L'erlotinib chez l'homme est métabolisé par les isoenzymes du système du cytochrome P450, principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4 et, dans une moindre mesure, du CYP1A2, et de l'isoenzyme pulmonaire CYP1A1.Interaction possible avec l'utilisation de l'erlotinib en association avec des inhibiteurs ou inducteurs d'isoenzymes, ainsi qu'avec des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
Puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 réduire le métabolisme de l'erlotinib et augmenter sa concentration dans le plasma. Inhibition du métabolisme des isoenzymes CYP3UNE4 sous l'action de kétoconazole (200 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 5 jours) a entraîné une augmentation AUC erlotinib de 86% et CmOh sur 69% en comparaison avec les mêmes paramètres à la réception de l'erlotinib. Ciprofloxacine (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4 et CYP 1A2) augmente AUC et CmOh l'erlotinib de 39% et 17% respectivement. L'utilisation simultanée de l'erlotinib avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, l'érythromycine, clarithromycine) ou CYP3UNE4/CYPlA2 est produit uniquement lorsque cela est absolument nécessaire. En cas de développement de la toxicité, il est nécessaire de réduire la dose du médicament Erlotinib.
Inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4 augmenter le métabolisme de l'erlotinib et réduire significativement sa concentration dans le plasma. Induction du métabolisme impliquant l'isoenzyme CYA3UNE4 avec admission simultanée rifampicine (600 mg par voie orale pendant 7 jours) entraîne une diminution de la médiane AUC l'erlotinib à une dose de 150 mg par 69% par rapport à l'administration d'un seul erlotinib.Après un traitement préliminaire avec la rifampicine, ainsi que l'administration simultanée de rifampicine et d'erlotinib, la médiane AUC l'erlotinib à une dose de 450 mg est de 57,5% AUC erlotinib à la dose de 150 mg sans traitement préalable par la rifampicine. Application simultanée d'erlotinib avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4, comme rifampicine, est fait seulement quand absolument nécessaire, et il est nécessaire d'augmenter la dose de la drogue Erlotinib jusqu'à 300 mg sous le contrôle attentif du profil de sécurité. Avec une bonne tolérance, en utilisant le médicament pendant plus de 2 semaines, vous pouvez envisager d'augmenter la dose à 450 mg, tout en surveillant attentivement le profil de sécurité (voir la section «Instructions spéciales»). Des doses plus élevées dans de telles situations n'ont pas été étudiées. La réduction de la concentration d'erlotinib est possible et avec l'application simultanée avec d'autres inducteurs CYP3UNE4, par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques ou les préparations de millepertuis parfumées. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'inducteurs CYP3UNE4 et erlotinib. Si possible, un traitement alternatif doit être fourni sans l'induction puissante de l'activité isoenzymatique CYP3UNE4.
Substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4. Le traitement préalable ou l'administration simultanée d'erlotinib ne compromet pas la clairance des substrats isoenzymes typiques du CYP3A4, tels que midazolam et érythromycine. Ainsi, l'effet significatif de l'erlotinib sur la clairance d'autres substrats de l'isoenzyme CYP3A4 est peu probable. Il s'est avéré que la biodisponibilité du midazolam par voie orale est réduite de 24%, ce qui n'est pas lié à l'effet sur l'activité de l'isoenzyme CYP3A4.
Les médicaments qui changent le pH. La solubilité de l'erlotinib dépend du pH. Avec une augmentation du pH> 5, la solubilité de l'erlotinib diminue. Ainsi, les médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur peuvent affecter la solubilité de l'erlotinib et sa biodisponibilité. Avec l'administration simultanée d'erlotinib et d'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, l'ASC et le CmOh l'erlotinib a diminué de 46% et de 61%, respectivement. TSmOh et la demi-vie n'a pas changé. Avec l'administration simultanée d'erlotinib et de ranitidine (300 mg), le bloqueur H2-gistaminovyh les récepteurs, AUC et CmOh l'erlotinib a diminué de 33% et de 54%, respectivement. Par conséquent, si possible, l'administration simultanée du médicament doit être évitée Erlotinib et les médicaments qui réduisent la sécrétion des glandes de l'estomac. Il est peu probable qu'une augmentation de la dose du médicament Erlotinib avec l'administration simultanée avec de tels médicaments peut compenser la baisse de son exposition. Cependant, dans les cas où erlotinib nommés à des heures différentes, c'est-à-dire 2 heures avant ou 10 heures après la prise de ranitidine (150 mg deux fois par jour), ASC et CmOh l'erlotinib n'a diminué que de 15% et 17% respectivement. Si le besoin de thérapie avec ces médicaments devrait être préféré à l'utilisation de bloqueurs H2récepteurs de la gistamine, tels que ranitidine, à des heures différentes. Vous devriez prendre le médicament Erlotinib au moins 2 heures avant ou 10 heures après l'administration de l'agent bloquant H2-gistaminovyh les récepteurs.
Warfarine, autres dérivés de la coumarine. Chez les patients qui ont reçu erlotinib en combinaison avec des dérivés de la coumarine, y compris warfarine, augmentation du rapport international normalisé (INR) et des saignements, dans certains cas mortels. Chez les patients prenant des dérivés de la coumarine, il est nécessaire de surveiller régulièrement le temps de prothrombine ou INR.
Statins. L'association d'erlotinib et de statines peut augmenter la myopathie causée par les statines, y compris la rhabdomyolyse, qui a été rarement observée.
Fumeur. Il devrait être recommandé d'éviter le sevrage tabagique lors de l'utilisation du médicament, puisque le fait de fumer, d'induire des isoenzymes CYP1A1 et CYP1UNE2, réduit l'exposition de l'erlotinib de 50-60%.
Gemcitabine. Il n'y avait pas d'effet significatif de la gemcitabine sur la pharmacocinétique de l'erlotinib et vice versa.
Carboplatine / paclitaxel. Erlotinib augmente la concentration de platine dans le plasma sanguin. Ol'administration simultanée d'erlotinib avec du carboplatine et du paclitaxel entraîne une augmentation clinique statistiquement significative mais non significative AUC du platine total de 10,6%. Une augmentation de l'exposition au carboplatine peut être associée à d'autres facteurs, par exemple, une altération de la fonction rénale. Il n'y avait pas d'effet significatif de carboplatine ou de paclitaxel sur la pharmacocinétique de l'erlotinib.
Capécitabine. La capécitabine augmente la concentration d'erlotinib dans le plasma sanguin. L'utilisation d'erlotinib en association avec la capécitabine par rapport à l'erlotinib en monothérapie entraîne une augmentation statistiquement significative AUC erlotinib et une légère augmentation de CmOh erlotinib. Il n'y avait pas d'effet significatif de l'erlotinib sur la pharmacocinétique de la capécitabine.
Substrats UGT1UNE1. Parce que le erlotinib est un inhibiteur de l'UDP-glucuronyl transférase UGT1UNE1, il est possible d'interagir avec des médicaments qui sont des substrats UGT1UNE1 et pour lesquels la réaction de conjugaison avec l'acide glucuronique est la principale voie métabolique. Des précautions doivent être prises lors de la prescription du médicament Erlotinib les patients avec de faibles niveaux d'expression UGT1UNE1 ou avec des troubles génétiques qui provoquent une diminution du taux de réaction de glucuronisation (par exemple, le syndrome de Gilbert), car une augmentation de la concentration de bilirubine dans le plasma sanguin est possible.
Erlotinib et inhibiteurs du protéasome. Selon le mécanisme d'action des inhibiteurs du protéasome (par exemple, le bortézomib), on peut s'attendre à un effet sur l'effet des inhibiteurs de l'EGFR, y compris erlotinib. Cette interaction est confirmée par un nombre limité d'études cliniques et précliniques montrant la dégradation de l'EGFR par les protéasomes.
Erlotinib et les inhibiteurs de la glycoprotéine-P. Erlotinib est un substrat de la substance active du support de la P-glycoprotéine (P-gp). L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'erlotinib et de la gp-P (p. Ex. Cyclosporine et vérapamil) peut modifier la distribution et / ou l'élimination de l'erlotinib. La question de cette interaction médicamenteuse et de ses effets toxiques sur le système nerveux central n'a pas été étudiés et, par conséquent, des précautions doivent être prises en cas d'utilisation concomitante d'erlotinib et d'inhibiteurs de la P-gp.