En cas d'utilisation prolongée, en raison d'une possible résorption de la circulation systémique, hydrocortisone peut réduire l'efficacité de l'insuline, des hypoglycémiants oraux, des antihypertenseurs, des anticoagulants, de la concentration des salicylates et du praziquantel dans le plasma sanguin.
Le risque d'effets secondaires de l'hydrocortisone est augmenté: les androgènes, les oestrogènes, les contraceptifs oraux, les stéroïdes anabolisants (hirsutisme, acné); médicaments antipsychotiques, carbutamide, azathioprine (cataracte);
holinoblokatory, médicaments antihistaminiques, antidépresseurs tricycliques, nitrates (glaucome); les diurétiques (hypokaliémie); médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (risque accru d'ulcération dans le tractus gastro-intestinal);
paracétamol (hépatotoxicité).
Lorsqu'il est utilisé avec des glycosides cardiaques, il est possible de développer une intoxication digitalique. L'utilisation simultanée du plomb et de l'argent entraîne une inactivation mutuelle.
Lorsqu'il est combiné avec l'amphotéricine B, il est possible de développer des lésions myocardiques dilatées et une insuffisance cardiaque.
Les barbituriques, les antiépileptiques et les antihistaminiques réduisent l'efficacité de l'hydrocortisone.