L'erlotinib chez l'homme est métabolisé par les isoenzymes du système cytochrome P450, principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4 et dans une moindre mesure CYP1UNE2 et l'isoenzyme pulmonaire CYP1UNE1. Il est possible d'interagir avec l'erlotinib en association avec des inhibiteurs ou inducteurs d'isoenzymes, ainsi qu'avec des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
Puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 réduire le métabolisme de l'erlotinib et augmenter sa concentration dans le plasma sanguin.
Inhibition du métabolisme des isoenzymes CYP3UNE4 Sous l'influence kétoconazole (200 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 5 jours) conduit à une augmentation AUC erlotinib de 86% et CmOh sur 69% en comparaison avec les mêmes paramètres à la réception de l'erlotinib.
Ciprofloxacine (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4 et CYP1UNE2) augmente le AUC et DEmOh l'erlotinib de 39% et 17% respectivement. L'utilisation simultanée de l'erlotinib avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4 ou CYP3UNE4/CYP1UNE2 est effectuée uniquement lorsque cela est absolument nécessaire. En cas de développement de toxicité, une dose d'erlotinib doit être réduite.
Inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4 augmenter le métabolisme de l'erlotinib et réduire considérablement sa concentration dans le plasma sanguin. Induction du métabolisme impliquant l'isoenzyme CYP3UNE4 avec l'application simultanée de rifampicine (600 mg par voie orale pendant 7 jours par jour) conduit à une diminution de la médiane AUC erlotinib dans une dose de 150 mg à 69% par rapport à l'utilisation d'un seul erlotinib.
Après un traitement préliminaire avec la rifampicine, ainsi qu'avec l'utilisation simultanée de rifampicine et d'erlotinib, la médiane AUC l'erlotinib à une dose de 450 mg est de 57,5% AUC erlotinib à la dose de 150 mg sans traitement préalable par la rifampicine. Si possible, un traitement alternatif doit être fourni sans induction de l'activité isoenzymatique CYP3UNE4. Application simultanée erlotinib avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4, tel que rifampicine, est fait seulement quand absolument nécessaire, et il est nécessaire d'augmenter la dose d'erlotinib jusqu'à 300 mg sous un contrôle soigneux du profil de sûreté. Avec une bonne tolérance, lorsque l'erlotinib est utilisé pendant plus de 2 semaines, une augmentation de la dose d'erlotinib à 450 mg peut être envisagée tout en continuant à suivre de près le profil d'innocuité (voir rubrique «Instructions spéciales»). Des doses plus élevées dans de telles situations n'ont pas été étudiées.
La réduction de la concentration d'erlotinib est possible et avec l'application simultanée avec d'autres inducteurs CYP3UNE4, par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques ou les préparations de millepertuis parfumées. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'inducteurs CYP3UNE4 et erlotinib. Si possible, un traitement alternatif doit être fourni sans l'induction puissante de l'activité isoenzymatique CYP3UNE4.
Substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4
Le traitement antérieur ou l'administration simultanée d'erlotinib ne perturbe pas la clairance des substrats isoenzymes typiques CYP3UNE4, tel que midazolam et l'érythromycine. Ainsi, l'effet significatif de l'erlotinib sur la clairance d'autres substrats d'isoenzymes CYP3UNE4 improbable. Il s'est avéré que la biodisponibilité du midazolam avec un apport oral est réduite de 24%, ce qui n'est pas lié à l'effet sur l'activité des isoenzymes CYP3UNE4.
Erlotinib et inhibiteurs du protéasome
Selon le mécanisme d'action des inhibiteurs du protéasome (par exemple, le bortézomib), on peut s'attendre à un effet sur l'effet des inhibiteurs EGFR, comprenant erlotinib. Cette interaction est confirmée par un nombre limité d'études cliniques et précliniques montrant une dégradation EGFR au moyen de protéasomes.
Erlotinib et inhibiteurs de la glycoprotéine P
L'erlotinib est le substrat de la substance active du transporteur de la P-glycoprotéine (P-gp). L'utilisation simultanée de l'erlotinib et des inhibiteurs P-gp (par exemple, cyclosporine et vérapamil), peut entraîner un changement dans la distribution et / ou l'élimination de l'erlotinib. La question de cette interaction médicamenteuse et de ses effets toxiques sur le système nerveux central n'a pas été suffisamment étudiée et, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de l'erlotinib et des inhibiteurs. P-gp.
Les médicaments qui modifient le pH dans le tube digestif
La solubilité de l'erlotinib dépend du pH du milieu. Lorsque le pH du milieu dépasse 5, la solubilité de l'erlotinib diminue. Ainsi, les médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur peuvent affecter la solubilité de l'erlotinib et sa biodisponibilité. Avec l'utilisation simultanée de l'erlotinib et de l'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, AUC et CmOh l'erlotinib sont réduits respectivement de 46% et 61%. TSmOh et T1 / 2 ne changez pas. Avec l'utilisation simultanée de l'erlotinib et de la ranitidine (300 mg), le bloqueur des récepteurs Ng-histamine, AUC et CmOh l'erlotinib sont réduits respectivement de 33% et 54%.
Ainsi, autant que possible, évitez l'utilisation simultanée d'erlotinib et de médicaments qui réduisent la sécrétion des glandes de l'estomac.Il est peu probable qu'une augmentation de la dose d'erlotinib avec une application simultanée de tels médicaments puisse compenser une diminution de son exposition. Cependant, dans les cas où erlotinib nommer à des heures différentes, c'est-à-dire 2 heures avant ou 10 heures après la prise de ranitidine (150 mg deux fois par jour), AUC et CmOh l'erlotinib ne sont réduits que de 15% et 17% respectivement. Si nécessaire, la thérapie avec ces médicaments devrait être préférée à l'utilisation de bloqueurs des récepteurs H2-histamine, tels que ranitidine, à des heures différentes. Devrait être pris erlotinib au moins 2 heures avant ou 10 heures après l'administration du bloqueur des récepteurs H2-histamine.
Warfarine, autres dérivés de la coumarine
Il existe des preuves d'une augmentation de la relation internationale normalisée (RIN) et de l'apparition de saignements, parfois mortels, chez les patients erlotinib en combinaison avec des dérivés de la coumarine, y compris warfarine. Les patients prenant des dérivés coumariniques doivent surveiller régulièrement le temps de prothrombine ou INR.
Statins
L'erlotinib en association avec les statines peut augmenter la myopathie causée par les statines, y compris la rhabdomyolyse (rarement observée).
Fumeur
L'arrêt du tabagisme devrait être recommandé lors de l'utilisation de l'erlotinib, étant donné que le tabagisme, induisant des isoenzymes CYP1UNE1 et CYP1UNE2, réduit l'exposition de l'erlotinib de 50 à 60%.
Gemcitabine
Il n'y avait pas d'effet significatif de la gemcitabine sur la pharmacocinétique de l'erlotinib et vice versa.
Préparations de platine
L'erlotinib augmente la concentration de platine dans le plasma sanguin. L'administration simultanée d'erlotinib et de carboplatine et de paclitaxel entraîne une augmentation clinique statistiquement significative, mais non significative AUC du platine total de 10,6%. Une augmentation de l'exposition au carboplatine peut être associée à d'autres facteurs, par exemple, une altération de la fonction rénale. Il n'y avait pas d'effet significatif de carboplatine ou de paclitaxel sur la pharmacocinétique de l'erlotinib.
Capécitabine
La capécitabine augmente la concentration d'erlotinib dans le plasma sanguin. L'utilisation d'erlotinib en association avec la capécitabine et l'erlotinib en monothérapie entraîne une augmentation statistiquement significative AUC erlotinib et une légère augmentation de CmOh erlotinib. Il n'y avait pas d'effet significatif de l'erlotinib sur la pharmacocinétique de la capécitabine.
Substrats UGT1UNE1
Parce que le erlotinib est un inhibiteur de l'UDP-glucuronyl transférase UGT1UNE1, il est possible d'interagir avec des médicaments qui sont des substrats UGT1UNE1 et pour lequel la réaction de conjugaison avec l'acide glucuronique est la principale voie métabolique. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'erlotinib chez les patients ayant un faible taux d'expression UGT1UNE1 ou avec des troubles génétiques qui provoquent une diminution du taux de la réaction de glucuronisation (par exemple, le syndrome de Gilbert), car une augmentation de la concentration de bilirubine dans le plasma sanguin est possible.