muskuloskeletaler Ursprung, Muskelschwäche, Muskel- und Gelenksteife *, Arthritis, Muskel-Skelett-Schmerzen, Seitenschmerzen (nur bei Patienten, die hat das Präparat für die Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose bekommen); Frequenz unbekannt - Osteonekrose des Kiefers.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: selten - erhöhter Kreatininspiegel, Pollakisurie, Proteinurie. Die Frequenz ist unbekannt - Nierenversagen.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems: selten Anämie.

Herzkrankheit: Vorhofflimmern; selten - ein Gefühl von Herzklopfen.

Gefäßerkrankungen: selten - erhöhter Blutdruck, plötzliche Rötung des Gesichtes; Häufigkeit unbekannt - deutliche Blutdrucksenkung (bei Patienten mit Risikofaktoren).

Geistesstörung: selten - Schlaflosigkeit, Angst (nur bei Patienten, die das Medikament zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose erhalten haben). Infektionen und parasitäre Erkrankungen: selten - Grippe, Nasopharyngitis.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: sehr oft - ein Anstieg der Temperatur; oft - Grippe-ähnliches Syndrom, Schüttelfrost *, erhöhte Müdigkeit *, Asthenie, Schmerzen *, allgemeines Unwohlsein, Reaktionen an der Infusionsstelle; selten - periphere Ödeme, Durst, * akute Reaktionen *, Brustschmerzen * (nicht mit Herzerkrankungen verbunden); Häufigkeit ist unbekannt - Dehydration (entwickelt sich nach Symptomen nach der Infusion, wie Fieber, Erbrechen, Durchfall).

* - In einigen Studien, einschließlich der Verwendung von Zoledronsäurepräparaten zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose, war die Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse um eine Größenordnung höher.

Die oben genannten Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Zoledronsäure für diese Indikationen verbunden sind, sind normalerweise leicht oder mäßig ausgeprägt und treten innerhalb von drei Tagen nach dem Beginn auf. Bei wiederholter Verabreichung des Arzneimittels nahm die Schwere der AE-Daten ab.

In einzelnen Studien mit Zoledronsäure wurden UE aufgezeichnet, deren Inzidenz in der Arzneimittelgruppe niedriger war als in der unbehandelten Gruppe: Rötung der Augen, erhöhte C-reaktives Protein im Blut, Hypokalzämie, Dysgeusie, Zahnschmerzen, Gastritis, Herzklopfen, Reaktionen bei die Injektionsstelle.

Vor dem Hintergrund der Zoledronsäuretherapie wurden in der klinischen Praxis folgende unerwünschte Ereignisse beobachtet, unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels bestand (Häufigkeit nicht belegt): Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich in seltenen Fällen Bronchialobstruktion, Nesselsucht, Angioödem und separate Berichte über die Entwicklung von anaphylaktischen Reaktionen, in t.ch.anaphylaktischer Schock.In seltenen Fällen, Nierenfunktionsstörung, einschließlich Niereninsuffizienz, erfordern Hämodialyse oder Todesfälle, vor allem bei Patienten mit einer Vorgeschichte von einer Nierenerkrankung oder zusätzliche Risikofaktoren (z. B. im Alter, begleitende Therapie mit nephrotoxischen Arzneimitteln, Diuretika oder schwere Dehydratation).

Überdosis:

Symptome: Bei akuter Überdosierung von Zoledronsäure (begrenzte Daten), Nierenfunktionsstörung, einschließlich Niereninsuffizienz, Veränderungen in der Elektrolytzusammensetzung, einschließlich einer Abnahme der Konzentration von Kalzium, Phosphat und Magnesium im Blutplasma.

Behandlung: Der Patient, der eine Dosis des Arzneimittels erhalten hat, die die empfohlene Dosis überschreitet, sollte unter ständiger Aufsicht stehen. Im Falle von Hypokalzämie, begleitet von klinischen Manifestationen, ist eine Infusion von Calciumgluconat indiziert.

Interaktion:

Nach den in den Studien erhaltenen Daten in vitro, Zoledronsäure bindet schwach an Plasmaproteine und hemmt nicht die Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems. Bei der Anwendung von Bisphosphonaten, Aminoglycosiden und Schleifendiuretika ist Vorsicht geboten, da die gleichzeitige Wirkung dieser Medikamente eine längerfristige Abnahme der Calciumkonzentration im Blutplasma bewirkt.

Zoledronsäure wird über die Nieren ausgeschieden, daher ist Vorsicht geboten, wenn Zoledronsäure mit potenziell nephrotoxischen Medikamenten verwendet wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wenn Zoledronsäure zusammen mit Arzneimitteln verwendet wird, die hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, ist es möglich, die systemische Wirkung dieser Arzneimittel zu erhöhen.

Bei der gemeinsamen Anwendung von Zoledronsäure mit Angiogenesehemmern ist aufgrund der Häufigkeit von Osteonekrosen im Unterkiefer Vorsicht geboten.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer häufig verwendeter Arzneimittel mit Zoledronsäure (Antitumormittel, Diuretika (ohne Schleife), antibakterielle Arzneimittel, Analgetika) wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Bei Patienten mit multiplem Myelom beeinflusst die kombinierte Anwendung von Thalidomid (100 oder 200 mg einmal täglich) und Zoledronsäure die Pharmakokinetik der Arzneimittel- und Kreatinin-Clearance nicht signifikant und erfordert keine Korrektur der Medikamentendosis, mit Ausnahme der Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von leichter bis mäßiger Schwere, die eine Dosisanpassung von Zoledronsäure erforderlich machen können.

Pharmazeutische Interaktion

Die verdünnte Zoledronsäurelösung sollte nicht mit Calciumionen enthaltenden Infusionslösungen (z. B. Ringer-Lösung) gemischt werden.

Bei Verwendung von Glasfläschchen, Infusionssystemen und Beuteln verschiedener Art aus Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropylen (zuvor mit 0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Glucoselösung gefüllt) zur Einführung von Zoledronsäure wurde keine Inkompatibilität gefunden.

Spezielle Anweisungen:

Die Infusion des Arzneimittels sollte von qualifiziertem medizinischem Personal durchgeführt werden, das Erfahrung in der Verabreichung von Bisphosphonaten hat.

Der Arzt sollte Patienten über die wichtigsten Manifestationen von Hypokalzämie informieren und eine regelmäßige Überwachung der Risikopatienten sicherstellen.

Um die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen innerhalb von 3 Tagen nach der Verabreichung des Medikaments zu reduzieren, können Sie zuordnen Paracetamol oder Ibuprofen unmittelbar nach Zoledronsäure-Infusion.

Vor der Zoledronsäure-Infusion sollte darauf geachtet werden, dass der Patient ausreichend hydratisiert ist. Falls erforderlich, wird die Einführung einer 0,9% igen Natriumchloridlösung vor, parallel oder nach der Infusion von Zoledronsäure empfohlen. Vermeiden Sie Hyperhydration des Patienten aufgrund des Risikos von Komplikationen aus dem Herz-Kreislauf-System.

Nach der Einführung von Zoledronsäure ist eine ständige Kontrolle der Konzentration von Calcium, Phosphor, Magnesium und Kreatinin im Blutserum notwendig. Bei der Entwicklung von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzfristige zusätzliche Verabreichung der relevanten Substanzen erforderlich sein. Bei Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie besteht in der Regel eine Verletzung der Nierenfunktion, daher ist bei dieser Patientengruppe eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei der Entscheidung für die Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen mit Zoledronsäure sollte berücksichtigt werden, dass der therapeutische Effekt 2-3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Zoledronsäure auftritt.

Hypokalzämie

Bei Vorliegen einer Hypocalcämie sollte vor Beginn der Behandlung mit Zoledronsäure eine adäquate Behandlung mit ausreichenden Dosen von Calcium und Vitamin D durchgeführt werden. Wenn möglich, sollten auch andere Störungen des Mineralstoffwechsels behandelt werden (z. B. nach Operationen an Schilddrüse und Nebenschilddrüse). mit Hypoparathyreoidismus oder einer Abnahme der Calciumabsorption im Darm) und gewährleisten eine regelmäßige Überwachung von Patienten mit Hypokalzämie.

Die klinische Praxis berichtete über die Entwicklung von Hypokalzämie bei Patienten, die Zoledronsäure erhielten. Bei schwerer Hypokalzämie können unerwünschte Erscheinungen von der Seite des Nervensystems (Krämpfe, Tetanie und Taubheit), Herzrhythmusstörungen festgestellt werden. In einigen Fällen kann Hypokalzämie eine Bedrohung für das Leben darstellen.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Es gibt einige Berichte über eine Verletzung der Nierenfunktion vor dem Hintergrund von Bisphosphonaten. Die Risikofaktoren für solche Komplikationen umfassen Dehydratation, vorheriges Nierenversagen, wiederholte Verabreichung von Zoledronsäure oder anderen Bisphosphonaten sowie die Verwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln und eine zu schnelle Verabreichung des Arzneimittels.Trotz der Tatsache, dass das Risiko der oben beschriebenen Komplikationen mit der Einführung von Zoledronsäure in einer Dosis von 4 mg für mindestens 15 Minuten abnimmt, besteht die Möglichkeit einer Nierenfunktionsstörung. Es gab Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion, Progression der Niereninsuffizienz und die Notwendigkeit einer Hämodialyse beim ersten oder einmaligen Gebrauch von Zoledronsäure. Ein Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentrationen wird auch bei einigen Patienten mit längerer Anwendung von Zoledronsäure in den empfohlenen Dosierungen beobachtet, wenn auch weniger häufig. Bei der Entscheidung über die Anwendung von Zoledronsäure bei Patienten mit Hypercalcämie aufgrund eines bösartigen Tumors, vor dem Hintergrund einer eingeschränkten Nierenfunktion, ist es notwendig, den Zustand des Patienten zu beurteilen und festzustellen, ob der mögliche Nutzen aus der Verabreichung des Arzneimittels größer ist als das mögliche Risiko.

Osteonekrose des Kiefers

Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Krebspatienten auf dem Hintergrund der Behandlung mit Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure, werden beschrieben. Viele Patienten hatten Anzeichen eines lokalen infektiösen Entzündungsprozesses einschließlich Osteomyelitis.

In der klinischen Praxis wurde die häufigste Entwicklung von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Myelom und in Gegenwart von Zahnerkrankungen (nach Zahnextraktion, Parodontitis, unbefriedigende Fixierung von Zahnersatz) beobachtet. Bekannte Risikofaktoren für Osteonekrose des Kiefers sind Krebs, Begleitbehandlung (Chemotherapie, Strahlentherapie, Glukokortikosteroid-Behandlung), Begleiterkrankungen (Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorherige orale Erkrankung).

Vor der Verschreibung von Bisphosphonaten sollten die Patienten eine zahnärztliche Untersuchung durchführen, die notwendigen Vorsorgemaßnahmen durchführen und eine strikte Einhaltung der Mundhygiene empfehlen. Bei der Behandlung dieser Patienten sollten zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Absetzen der Bisphosphonatbehandlung vor dem Eingriff das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert. Der Behandlungsplan für einen bestimmten Patienten sollte auf einem individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnis basieren.

Atypische Frakturen des Femurs.

Fälle von atypischen anfälligen und diaphysären Frakturen des Femurs werden bei Patienten beschrieben, die seit langer Zeit Bisphosphonate für Osteoporose erhalten. Transversale oder kurze schräge Frakturen können irgendwo entlang des Oberschenkelknochens von einer kleinen spießförmigen Fossa tosupracondylaris lokalisiert werden. Die beschriebenen Frakturen treten nach minimalem Trauma oder spontan auf. Bei einigen Patienten treten Schmerzen im Oberschenkel oder in der Leistengegend auf, oft begleitet von visuellen Zeichen von Stressfrakturen, die Wochen oder Monate vor der Entwicklung einer vollständigen (vollständigen) Fraktur des Femurs auftreten. Frakturen treten häufig auf beiden Seiten auf, daher sollte der kontralaterale Femur bei Patienten untersucht werden, die Bisphosphonate erhalten, die eine Femurfraktur aufweisen. Es wurde auch eine langsame Heilung dieser Frakturen berichtet. Die Ursache-Wirkungs-Beziehung solcher Frakturen mit Zoledronsäure-Therapie wurde nicht nachgewiesen. Die Entscheidung, die Zoledronsäuretherapie bei Patienten mit atypischer Femurfraktur zu beenden, sollte auf einem individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnis basieren.

Patienten, die Zoledronsäuretherapie erhalten, sollten vor der Notwendigkeit gewarnt werden, medizinisches Personal über Schmerzen im Oberschenkel- oder Leistenbereich zu informieren. Jeder Patient, der über solche Symptome klagt, sollte untersucht werden, um mögliche unvollständige Frakturen des Femurs zu identifizieren.

Schmerz in den Knochen

In der klinischen Praxis treten in seltenen Fällen starke und in manchen Fällen behindernde Schmerzen in Knochen, Gelenken und Muskeln vor dem Hintergrund der Verwendung von Bisphosphonaten auf Zoledronsäure. Diese Symptome entwickelten sich im Zeitraum von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Nach Absetzen der Behandlung bei den meisten Patienten bestanden die Symptome. Bei mehreren Patienten traten die Symptome wieder auf, wenn die Therapie wiederaufgenommen wurde oder ein anderes Bisphosphonat verabreicht wurde.

Andere Anweisungen

Es gab vereinzelte Fälle von Bronchokonstriktion bei Patienten mit Aspirin-Asthma bronchiale mit Bisphosphonaten. Obwohl es in klinischen Studien mit Zoledronsäure keine derartigen Fälle gab, wird empfohlen, das Arzneimittel bei Patienten mit "Aspirin" Bronchialasthma mit Vorsicht anzuwenden.

Da die klinischen Daten zur Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz begrenzt sind, ist es nicht möglich, für diese Patientengruppe spezifische Empfehlungen zu geben.

Patienten, die Zolerix® erhalten, sollten nicht gleichzeitig andere Bisphosphonat-Präparate erhalten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure in der pädiatrischen Praxis wurde bisher nicht nachgewiesen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Untersuchungen zur Wirkung von Zoledronsäure auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt. Im Falle von Nebenwirkungen des Nervensystems wird Patienten geraten, Fahrzeuge und andere Mechanismen nicht zu verwalten, sowie Aktivitäten, die Konzentration der Aufmerksamkeit, Stress der psychomotorischen Funktionen erfordern.

Formfreigabe / Dosierung:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 0,8 mg / ml.

Verpackung:

5 ml (4 mg), 6,25 ml (5 mg) in die Flaschen aus farblosem Neutralglas I der hydrolytischen Klasse oder in Plastikflaschen, hermetisch mit Gummistopfen verschlossen, mit Aluminiumkappen.

Für 1 oder 5 Flaschen werden zusammen mit den Gebrauchsanweisungen in eine Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

Nicht einfrieren.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Das Medikament sollte nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-002263/10

Datum der Registrierung:18.03.2010

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russland

Hersteller: & nbsp;

BIOCAD, CJSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;14.09.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Zolerix (Zolerix)