Avec l'utilisation prolongée du médicament en raison de la résorption possible dans la circulation systémique, hydrocortisone peut réduire l'efficacité de l'insuline, des hypoglycémiants oraux, des antihypertenseurs, des anticoagulants, de la concentration des salicylates et du praziquantel dans le plasma sanguin.
Le risque d'effets secondaires de l'hydrocortisone est augmenté: androgènes, oestrogènes, contraceptifs oraux, stéroïdes anabolisants (hirsutisme, acné); médicaments antipsychotiques, carbutamide, azathioprine (cataracte); holinoblokatory, médicaments antihistaminiques, antidépresseurs tricycliques, nitrates (glaucome); les diurétiques (hypokaliémie).
Lorsqu'il est utilisé avec des glycosides cardiaques, il est possible de développer une intoxication digitalique.
L'utilisation simultanée du plomb et de l'argent entraîne une inactivation mutuelle.