Réduit l'action bactéricide des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines, carbopénèmes). Augmente la concentration de théophylline.
L'introduction intraveineuse d'érythromycine augmente l'effet de l'éthanol (accélération de la vidange gastrique et réduction de la durée d'action de l'éthanol déshydrogénase dans la muqueuse gastrique).
Augmente la néphrotoxicité de la cyclosporine (en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale concomitante).
Réduit la clairance du triazolam et midazolam, en rapport avec lequel il peut renforcer les effets pharmacologiques des benzodiazépines.
Ralentit l'élimination (augmente l'effet) de la méthylprednisolone, de la félodipine et des anticoagulants de la série des coumarines.
Lorsqu'il est co-administré avec la lovastatine, le risque de rhabdomyolyse augmente.
Augmente la biodisponibilité de la digoxine.
Réduit l'efficacité de la contraception hormonale.
Les médicaments qui bloquent la sécrétion tubulaire prolongent la demi-vie de l'érythromycine.
Lorsqu'il est pris de façon concomitante avec des médicaments métabolisés dans le foie (carbamazépine, acide valproïque, hexobarbital, phénytoïne, alfentanil, disopyramide, lovastatine, bromocriptine), la concentration de ces médicaments dans le plasma peut être augmentée (c'est un inhibiteur des enzymes hépatiques microsomales).
Avec l'administration simultanée avec la terfénadine ou l'astémizole, il est possible de développer une arythmie (scintillation et battement des ventricules, tachycardie ventriculaire, jusqu'à une issue fatale), avec de la dihydroergotamine ou des alcaloïdes de l'ergot non hydrogénés - vasoconstriction au spasme, dysesthésies.
Incompatible avec la lincomycine, la clindamycine et le chloramphénicol (antagonisme).