Daxas (Daxas®)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeRoflumilastRoflumilast
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    AstraZeneca AB     Suède
    • Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés
    Composition:

    À 1 La tablette contient:

    Substance active: roflumilast 0,5 mg

    Excipients:

    coeur: lactose monohydraté 198,64 mg, amidon de maïs 53,56 mg, povidone (K90) 3,90 mg, stéarate de magnésium 2,60 mg.

    coquille: hypromellose-2910 3,00 mg, macrogol-4000 4,00 mg, dioxyde de titane (E 171) 1,25 mg, oxyde de fer oxyde jaune (E 172) 0,25 mg.

    La description:

    ré-comme des comprimés recouverts d'une coquille de film de couleur jaune, avec gravure "ré" d'un côté. Sur la fracture, le noyau est blanc ou presque blanc.

    Groupe pharmacothérapeutique:Agent anti-inflammatoire - inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4)
    ATX: & nbsp

    R.03.D.X   Autres médicaments pour le traitement de l'asthme bronchique à usage systémique

    R.03.D.X.07   Roflumilast

    Pharmacodynamique:

    Le roflumilast est un inhibiteur de la phosphodiestérase 4, un agent anti-inflammatoire non stéroïdien visant l'élimination des processus inflammatoires associés à la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Le mécanisme d'action est l'inhibition de la phosphodiestérase-4 (PDE4), l'adénosine monophosphate cyclique principale (AMPc), une enzyme métabolique contenue dans les cellules impliquées dans les processus inflammatoires, et est importante dans la pathogenèse de la MPOC. L'action du roflumilast est principalement dirigé vers PDE4A, 4B et 4ré, avec un potentiel similaire dans la gamme nanomolaire. L'affinité pour le type de PDE4C est 5-10 fois plus faible. Ce mécanisme d'action et de sélectivité sont également applicables à N-oxyde, qui est le principal métabolite actif du roflumilast.

    Pharmacodynamique

    L'inhibition de la PDE4 entraîne une augmentation de l'indice d'AMPc intracellulaire et une diminution du dysfonctionnement des leucocytes, des cellules musculaires lisses des voies respiratoires et des vaisseaux pulmonaires, des cellules endothéliales et des cellules épithéliales respiratoires, ainsi que des fibroblastes dans l'expérience. Stimulation de neutrophiles humains, de monocytes, de macrophages ou de lymphocytes (dans in vitro) ont montré que roflumilast et N- L'oxyde de roflumilast inhibe la libération de médiateurs inflammatoires, tels que le leucotriène B4, les espèces oxygénées actives, le facteur de nécrose tumorale α, l'interféron γ et le granzyme B.

    Chez les patients atteints de MPOC roflumilast réduit le nombre de neutrophiles dans les expectorations, et réduit également l'afflux de neutrophiles et d'éosinophiles dans les voies respiratoires de volontaires sains qui ont reçu des endotoxines.

    Pharmacocinétique

    Le roflumilast est activement métabolisé dans le corps humain par la formation du principal métabolite pharmacodynamiquement actif Nroflumilast oxydé. Depuis toi roflumilast et N-oxidum roflumilast impliqué dans l'inhibition de l'activité PDE (dans vivo) pharmacocinétique est décrite sur la base d'une estimation de l'effet inhibiteur global sur la PDE4.

    Succion

    La biodisponibilité complète du roflumilast après administration orale de 0,5 mg est d'environ 80%. La concentration maximale de roflumilast dans le plasma est généralement atteinte une heure après l'admission (entre 0,5 et 2 heures) à jeun. Concentration maximale Nl'oxyde est atteint après 8 heures (de 4 à 13 heures). La consommation n'affecte pas l'activité inhibitrice globale de la PDE4, mais retarde le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (T Cmah) roflumilast pendant une heure et réduit la concentration maximale (Cmax) d'environ 40%. Cependant, manger n'affecte pas DEmax et tmax Noxyde roflumilast.

    Distribution

    La liaison aux protéines plasmatiques du roflumilast et NL'oxyde de roflumilast est d'environ 99% et 97%, respectivement. Le volume de distribution d'une dose unique, 0,5 mg de roflumilast, est d'environ 2,9 l / kg. Merci à ses propriétés physicochimiques, roflumilast facilement distribué aux organes et aux tissus, y compris le tissu adipeux. La distribution de phase précoce avec une pénétration caractéristique dans le tissu s'accompagne d'une phase d'excrétion du tissu adipeux, qui est due, très probablement, à une décomposition intensive de la matière de départ avec formation de N- Oxyde de roflumilast. Les études précliniques de roflumilast avec un marqueur radioactif indiquent une faible pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique. Il n'y a aucune preuve de cumul ou de retard spécifique du roflumilast ou de ses métabolites dans les organes et le tissu adipeux.

    Métabolisme

    Le roflumilast est activement métabolisé. les réactions se déroulant en deux étapes: stade I (cytochrome P450) et phase II (conjugaison). NLe métabolite d'oxyde est le principal métabolite trouvé dans le plasma sanguin humain. Zone sous la courbe "concentration - temps" (AUC) pour NLa teneur moyenne en oxyde est environ 10 fois supérieure à AUC pour roflumilast. De cette façon, NLe métabolite d'oxyde est considéré comme une substance plus importante pour fournir une activité inhibitrice générale contre PDE4 dans vivo.

    Recherche dans in vitro et les études cliniques d'interaction suggèrent que le métabolisme du roflumilast avec formation Nmétabolite oxydé est réalisée par les cytochromes CYP1UNE2 et 3A4. Sur la base des résultats d'études supplémentaires menées dans in vitro sur les microsomes du foie humain, les concentrations thérapeutiques de roflumilast et N- Le roflumilast dans le plasma sanguin n'inhibe pas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2ré6, 2E1, 3A4 / 5 ou 4A9 / 11. Par conséquent, la probabilité d'une interaction significative avec des substances métabolisées par ces variétés de cytochromes P450 est extrêmement faible. En outre, des études dans in vitro n'a montré aucune induction de cytochromes CYP1UNE2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4 / 5 et seulement une faible induction CYP2B6 sous l'action de roflumilast.

    Excrétion

    La clairance plasmatique après perfusion intraveineuse à court terme de roflumilast est d'environ 9,6 l / h. Après administration orale, la demi-vie du roflumilast et N- L'oxyde de roflumilast dans le plasma est d'environ 17-30 heures, respectivement. Concentration stable de roflumilast et de son métabolite NL'oxyde est atteint après environ 4 jours pour le roflumilast et 6 jours pour N- L'oxyde de roflumilast après avoir pris une dose par jour. Après administration intraveineuse ou orale de roflumilast avec un marqueur radioactif, environ 20% de la radioactivité a été détectée dans les fèces et 70% dans l'urine, sous forme de métabolites inactifs.

    Linéarité / Non linéarité

    Pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite NL'oxyde est proportionnel au dosage dans l'intervalle de 0,25 mg à 1,0 mg.

    Groupes de patients spéciaux

    Chez les patients âgés, les femmes et les individus non-caucasoïdes, l'activité inhibitrice globale de la PDE4 a augmenté. L'activité inhibitrice globale de PDE4 a diminué quelque peu chez les fumeurs. L'un de ces changements ne peut pas être considéré comme cliniquement significatif. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour ces groupes de patients.

    Les données obtenues dans l'étude ex vivo, ont montré que comparativement à la population générale, l'activité inhibitrice totale de la PDE4 mesurée par les fractions libres était de 15% plus élevée chez les patients de plus de 75 ans et de 11% chez les patients de moins de 60 kg.

    Insuffisance rénale

    L'activité inhibitrice totale de la PDE4 a diminué de 9% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (la clairance de la créatinine est de 10 à 30 ml / min). La correction de la dose n'est pas requise.

    Insuffisance hépatique

    La pharmacocinétique du roflumilast, pris une fois par jour, a été étudiée chez 16 patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (classe A et B de Child-Pugh). L'activité inhibitrice de la PDE4 a augmenté d'environ 20% chez les patients de classe A de Child-Pugh et d'environ 90% chez les patients de classe B de Child-Pugh.

    Les indications:Daxas est utilisé comme traitement d'entretien pour le traitement de la BPCO sévère (le volume post-bronchodilatateur d'expiration forcée dans la première seconde (VEMS) doit être inférieur à 50% de la valeur attendue calculée) chez les patients adultes présentant des exacerbations fréquentes de l'anamnèse.
    Contre-indicationsHypersensibilité au roflumilast ou à tout autre composant du médicament.

    Forme modérément sévère ou sévère d'insuffisance hépatique (classe B et C selon la classification de Child-Pugh).

    Âge jusqu'à 18 ans (efficacité et sécurité non établies).

    Grossesse et allaitement.

    Faute d'expérience suffisante: maladies graves de l'immunodéficience (infection par le VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux disséminé, leucoencéphalopathie multifocale progressive et autres), maladies infectieuses aiguës graves (tuberculose ou hépatite aiguë), cancer (à l'exception du carcinome basocellulaire) , ralentir un type croissant de cancer de la peau), l'insuffisance cardiaque chronique de classe fonctionnelle 3 et 4 (NYHA - New York Heart Association).

    En raison d'un manque d'expérience d'utilisation: traitement avec des médicaments immunosuppresseurs (tels que méthotrexate, azathioprine, infliximab, étanerceptainsi que chez les personnes recevant un traitement d'entretien continu avec des glucocorticostéroïdes oraux).

    Maladies héréditaires rares, telles que l'intolérance au galactose, la déficience en lactase ou la malabsorption du glucose et du galactose.

    Dépression associée à l'émergence d'une pensée et d'un comportement suicidaires.

    Soigneusement:

    Troubles mentaux dans l'histoire; traitement avec un inhibiteur isoenzyme du cytochrome CYP1UNE2 fluvoxamine ou deux inhibiteurs CYP3UNE4/1UNE2 énoxacine et cimétidine.

    La forme légère de l'insuffisance hépatique (classe A selon la classification de Child-Pugh).

    Grossesse et allaitement:

    Grossesse

    Les données sur l'utilisation du roflumilast par les femmes enceintes sont limitées.

    Selon la recherche préclinique roflumilast pénètre dans la barrière placentaire.

    Des études chez l'animal ont montré une toxicité reproductive du médicament. Daxas n'est pas recommandé pour les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs.

    Lactation

    Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez les animaux ont montré l'isolement du roflumilast ou de ses métabolites dans le lait. Il est impossible d'exclure le risque de contracter le médicament par l'enfant. Daxas n'est pas recommandé pour l'utilisation pendant l'allaitement.

    Femmes en âge de procréer

    Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par Daxas. Roflumilast Il n'est pas recommandé d'utiliser des femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables.

    La fertilité

    Dans l'étude de la spermatogenèse humaine, roflumilast à une dose de 0,5 mg n'a pas affecté les paramètres du sperme ou des hormones sexuelles pendant un traitement de 3 mois et pendant les 3 mois suivants après l'arrêt du traitement.

    Dosage et administration:

    À l'intérieur. Le médicament Daxas est prescrit en comprimés de 0,5 mg une fois par jour. Les comprimés doivent être pris avec de l'eau et pris quotidiennement en même temps, quel que soit l'apport alimentaire.

    Pour obtenir un effet thérapeutique, un traitement peut être nécessaire dans quelques semaines. Il existe des données provenant d'études cliniques sur la durée de l'administration de Daxas jusqu'à un an.

    Les ajustements de dose ne sont pas requis en fonction de l'âge du patient (plus de 65 ans). Les données cliniques sur l'utilisation de Daxas chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique hépatique de classe A ne sont pas suffisantes pour recommander un ajustement posologique. Le médicament doit donc être utilisé avec prudence dans le traitement de tels patients.

    Les patients atteints de maladies rénales n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.

    Effets secondaires:

    Les plaintes les plus fréquentes sont la diarrhée (5,9%), la perte de poids (3,4%), les nausées (2,9%), les douleurs abdominales (1,9%) et les céphalées (1,7%). La plupart de ces effets indésirables sont légers ou modérés. De telles réactions indésirables surviennent principalement pendant les premières semaines de traitement et, dans la plupart des cas, elles disparaissent à mesure que le traitement se poursuit.

    Les réactions indésirables sont classées en fonction de la fréquence d'apparition:

    plus fréquent ≥1 / 10

    Fréquent ≥1 / 100 et <1/10

    Peu fréquent ≥1 / 1000 et <1/100

    rare ≥1 / 10000 et <1/1000 très rare <1/10000

    Troubles du système immunitaire:

    Rare: hypersensibilité

    Rare: angioedème

    Troubles du système endocrinien:

    Rare: gynécomastie

    Troubles du métabolisme et de la nutrition:

    Fréquent: diminution du poids corporel, diminution de l'appétit.

    Les troubles mentaux:

    Fréquent: insomnie.

    Rare: anxiété.

    Rare: nervosité, dépression, attaque de panique. Au cours des essais cliniques, des cas rares de pensées et de comportements suicidaires (y compris un suicide) ont été signalés. Les patients devraient être avisés de parler à leur médecin de toutes les manifestations de la pensée suicidaire.

    Système nerveux altéré:

    Fréquent: mal de tête.

    Rare: tremblements, vertiges, vertiges.

    Rare: dysgueusie.

    Troubles du système cardio-vasculaire:

    Rare: tachycardie.

    Perturbations du système respiratoire, organes du thorax et du médiastin:

    Rare: infections respiratoires (sauf pneumonie).

    Troubles du tractus gastro-intestinal:

    Fréquent: diarrhée, nausée, douleur abdominale.

    Rare: gastrite, vomissements, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie.

    Rare: hématochie, constipation.

    Troubles du foie et des voies biliaires:

    Rare: activité accrue de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase.

    Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

    Rare: téméraire.

    Rare: urticaire.

    Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif:

    Rare: spasmes musculaires et faiblesse musculaire, myalgie, mal de dos.

    Rare: augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang.

    Complications de nature générale et réaction au site d'administration:

    Rare: malaise, asthénie, fatigue.

    Surdosage:

    Pendant la première phase des essais cliniques après avoir pris une dose orale unique de 2,5 mg et une dose unique de 5,0 mg (dix fois la dose recommandée), les symptômes suivants étaient plus fréquents: céphalées, troubles gastro-intestinaux, tachycardie, vertiges, vision floue, transpiration et hypotension.

    En cas de surdosage, il est recommandé d'effectuer un traitement symptomatique approprié. Comme roflumilast est largement associée aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse n'est pas une méthode efficace d'élimination. Il n'y a pas de données si roflumilast dialyse péritonéale.

    Interaction:

    La principale étape du métabolisme du roflumilast est N-oxydation du roflumilast chez NOxyde de roflumilast avec le cytochrome CYP3UNE4 et CYP1UNE2. ET roflumilast, et N- L'oxyde de roflumilast possède une activité inhibitrice interne de la PDE4. Par conséquent, après la prise de roflumilast, l'activité inhibitrice totale de la PDE4 est l'effet combiné du roflumilast et N- Oxyde de roflumilast. Études cliniques d'interaction avec des inhibiteurs de cytochrome CYP 3A4, l'érythromycine et le kétoconazole, ont montré une augmentation de l'activité inhibitrice totale de la PDE4 de 9%. Études de l'interaction avec un inhibiteur de cytochrome CYP1UNE2, fluvoxamine et inhibiteurs CYP3UNE4 et CYP31UNE2, l'énoxacine et la cimétidine, ont montré une augmentation de l'activité inhibitrice totale de la PDE4 - 59%, 25% et 47%, respectivement. L'utilisation combinée de Daxas avec ces substances actives peut conduire à une action accrue et le développement de l'intolérance. Dans ce cas, il est nécessaire de réviser la question du traitement avec Daxas.

    La réception de l'inducteur de la rifampicine du cytochrome P450 a entraîné une diminution de l'activité inhibitrice totale de la PDE4 d'environ 60%. Par conséquent, l'utilisation de puissants les inducteurs du cytochrome P450 (p. ex. phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peuvent réduire l'effet thérapeutique du roflumilast.

    La réception simultanée avec la théophylline a conduit à une augmentation de 8% de l'activité inhibitrice totale de la PDE4. En étudiant l'interaction avec les contraceptifs oraux contenant du gestodène et éthinylestradiol, l'activité inhibitrice totale de PDE4 a augmenté de 17%.

    Il n'y avait pas d'interaction avec les médicaments inhalés salbutamol, formoterol, budésonide et les médicaments utilisés en interne montelukast, digoxine, warfarine, sildénafil et midazolam.

    La réception simultanée avec des préparations antiacides (combinaison d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium) n'a pas modifié l'absorption ou les propriétés pharmacocinétiques du roflumilast ou N- Oxyde de roflumilast.

    Instructions spéciales:

    Daxas est un anti-inflammatoire non stéroïdien destiné à soutenir le traitement des patients atteints de BPCO sévère avec des exacerbations fréquentes. En raison du fait que les patients dans la population générale de la MPOC sont significativement plus âgés que 40, la prescription d'un médicament pour les patients de moins de 40 ans nécessite une confirmation spirométrique du diagnostic de BPCO.Selon les indications pour l'utilisation du médicament, il est nécessaire que la valeur du FEV1 postbronchodilatateur soit inférieure à 50% du score correct calculé.

    Daxas n'est pas destiné au traitement d'une crise aiguë de dyspnée (bronchospasme aigu). Pour faciliter une crise aiguë, il est important d'avoir un médecin prescrit des médicaments, qui seront toujours à portée de main pour faire face à l'attaque. Le médicament Daksas dans cette situation n'aidera pas.

    Perte de poids

    Au cours des études menées au cours de l'année, il y a eu une plus grande diminution du poids corporel chez les patients sous Daxas que chez les patients sous placebo. Après l'arrêt de Daxas, la plupart des patients ont retrouvé leur poids corporel dans les 3 mois.

    Chez les patients présentant une insuffisance pondérale, le poids doit être surveillé à chaque visite chez le médecin. Les patients doivent être avisés de surveiller régulièrement leur poids corporel. En cas de perte de poids inexpliquée ou cliniquement significative, il est nécessaire d'arrêter de prendre Daxas et de surveiller la dynamique.

    Conditions cliniques particulières

    En raison du manque d'expérience, ne commencez pas le traitement avec Daxas, chez les personnes recevant un traitement d'entretien continu avec des glucocorticostéroïdes oraux, à l'exception des corticostéroïdes systémiques à court terme.

    L'expérience de Daxas chez les patients présentant des infections latentes, telles que la tuberculose, l'hépatite virale, l'herpès viral et le zona, est limitée.

    En raison du manque de données sur l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe fonctionnelle 3 et 4 sur NYHA), l'utilisation de roflumilast dans cette catégorie de patients n'est pas recommandée.

    Les troubles mentaux

    L'utilisation de Daxas est associée à un risque accru de troubles psychiatriques tels que l'insomnie, l'anxiété, la nervosité et la dépression. Dans les essais cliniques, de rares cas de pensées et de comportements suicidaires ont été identifiés. Par conséquent, si les patients rapportent des symptômes apparaissant antérieurement dans la psyché ou si de tels symptômes sont présents, ou si un traitement concomitant avec d'autres médicaments est prévu, associé à la probabilité de troubles mentaux, une évaluation approfondie des risques et des avantages associés à l'initiation. ou un traitement continu avec Daxas doit être effectué. Les patients doivent être avisés d'informer le médecin qui a prescrit le traitement de tout changement dans le comportement, l'humeur ou l'apparence de pensées suicidaires de toute nature.

    En cas de nouvelle ou d'aggravation des symptômes existants de troubles mentaux chez les patients, ou de détection de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, il est recommandé d'arrêter de prendre Daxas.

    Intolérance

    Malgré le fait que des réactions indésirables comme la diarrhée, les nausées, les douleurs abdominales et les céphalées surviennent principalement dans les premières semaines de traitement et, dans la plupart des cas, continuent le traitement, si ces symptômes persistent, la question du traitement par Daxas doit être reconsidérée.

    L'intolérance peut survenir dans le cas de populations particulières, en particulier chez les femmes fumeuses ou chez les patientes traitées par un inhibiteur. CYP1UNE2 fluvoxamine ou deux inhibiteurs CYP3UNE4/1A2 avec énoxacine et cimétidine.

    Poids corporel inférieur à 60 kg

    Le traitement par le roflumilast peut augmenter le risque de développer des troubles du sommeil (principalement l'insomnie) chez les patients dont le poids corporel initial est inférieur à 60 kg, en relation avec l'activité inhibitrice totale supérieure de la PDE4 chez ces patients.

    Théophylline

    Il n'y a pas de données cliniques sur le traitement concomitant par la théophylline comme traitement d'entretien. Par conséquent, un traitement concomitant par la théophylline n'est pas recommandé.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    En raison de la possibilité de développer des réactions indésirables, des précautions doivent être prises lors de la conduite de véhicules et de s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue de l'attention et la vitesse des réactions psychomotrices.

    Forme de libération / dosage:Comprimés pelliculés 0,5 mg.
    Emballage:

    Pour 10 comprimés par blister (PVC / PVDC / aluminium). 1, 3 ou 9 blisters sont placés dans une boîte en carton avec une notice d'utilisation.

    Conditions de stockage:
    À une température non supérieure à 30 ° C
    Garder hors de la portée des enfants.
    Durée de conservation:
    3 années.
    Ne pas utiliser après la date d'expiration.
    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-000573
    Date d'enregistrement:22.08.2011 / 24.03.2017
    Date d'expiration:Illimité
    Le propriétaire du certificat d'inscription:AstraZeneca ABAstraZeneca AB Suède
    Fabricant: & nbsp
    TAKEDA, GmbH Allemagne
    Représentation: & nbspAstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp17.03.2017
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