Substance activeMetformine + SaxagliptineMetformine + Saxagliptine Médicaments similairesDévoiler Kombogliz Prolong® pilules vers l'intérieur AstraZeneca UK Ltd Royaume-Uni Forme de dosage: & nbspPilules Composition:Un comprimé à libération modifiée recouvert d'une pellicule de 1000 mg + 2,5 mg contient: Substances actives: chlorhydrate de metformine 1000 mg + saxagliptine 2,5 mg comprimés: chlorhydrate de metformine en mélange avec 0,5% de stéarate de magnésium 1005,0 mg (1000,0 mg de chlorhydrate de metformine + 5,0 mg de stéarate de magnésium), carmellose sodique 50,0 mg, hypromellose 2208 393,0 mg, stéarate de magnésium 2,0 mg; la première couche (protectrice): Opadrai II blanc (% m / m) 130,5 mg [alcool polyvinylique partiellement hydrolysé 40,00%, dioxyde de titane 25,00%, macrogol 3350 20,20%, talc 14,80%], solution d'acide chlorhydrique 1 M à pH de 2,0 ± 0,3 *; la deuxième couche du revêtement (actif): saxagliptine 2,5 mg, Opadrai II blanc 20,0 mg, solution d'acide chlorhydrique 1 M à pH 2,0 ± 0,3 *; pellicule de couverture (troisième couche de couleur de revêtement): Opadrai II jaune (% m / m) 48,0 mg [alcool polyvinylique partiellement hydrolysé 40,00%, dioxyde de titane 24,25%, macrogol 3350 20,20%, poudre de talc 14,80%, oxyde de fer jaune colorant 0,75%], solution d'acide chlorhydrique 1M à pH 2,0 ± 0,3 *, encre d'inscription: encre bleue Opacod ** (% m / m) 0,03 mg [vernis d'indigo carmin aluminium 16,00%, gomme laque ~ 45% (20% estérifié) éthanol 55,40%, butanol 15,00%, propylène glycol 10,50%, isopropanol 3,00% 28% solution d'hydroxyde d'ammonium 0,10%].Un comprimé à libération modifiée recouvert d'une pellicule de 500 mg + 5 mg contient:Substances actives: chlorhydrate de metformine 500 mg + saxagliptine 5 mg Comprimé principal: chlorhydrate de metformine en mélange avec 0,5% de stéarate de magnésium 502,5 mg (500,0 mg de chlorhydrate de metformine + 2,5 mg de stéarate de magnésium), carmellose sodique 50,0 mg, hypromellose 2208 358,0 mg, hypromellose 2910 10,0 mg, cellulose microcristalline 102,0 mg, stéarate de magnésium 1,0 mg; la première couche (protectrice): Opadrai II blanc (% m / m) 99,0 mg [alcool polyvinylique partiellement hydrolysé 40,00%, dioxyde de titane 25,00%, macrogol 3350 20,20%, talc 14,80%], solution d'acide chlorhydrique 1 M à pH de 2,0 ± 0,3 *; la deuxième couche du revêtement (actif): saxagliptine 5,0 mg, Opadrai II blanc 20,0 mg, solution d'acide chlorhydrique 1 M à pH 2,0 ± 0,3 *; couche de film (troisième couche de couleur de revêtement): Opadrai II brun jaunâtre (% m / m) 33,0 mg [alcool polyvinylique partiellement hydrolysé 40,00%, macrogol 3350 20,20%, dioxyde de titane 19,58%, poudre de talc 14,80%, oxyde de fer colorant jaune 5,00% et oxyde de fer rouge 0,42%], solution d'acide chlorhydrique 1 M à pH 2,0 ± 0,3 *; encre pour inscription: encre Opacode bleu ** (% m / m) 0,03 mg [vernis indigo carmin aluminium 16,00% Shellac ~ 45% (20% estérifié) dans l'éthanol 55,40%, butanol 15,00%, propylène glycol 10,50%, isopropanol 3,00% , 28% de solution d'hydroxyde d'ammonium 0,10%].Un comprimé à libération modifiée recouvert d'une pellicule de 1000 mg + 5 mg contient:Substances actives: chlorhydrate de metformine 1000 mg + saxagliptine 5 mg Comprimé de base: chlorhydrate de metformine en mélange avec 0,5% de stéarate de magnésium 1005,0 mg (1000,0 mg de chlorhydrate de metformine + 5,0 mg de stéarate de magnésium), carmellose sodique 50,0mg, hypromellose 2208 393,0 mg, stéarate de magnésium 2,0 mg; la première couche (protectrice): Opadrai II blanc (% m / m) 130,5 mg [alcool polyvinylique partiellement hydrolysé 40,00%, dioxyde de titane 25,00%, macrogol 3350 20,20%, talc 14,80%], solution d'acide chlorhydrique 1 M à pH de 2,0 ± 0,3 *; la deuxième couche du revêtement (actif): saxagliptine 5,0 mg, Opadrai II blanc 20,0 mg, solution d'acide chlorhydrique 1 M à pH 2,0 ± 0,3 *; pellicule (troisième couche de revêtement (couleur)): Opadrai II rose (% m / m) 48,0 mg [alcool polyvinylique partiellement hydrolysé 40,00%, dioxyde de titane 24,25%, macrogol 3350 20,20%, talc 14,80%, oxyde de fer rouge colorant 0,75%], solution d'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à un pH de 2,0 ± 0,3 *; encre pour inscription: encre Opacode bleu ** (% m / m) 0,03 mg [vernis indigo carmin aluminium 16,00% Shellac ~ 45% (20% estérifié) dans l'éthanol 55,40%, butanol 15,00%, propylène glycol 10,50%, isopropanol 3,00% , 28% de solution d'hydroxyde d'ammonium 0,10%].* Si nécessaire, une solution d'hydroxyde de sodium 1 M peut être utilisée pour ajuster le pH.** Si nécessaire, de l'alcool isopropylique est ajouté à l'encre pendant le processus d'inscription. Des traces de laque d'indigo carmin aluminium et de laque restent sur les comprimés lors de l'application de l'inscription. Les solvants qui font partie de l'encre sont éliminés pendant la production pendant le séchage. Groupe pharmacothérapeutique:Agent hypoglycémique pour l'administration orale (inhibiteur de dipeptidyl peptidase 4 + biguanide). ATX: & nbspA.10.B.D Combinaison de biguanides et de dérivés de sulfonyluréeA.10.B.D.10 Metformine et saxagliptine Pharmacodynamique:Mécanisme d'action Kombogliz Prolong® combine deux médicaments hypoglycémiants avec des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (DM2): saxagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), et metformine, un représentant de la classe biguanide. Saxaglyptine En réponse à la nourriture provenant de l'intestin grêle, des hormones-incrétines telles que le peptide-1 analogue au glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique dépendant du glucose (HIP) sont libérées dans la circulation sanguine. Ces hormones contribuent à la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en fonction de la concentration de glucose dans le sang, mais sont inactivées par l'enzyme DPP-4 pendant plusieurs minutes. GLP-1 diminue également la sécrétion de glucagon dans les cellules alpha du pancréas, réduisant la production de glucose dans le foie. Chez les patients atteints de CD2, la concentration de GLP-1 est abaissée, mais la réponse de l'insuline à GLP-1 est maintenue. Saxaglyptine, en tant qu'inhibiteur compétitif de la DPP-4, réduit l'inactivation des hormones-incrétines, augmentant ainsi leurs concentrations dans la circulation sanguine et entraînant une diminution de la glycémie à jeun et postprandiale.MetformineLa metformine est un médicament hypoglycémique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients atteints de CD2, abaissant les concentrations de glucose basales et postprandiales.La metformine réduit la production de glucose par le foie, réduit l'assimilation du glucose dans l'intestin et augmente la sensibilité à l'insuline, augmentant l'absorption périphérique et l'utilisation du glucose.A l'inverse des préparations de sulfonylurée, metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients atteints de CD2 ou de personnes en bonne santé (sauf dans des situations particulières, voir les rubriques «Avec prudence» et «Instructions spéciales») et l'hyperinsulinémie. Pendant le traitement par metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée, bien que les concentrations d'insuline à jeun et en réponse à l'ingestion de nourriture pendant la journée puissent diminuer. Efficacité clinique et sécurité Saxaglyptine Dans des essais cliniques contrôlés randomisés en double aveugle, le traitement par la saxagliptine a reçu plus de 17 000 patients atteints de CD2. Résultats cardiovasculaires Dans l'étude SAVOR (Évaluation des résultats cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète sucré prenant saxagliptine) les résultats cardiovasculaires ont été étudiés chez 16492 patients avec CD2 (12959 patients avec des maladies cardiovasculaires confirmées (MCV), 3533 avec des facteurs de risque multiples de complications cardiovasculaires) et 6,5% ≤ HbAlc <12%. Les patients ont été randomisés en deux groupes pour recevoir la saxagliptine (8280 patients) ou le placebo (8212 patients), en plus de la norme pour chaque région de thérapie visant à contrôler l'hémoglobine glycosylée et les facteurs de risque cardiovasculaires.Il a été montré que saxagliptine n'augmente pas le risque de complications cardiovasculaires (telles que décès par MCV, infarctus du myocarde non mortel, AVC ischémique non fatal) par rapport au placebo lorsqu'ajouté à la thérapie de base standard (risque relatif [RR] 1,00, intervalle de confiance 95% [IC] 0, 89 , 1.12). Il a également été démontré que l'ajout de saxagliptine à un traitement de base n'augmente pas le risque d'un critère combiné, y compris la mort par MCV, infarctus du myocarde non fatal, AVC ischémique non fatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque chronique, angor instable ou revascularisation de l'artère coronaire. avec un placebo RR 1,02, IC 95% 0,94, 1,11). La mortalité globale était comparable dans les groupes saxagliptine et placebo (RR 1,11, IC à 95% 0,96, 1,27).Dans l'étude, il y avait une augmentation du taux d'hospitalisation pour l'insuffisance cardiaque chronique dans le groupe saxagliptine (3,5%, 289 patients) par rapport au groupe placebo (2,8%, 228 patients) avec une signification statistique nominale (c.-à-d. points finaux) (RR 1,27, IC à 95% 1,07, 1,51, P = 0,007). Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique ou d'insuffisance rénale qui ont reçu saxagliptineil n'y avait pas d'incidence plus élevée du critère principal, du paramètre secondaire et de la mortalité globale par rapport au groupe placebo.Dans le groupe saxagliptine, la dynamique de la valeur HbAlc était significativement plus prononcée, et le pourcentage de patients atteignant la valeur HbAlc cible était plus élevé que dans le groupe placebo. Dans ce cas, l'intensification de la thérapie hypoglycémique ou l'ajout d'insuline dans le groupe saxagliptine était nécessaire chez un nombre significativement plus faible de patients que dans le groupe placebo. Soigneusement:Chez les personnes de plus de 60 ans, effectuant un travail physique intense (risque accru d'acidose lactique); chez les patients atteints de pancréatite dans l'anamnèse (la relation entre la prise du médicament et un risque accru de pancréatite n'est pas établie); chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque; Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère dans l'anamnèse. Dosage et administration:A l'intérieur, une fois par jour pendant le dîner. Les comprimés doivent être avalés entiers, ne pas mâcher, ne pas écraser et ne pas casser. La dose doit être sélectionnée individuellement. Habituellement, avec une thérapie combinée contenant saxagliptine et metformine, la dose de saxagliptine est de 5 mg une fois par jour. La dose initiale recommandée de libération de metformine modifiée est de 500 mg une fois par jour, elle peut être augmentée à 2000 mg une fois par jour, ce qui est obtenu en prenant 2 comprimés de 2,5 mg / 1000 mg pris une fois par jour. La dose de metformine est augmentée progressivement pour réduire le risque d'effets secondaires du tractus gastro-intestinal. La dose quotidienne maximale: 5 mg de saxagliptine et 2 000 mg de metformine à libération modifiée.Aucune étude spécifique d'innocuité et d'efficacité de Kombogliz Prolong® n'a été réalisée chez des patients ayant préalablement reçu d'autres hypoglycémiants et ayant été traités par Kombogliz Prolong®. Il est nécessaire d'apporter des changements à la thérapie de CD2 avec prudence et avec un contrôle approprié de la concentration de glucose dans le sang.Lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs puissants des isoenzymes CYP3A4 / 5 (par exemple, kétoconazole, atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et la télithromycine), la dose de saxagliptine doit être de 2,5 mg une fois par jour.Les ingrédients inactifs de Kombogliz Prolong® peuvent être excrétés dans les intestins sous la forme d'une masse molle et humide qui peut conserver la forme du comprimé pris.Utiliser dans des groupes de patients spéciaux Patients âgésComme saxagliptine et metformine sont partiellement excrétés par les reins, et chez les patients âgés, la fonction rénale est susceptible de diminuer, des précautions doivent être prises avec Combogenty Prolong® chez les personnes âgées.SaxaglyptineIl n'y avait aucune différence dans la sécurité ou l'efficacité du médicament chez les patients âgés de 65 ans et plus, et de 75 ans et les patients jeunes.MetformineDes études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer les différences de réponse au traitement par rapport aux patients plus jeunes, bien que l'expérience clinique n'ait pas établi de différence de réponse chez les patients âgés et jeunes. Comme on le sait, metformine est largement excrété par les reins, et il existe donc un risque de développer des événements indésirables graves chez les patients atteints d'insuffisance rénale.Kombogliz Prolong® doit être administré uniquement aux patients ayant une fonction rénale normale. Les doses initiales et d'entretien de metformin devraient être administrées aux patients assez âgés, en tenant compte de la diminution possible de la fonction rénale. Tout ajustement de dose devrait être exécuté après l'évaluation soigneuse de la fonction rénale.EnfantsL'innocuité et l'efficacité du médicament chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Effets secondaires:Réactions indésirables dans les études de contrôle glycémique pendantl'utilisation de la saxagliptine en monothérapie et lorsqu'elle est ajoutée à d'autres médicamentsSaxaglyptineLe tableau 1 présente les effets indésirables observés dans les essais cliniques (indépendamment de l'évaluation de l'agent causal) chez> 5% des patients saxagliptine 5 mg, et avec une fréquence plus élevée que dans le groupe placebo, selon une analyse combinée d'études de 24 semaines. Tableau 1. Événements indésirables Nombre (%) de patients Saxaglyptine 5 mg N = 882 Placebo N = 799 Infections des voies respiratoires supérieures 68 (7,7) 61 (7,6) Infections des voies urinaires 60 (6,8) 49 (6,1) Mal de tête 57 (6,5) 47 (5,9) Cinq essais contrôlés par placebo inclus dans cette analyse sont deux études en monothérapie et une étude de thérapie combinée avec l'ajout de saxagliptine à la metformine, thiazolidinediones ou glibenclamide.Chez les patients qui ont pris saxagliptine à la dose de 2,5 mg, la céphalée (6,5%) était le seul événement indésirable noté avec une fréquence ≥ 5% et se développant plus souvent que dans le groupe placebo.Selon cette même analyse groupée, les effets indésirables observés chez ≥ 2% des patients saxagliptine à une dose de 2,5 mg ou saxagliptine à une dose de 5 mg, et ceux qui se développent ≥ 1% plus souvent que dans le groupe placebo incluaient une sinusite (2,9% et 2,6% contre 1,6%, respectivement), des douleurs abdominales (2,4% et 1,7% contre 0,5%) , gastro-entérite (1,9% et 2,3% contre 0,9%) et vomissements (2,2% et 2,3% par rapport à1,3%).L'incidence des fractures était de 1,0 et 0,6 par 100 années-patients, respectivement, lors de la prise de saxagliptine (analyse de dose combinée de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg) et d'un placebo.Fréquence des fractures chez les patients prenant saxagliptine, n'a pas augmenté à temps. Il n'y a pas de relation causale, et les études précliniques n'ont montré aucun effet indésirable de la saxagliptine sur le tissu osseux.Au cours du programme clinique, il y a eu un développement de thrombocytopénie correspondant au diagnostic de purpura thrombocytopénique idiopathique. L'association du développement de ce phénomène avec l'administration de saxagliptine n'est pas connue.Les phénomènes indésirables associés à l'administration conjointe de saxagliptine et de metformine dans le traitement de patients atteints de CD2, non préalablement traités, dans des études de contrôle glycémique SaxagliptineLe tableau 2 montre les effets indésirables observés (indépendamment de l'évaluation de l'agent causal) chez ≥ 5% des patients participant à une étude de contrôle active supplémentaire de 24 semaines sur l'association de saxagliptine et de metformine chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur. Tableau 2. Phénomènes indésirables Nombre (%) de patients Saxagliptine 5 mg + metformine * N = 320 Metformine * N = 328 Tête douleur 24 (7,5) 17(5,2) Nasopharyngite 22 (6,9) 13 (4,0) * La dose initiale de metformine 500 mg / jour a été augmentée à une dose maximale de 2000 mg / jour.Chez les patients qui ont reçu saxagliptine en plus du traitement par la metformine ou en tant que traitement d'association initial, la diarrhée était le seul événement indésirable gastro-intestinal qui était survenu chez> 5% des patients de tous les groupes. L'incidence de la diarrhée était respectivement de 9,9%, 5,8% et 11,2% dans le groupe saxagliptine 2,5 mg, 5 mg saxagliptine et le placebo dans l'étude de l'ajout de la saxagliptine à la metformine; l'incidence de la diarrhée était de 6,9% et de 7,3% dans le groupe traité par association de 5 mg de saxagliptine et de metformine et du groupe metformine en monothérapie dans le cadre d'une étude sur l'association initiale de la metformine. Hypoglycémie SaxaglyptineDes informations sur l'hypoglycémie en tant que phénomène indésirable ont été recueillies sur la base de rapports d'hypoglycémie; aucune mesure concomitante de la concentration en glucose n'était requise. L'incidence de l'hypoglycémie lors de l'application de saxagliptine 2,5 mg, saxagliptine 5 mg et placebo (tous en monothérapie) était respectivement de 4%, 5,6% et 4,1% et de 7,8%, 5,8% et 5% avec l'ajout de metformine. L'incidence de l'hypoglycémie était de 3,4% chez les patients non traités saxagliptine à la dose de 5 mg en association avec la metformine, et de 4% chez les patients sous monothérapie par la metformine.Réactions d'hypersensibilitéSaxaglyptineDans l'analyse de cinq études regroupées, des effets indésirables associés à une hypersensibilité (comme l'urticaire et l'œdème facial) ont été observés chez 1,5%, 1,5% et 0,4% des patients saxagliptine à une dose de 2,5 mg, saxagliptine à une dose de 5 mg et un placebo, respectivement. Selon les chercheurs, aucun de ces phénomènes chez les patients qui ont reçu saxagliptine, ne nécessite pas d'hospitalisation et ne met pas en danger la vie des patients. Dans cette analyse de données regroupées, un patient a reçu saxagliptine, a été exclue de l'étude en raison du développement de l'urticaire généralisée et de l'œdème du visage.Indicateurs de fonctions physiologiquesSaxaglyptineChez les patients qui ont reçu saxagliptine sous la forme de monothérapie ou en association avec la metformine, il n'y avait pas de changements cliniquement significatifs dans les indices des fonctions physiologiques.MonothérapieMetformineDans les études contrôlées par placebo, les événements indésirables les plus fréquents observés chez> 5% des patients metformine la libération modifiée, et développé plus souvent que dans le groupe placebo, étaient la diarrhée et la nausée / vomissement.Effets indésirables de la saxagliptine dans le procès SAVORDans l'étude SAVOR, 8240 patients ont été saxagliptine à une dose de 2,5 mg ou 5 mg une fois par jour, et 8173 patients ont reçu un placebo. La durée moyenne du traitement par la saxagliptine, indépendamment des interruptions de traitement, était de 1,8 an. Chez 3698 patients (45%), la durée du traitement par la saxagliptine était de 2-3 ans. L'incidence globale des événements indésirables dans cette étude dans le groupe de patients saxagliptine (72,5%) était comparable à l'incidence des événements indésirables dans le groupe placebo (72,2%) .La fréquence d'annulation du traitement en raison d'effets indésirables était comparable chez les patients prenant saxagliptine (4,9%) et le placebo (5%).L'étude SAVOR a évalué l'effet de la saxagliptine sur l'incidence des complications cardiovasculaires. Il a été démontré que l'ajout de saxagliptine au traitement n'augmente pas le risque de complications cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC ischémique non mortel) chez les patients atteints de DM2 comparativement au placebo (RR 1,00, IC à 95% 0,89, 1,12 , P <0,001 pour l'hypothèse de comparabilité de la saxagliptine et du placebo).L'incidence de la pancréatite confirmée conformément au protocole de l'étude était de 0,3% dans les groupes saxagliptine et placebo dans la population de tous les patients randomisés.L'incidence des réactions d'hypersensibilité était de 1,1% dans les groupes saxagliptine et placebo.HypoglycémieL'incidence globale de l'hypoglycémie (notée dans les journaux des patients) dans l'essai SAVOR était de 17,1% dans le groupe saxagliptine et de 14,8% dans le groupe placebo.La proportion de patients ayant une hypoglycémie sévère (hypoglycémie nécessitant des soins de tiers) était plus élevée dans le groupe saxagliptine que dans le groupe placebo (2,1% et 1,6% respectivement). Le risque accru d'hypoglycémie en général, ainsi que l'hypoglycémie grave le groupe saxagliptine, a été principalement observé chez les patients recevant des préparations de sulfonylurée, mais pas chez les patients recevant de l'insuline ou metformine comme thérapie de base.Le risque accru d'hypoglycémie en général, ainsi que l'hypoglycémie sévère, sont principalement observés chez les patients ayant un taux initial d'HbAlc <7%. Application post-commercialisationAu cours de l'utilisation post-commercialisation de la saxagliptine, les effets indésirables suivants ont été enregistrés: pancréatite aiguë, arthralgie et réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, l'angio-œdème, les éruptions cutanées et l'urticaire. Il est impossible d'estimer la fréquence de développement de ces phénomènes de manière fiable, puisque les messages ont été reçus spontanément d'une population d'une taille non identifiée (voir les sections «Contre-indications» et «Instructions spéciales»).Recherche en laboratoire Nombre absolu de lymphocytes SaxaglyptineAvec l'utilisation de la saxagliptine, une diminution moyenne dose-dépendante du nombre absolu de lymphocytes a été observée. Lors de l'analyse des données regroupées de cinq études contrôlées par placebo de 24 semaines, une diminution moyenne d'environ 100 et 120 cellules / μl du nombre absolu de lymphocytes de la moyenne initiale de 2200 cellules / μl lors de l'utilisation de saxagliptine à 5 mg et 10 mg, respectivement, par rapport au placebo. Un effet similaire a été observé lors de la prise de saxagliptine à la dose de 5 mg dans l'association initiale avec la metformine par rapport à la metformine en monothérapie. Il n'y avait pas de différence entre saxagliptine 2,5 mg et le placebo. La proportion de patients ayant un nombre de lymphocytes <750 cellules / μl était de 0,5%, 1,5%, 1,4% et 0,4% dans le groupe recevant la saxaggliptine 2,5 mg, à la dose de 5 mg, à la dose de 10 mg et le placebo , respectivement. Chez la plupart des patients ayant utilisé la saxagliptine à répétition, il n'y a pas eu de rechute, bien que chez certains patients le nombre de lymphocytes ait été abaissé avec la reprise du traitement par la saxagliptine, ce qui a conduit à l'élimination de la saxagliptine.La diminution du nombre de lymphocytes n'était pas accompagnée de manifestations cliniques.Dans l'étude SAVOR, une diminution du nombre de lymphocytes dans le groupe saxagliptine a été observée chez 0,5% des patients, dans le groupe placebo chez 0,4% des patients.Les causes d'une diminution du nombre de lymphocytes avec la saxagliptine par rapport au placebo sont inconnues. Si une infection inhabituelle ou prolongée se développe, le nombre de lymphocytes doit être mesuré.L'effet de la saxagliptine sur le nombre de lymphocytes chez les patients présentant des déviations du nombre de lymphocytes (par exemple, le virus de l'immunodéficience humaine) est inconnu.PlaquettesSaxaglyptineLa saxagliptine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif ou séquentiel sur le nombre de plaquettes dans six essais cliniques contrôlés en double aveugle sur l'innocuité et l'efficacité.Concentration de vitamine B12 Dans les essais cliniques contrôlés de la metformine pendant 29 semaines, environ 7% des patients ont présenté une diminution du sérum avant la concentration normale de vitamine B12 à des valeurs subnormales sans manifestations cliniques. Cependant, cette réduction est très rarement accompagnée par le développement de l'anémie et est rapidement rétablie après l'arrêt de la metformine ou l'apport supplémentaire en vitamine B12. Interaction:SaxaglyptineLe métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le système d'isoenzyme du cytochrome P450 de Z4 / 5 (CYP3A4 / 5). Dans des études in vitro, il a été montré que saxagliptine et son principal métabolite n'inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 et n'induit pas les isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C9 et 3A4.Ainsi, on ne s'attend pas à ce que la saxagliptine influence la clairance métabolique des médicaments dont le métabolisme implique ces isoenzymes lorsqu'ils sont utilisés ensemble. Saxaglyptine n'est pas un inhibiteur significatif ou un inducteur de la P-gp.MetformineCertains médicaments augmentent l'hyperglycémie (thiazidiques et autres diurétiques, glucocorticostéroïdes, phénothiazines, préparations d'hormones thyroïdiennes contenant de l'iode, œstrogènes, contraceptifs oraux, phénytoïne, un acide nicotinique, sympathomimétiques, bloqueurs des canaux calciques "lents" et isoniazide). Lors de la prescription ou de l'élimination de tels médicaments, le patient prenant Comboglize Prolong® doit surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang. Le degré de liaison de la metformine aux protéines du plasma sanguin est faible, il est donc peu probable qu'elle interagisse avec des médicaments qui se lient en grande partie aux protéines plasmatiques, telles que les salicylates, les sulfonamides, chloramphénicol et le probénécide (contrairement aux dérivés de sulfonylurée, qui se lient largement aux protéines sériques).Inducteurs des isoenzymes CYP3A4 / 5 SaxaglyptineLa rifampicine réduit significativement l'exposition de la saxagliptine sans modifier l'AUC de son métabolite actif, la 5-hydroxy-saxagliptine. Rifampicine n'affecte pas l'inhibition de la DPP-4 dans le plasma sanguin pendant les 24 heures de traitement. Inhibiteurs des isoenzymes CYP3A4 / 5SaxaglyptineLe diltiazem améliore l'effet de la saxagliptine dans une application conjointe. Saxagliptine Des concentrations plasmatiques accrues sont attendues lors de l'application d'amprénavir, d'aprépitant, d'érythromycine, de fluconazole, de fosamprénavir, de jus de pamplemousse et de vérapamil; Cependant, la dose de saxagliptine ne doit pas être ajustée.Le kétoconazole augmente significativement la concentration de saxagliptine dans le plasma. Cette augmentation significative des concentrations plasmatiques de saxagliptine est attendue dans l'application d'autres inhibiteurs puissants des isoenzymes du CYP3A4 / 5 (par ex. atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et télithromycine). En association avec un puissant inhibiteur des isoenzymes CYP3A4 / 5, la dose de saxagliptine doit être réduite à 2,5 mg.Préparations cationiquesMetforminePréparations cationiques (par exemple, amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, la quinine, ranitidine, le triamtérène, le triméthoprime ou vancomycine), qui sont excrétés par les reins en raison de la filtration glomérulaire, peuvent théoriquement interagir avec la metformine, en compétition pour les systèmes de transport commun des tubules rénaux. Au cours des études de l'interaction médicamenteuse de la metformine et de la cimétidine avec une administration unique et répétée du médicament, il y avait une interaction de la metformine et de la cimétidine avec l'ingestion chez des volontaires sains; avec une augmentation de 60% de la concentration maximale de metformine dans le plasma et le sang total et une augmentation de 40% de l'ASC de la metformine dans le plasma et le sang total. Au cours de l'étude avec une dose unique du médicament, il n'y avait aucun changement dans la période de demi-vie. Metformine n'affecte pas la pharmacocinétique de la cimétidine. Il est recommandé de surveiller attentivement les patients et, si nécessaire, ajuster la dose chez les patients prenant des médicaments cationiques qui sont excrétés par le système de tubules rénaux proximaux.GlibenclamideMetformineDans l'étude de l'interaction avec une dose unique du médicament chez les patients diabétiques, l'utilisation combinée de la metformine et du glibenclamide n'affecte pas les paramètres de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique.FurosémideMetformineAu cours de l'étude de l'interaction médicamenteuse de la metformine et du furosémide avec une dose unique du médicament, réalisée sur des volontaires sains, leur interaction pharmacocinétique a été révélée. Furosémide augmente la Cmax de la metformine dans le plasma et le sang de 22% et l'ASC dans le sang de 15% sans modification significative de la clairance rénale de la metformine. Lorsqu'il est associé à la metformine, à la Cmax et à l'ASC, le furosémide est réduit de 31% et de 12%, respectivement, et sa demi-vie est réduite de 32% sans modification notable de la clairance rénale du furosémide.Il n'y a pas de données sur l'interaction de la metformine et du furosémide dans une utilisation conjointe à long terme.NifédipineMetformineDans l'étude de l'interaction médicamenteuse de la metformine et de la nifédipine avec une dose unique du médicament, réalisée avec la participation de volontaires sains, nifédipine augmente la Cmax de la metformine dans le plasma de 20% et l'ASC de 9%, et augmente l'excrétion par les reins. Tmax et demi-vie n'a pas changé. Nifédipine augmente l'absorption de la metformine. Metformine n'affecte pratiquement pas la pharmacocinétique de la nifédipine.Saxagliptine et metformine L'utilisation combinée de doses uniques de saxagliptine (100 mg) et de metformine (1 000 mg) n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de la metformine chez des volontaires sains.Pas d'études pharmacocinétiques spécifiques des interactions médicamenteuses avec l'utilisation de Kombogliz Prolong®, bien que de telles études aient été menées avec ses composants individuels: la saxagliptine et la metformine.L'effet d'autres médicaments sur la saxagliptineGlibenclamide: L'application unique combinée de saxagliptine (10 mg) et de glibenclamide (5 mg), le substrat de l'isoenzyme CYP2C9, a augmenté la C max de la saxagliptine de 8%, mais l'aux de la saxagliptine n'a pas changé.Pioglitazone: La réutilisation simultanée de la saxagliptine une fois par jour (10 mg) et de la pioglitazone (45 mg), substrat de l'isoenzyme CYP2C8 (forte) et CYP3A4 (faible), n'affecte pas les paramètres de la pharmacocinétique de la saxagliptine.Digoxine: La réutilisation simultanée de la saxagliptine une fois par jour (10 mg) et de la digoxine (0,25 mg), le substrat de la glycoprotéine P, n'affecte pas les paramètres de la pharmacocinétique de la saxagliptine. Simvastatine: La réutilisation simultanée de la saxagliptine une fois par jour (10 mg) et de la simvastatine (40 mg), le substrat des isoenzymes CYP3A4 / 5, a augmenté la C max de la saxagliptine de 21%, mais l'aux de la saxagliptine n'a pas changé.Diltiazem: L'utilisation unique combinée de saxagliptine (10 mg) et de diltiazem (360 mg de médicament prolongé à l'équilibre), un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3A4 / 5, augmente la C max de la saxagliptine de 63% et l'ASC de 2,1 fois. Cela s'accompagne d'une diminution correspondante de la Cmax et de l'ASC du métabolite actif de respectivement 44% et 36%. Kétoconazole: L'utilisation combinée d'une dose unique de saxagliptine (100 mg) et de kétoconazole (200 mg toutes les 12 heures à l'état d'équilibre) augmente respectivement la C max et l'ASC de la saxagliptine de 2,4 et 3,7 fois. Cela s'accompagne d'une diminution correspondante de la Cmax et de l'ASC du métabolite actif de 96% et de 90%, respectivement.Rifampicine: L'utilisation combinée d'une dose unique de saxagliptine (5 mg) et de rifampicine (600 mg une fois par jour en équilibre) réduit respectivement la Cax et l'ASC de la saxagliptine de 53% et 76%, avec une augmentation correspondante de la Cmax (39%), mais sans modification significative de l'AUC métabolite actif.Omeprazole: L'utilisation simultanée simultanée de saxagliptine 10 mg une fois par jour et d'oméprazole 40 mg, le substrat de l'isoenzyme CYP2C19 (forte) et l'isoenzyme CYP3A4 (faible), l'inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19 et l'inducteur MRP-3, n'affecte pas la pharmacocinétique de saxagliptine.Hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de magnésium + siméthicone: L'utilisation combinée de doses uniques de saxagliptine (10 mg) et d'une suspension contenant de l'hydroxyde d'aluminium (2 400 mg), de l'hydroxyde de magnésium (2 400 mg) et siméthicone (240 mg), abaisse la C max de la saxagliptine de 26%, mais l'ASC de la saxagliptine ne change pas.Famotidine L'administration de doses uniques de saxagliptine (10 mg) 3 heures après l'administration d'une dose unique de famotidine (40 mg), d'inhibiteurs hOCT-1, hOCT-2 et hOCT-3, augmente la C max de la saxagliptine de 14%, mais de la saxagliptine ne change pas. Instructions spéciales:Acidose lactiqueL'acidose lactique est une complication métabolique rare et grave qui peut se développer à la suite du cumul de la metformine pendant le traitement par Kombogliz Prolong®. Avec le développement de l'acidose lactique due à l'utilisation de la metformine, sa concentration dans le plasma sanguin dépasse 5 μg / ml.Chez les patients diabétiques plus susceptibles de développer une acidose lactique avec insuffisance rénale sévère, y compris ceux dus à une maladie rénale congénitale et hypoperfusion rénale, en particulier lors de la prise de plusieurs médicaments. Chez les patients insuffisants cardiaques, en particulier chez les patients souffrant d'angine instable ou d'insuffisance cardiaque aiguë et présentant un risque d'hypoperfusion et d'hypoxémie, il existe un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque de développer une acidose lactique augmente proportionnellement au taux d'insuffisance rénale et l'âge du patient. La fonction rénale doit être surveillée régulièrement chez les patients prenant metformineet prescrire la dose minimale efficace de metformine. Les patients plus âgés ont besoin de contrôle de la fonction rénale. Ne pas attribuer metformine les patients âgés de 80 ans et plus, si la fonction rénale est altérée (selon CC), car ces patients sont plus susceptibles de développer une acidose lactique. En outre, il est nécessaire d'annuler immédiatement la thérapie metformine dans le développement de conditions accompagnées d'hypoxémie, de déshydratation ou de septicémie. Puisque l'insuffisance hépatique peut limiter considérablement la capacité d'excréter le lactate, il ne faut pas prescrire metformine patients présentant des signes cliniques ou de laboratoire d'une maladie du foie.L'apparition de l'acidose lactique passe souvent inaperçue et s'accompagne de symptômes non spécifiques, tels qu'un malaise, une myalgie, une insuffisance respiratoire, une somnolence accrue, des douleurs et une gêne au niveau de l'abdomen. On peut noter une hypothermie, une hypotension et une bradyarythmie résistante. Le patient doit immédiatement signaler tous ces symptômes au médecin.Si de tels symptômes sont détectés, le traitement par la metformine doit être annulé, les électrolytes sériques, les corps cétoniques, la glycémie doivent être surveillés et, si indiqué, le pH sanguin, les concentrations de lactate et les concentrations de metformine dans le sang.Des symptômes gastro-intestinaux, se développant au dernier stade du traitement par la metformine, peuvent être causés par l'acidose lactique ou une autre maladie. La concentration de lactate dans le plasma de sang veineux à jeun, dépassant la limite supérieure de la norme, mais inférieure à 5 mmol / l, chez les patients prenant metformine, peut indiquer le développement proche de l'acidose lactique, et peut également être expliqué par d'autres causes, telles que le diabète sucré non compensé, l'obésité, l'effort physique excessif. La présence d'acidose lactique doit être vérifiée chez tous les patients atteints de diabète sucré et d'acidose métabolique sans signes d'acidocétose (cétonurie et cétonémie). L'acidose lactique nécessite un traitement dans un hôpital. Dans la détection de l'acidose lactique chez un patient recevant metformine, le médicament devrait être arrêté immédiatement et les activités d'appui générales. Il est recommandé de commencer immédiatement la dialyse pour corriger l'acidose et excréter la metformine cumulée. Comme vous le savez, l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate, ce qui augmente le risque d'acidose lactique. Il est nécessaire de limiter l'utilisation d'alcool pendant la prise de Kombogliz Prolong®.Insuffisance hépatiqueL'utilisation de Kombogliz Prolong® est contre-indiquée chez les patients présentant des signes cliniques et biologiques d'une maladie du foie en raison du risque de développer une acidose lactique.Évaluation de la fonction rénaleAvant de commencer le traitement par Kombogliz Prolong® et au moins une fois par an, il est nécessaire de vérifier la fonction rénale par la suite. Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal soupçonné, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment et le traitement par Kombogliz Prolong® doit être interrompu en cas d'insuffisance rénale.Interventions chirurgicalesIl est nécessaire d'arrêter temporairement l'utilisation de Kombogliz Prolong® avant toute intervention chirurgicale (sauf pour les petites procédures non liées à la restriction des aliments et des liquides), et ne pas reprendre son utilisation tant que le patient n'est pas capable de prendre ses médicaments. la fonction n'est pas confirmée rein.Changements dans l'état clinique des patients avec CD2 préalablement contrôléChez un patient atteint de CD2 préalablement bien contrôlé par Kombogliz Prolong® et présentant des anomalies de laboratoire ou une maladie (surtout en cas de diagnostic incertain), il est nécessaire d'évaluer immédiatement les signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. L'évaluation doit inclure la détermination des électrolytes dans le sérum sanguin, les cétones, la glycémie et, si cela est indiqué, le pH sanguin, les concentrations de lactate, de pyruvate et de metformine. Si une forme quelconque d'acidose apparaît, arrêter immédiatement Kombogliz Prolong® et prescrire un autre médicament hypoglycémiant.L'utilisation de médicaments pouvant provoquer une hypoglycémieSaxaglyptineLes dérivés de sulfonylurées et d'insuline peuvent provoquer une hypoglycémie. Par conséquent, afin de réduire le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé simultanément avec la saxagliptine, une réduction de la dose de la sulfonylurée ou des dérivés de l'insuline peut être nécessaire.MetformineL'hypoglycémie ne se développe pas chez les patients prenant seulement metformine en mode normal, mais peut se développer avec une consommation insuffisante de glucides, lorsque la charge physique active n'est pas compensée par l'apport de glucides, ou avec d'autres médicaments hypoglycémiants (tels que les sulfonylurées et les dérivés de l'insuline) ou l'alcool. Les patients âgés, malvoyants ou malnutris et les patients souffrant d'insuffisance surrénalienne ou d'intoxication hypophysaire ou alcoolique sont les plus sensibles aux effets hypoglycémiants. Chez les personnes âgées et les patients prenant des bêta-adrénobloquants, le diagnostic d'hypoglycémie peut être difficile.Traitement concomitant, qui affecte la fonction des reins ou la distribution de la metformineIl est recommandé d'utiliser des médicaments concomitants (tels que les médicaments cationiques libérés par sécrétion dans les tubules rénaux) qui peuvent affecter la fonction rénale, entraîner des changements hémodynamiques significatifs ou perturber la distribution de la metformine (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»). Études radiologiques avec injection intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode Des études radiologiques avec administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode ont révélé des troubles de la fonction rénale qui peuvent être accompagnés par le développement d'acidose lactique chez les patients recevant metformine. Les patients qui sont programmés pour cette étude doivent être retirés de Combigliz ProLong® 48 heures après la procédure, s'abstenir de prendre le médicament dans les 48 heures après l'intervention, et reprendre le traitement uniquement après avoir confirmé le fonctionnement normal des reins.Etats hypoxiques Un collapsus cardiovasculaire (choc) de toute origine, une insuffisance cardiaque aiguë, un infarctus aigu du myocarde et d'autres affections accompagnées d'hypoxie et d'acidose lactique peuvent provoquer une azotémie prérénale. Dans le développement de tels phénomènes, il est nécessaire d'annuler immédiatement la thérapie avec Kombogliz Prolong®.Le changement de la concentration de glucose dans le sangLa fièvre, le traumatisme, l'infection, la chirurgie peuvent entraîner une modification de la concentration de glucose dans le sang, qui auparavant pouvait être contrôlée par Kombogliz Prolong®. Dans ces cas, il peut être nécessaire d'interrompre temporairement le traitement et de transférer le patient à l'insulinothérapie.Après avoir stabilisé la concentration de glucose dans le sang et amélioré l'état général du patient, le traitement par Kombogliz Prolong® peut être repris.Réactions d'hypersensibilité Au cours de l'utilisation post-commercialisation de la saxagliptine, des réactions d'hypersensibilité sévères ont été notées, y compris l'anaphylaxie et l'œdème angioneurotique. Si vous développez une réaction d'hypersensibilité grave, cessez d'utiliser le médicament, évaluez les autres causes possibles du phénomène et prescrivez une autre thérapie pour le diabète sucré (voir les sections «Contre-indications» et «Effet secondaire»).PancréatiteDes notifications spontanées de cas de pancréatite aiguë ont été obtenues dans le cadre de l'utilisation post-commercialisation de la saxagliptine.Les patients prenant Kombogliz Prolong® doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë: douleur intense et prolongée dans l'abdomen. Si le développement soupçonné d'une pancréatite devrait arrêter de prendre Kombogliz Prolong® (voir les sections «Avec prudence» et «Effet secondaire»).La fréquence de la pancréatite dans l'étude SAVOR, confirmée conformément au protocole de l'étude, était de 0,3% dans les groupes saxagliptine et placebo dans la population de tous les patients randomisés.Patients âgésParmi les 16492 patients randomisés dans l'étude SAVOR, 8561 patients (51,9%) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 2330 patients (14,1%) étaient âgés de 75 ans et plus. Parmi ceux-ci, 4 290 patients âgés de 65 ans et plus et 1 169 patients âgés de 75 ans et plus ont reçu saxagliptine.Selon les études cliniques, les indices d'efficacité et d'innocuité chez les patients âgés de 65 ans et plus, 75 ans et plus ne différaient pas de ceux chez les patients plus jeunes.Arrêt cardiaqueDans l'étude SAVOR, il y avait une augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans le groupe saxagliptine par rapport au groupe placebo, bien qu'une relation de cause à effet n'ait pas été établie. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de Kombogliz Prolong® chez les patients présentant des facteurs de risque de développer une insuffisance cardiaque, tels qu'une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale modérée ou sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et de la nécessité de signaler immédiatement ces symptômes (voir la section «Pharmacodynamique», Efficacité clinique et innocuité).ArthralgieLes rapports de post-commercialisation décrivent la douleur articulaire, y compris la douleur sévère, avec l'utilisation des inhibiteurs DPP-4. Les patients ont éprouvé un soulagement des symptômes après l'arrêt du traitement, et les patients individuels ont présenté une rechute des symptômes avec la reprise du même ou d'un autre inhibiteur de la DPP-4. L'apparition des symptômes après le début du médicament peut être rapide ou marquée dans le contexte d'un traitement prolongé. Avec le développement de douleurs sévères dans les articulations, il convient d'évaluer s'il est conseillé de continuer à prendre le médicament dans chaque cas individuel (voir la section "Effet secondaire"). Forme de libération / dosage:Comprimés à libération modifiée, pelliculés. Emballage:Comprimés à libération modifiée, pelliculés 1000 mg + 2,5 mg. 7 comprimés par plaquette thermoformée en aluminium; pour 4 ou 8 blisters avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton avec le contrôle de la première ouverture. Comprimés à libération modifiée enrobés d'une pellicule de 500 mg + 5 mg 7 comprimés par plaquette thermoformée en aluminium; 4 ampoules avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton avec le contrôle de la première ouverture.Comprimés à libération modifiée enrobés d'une pellicule de 1000 mg + 5 mg 7 comprimés par plaquette thermoformée en aluminium; 4 ampoules avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton avec le contrôle de la première ouverture. Conditions de stockage:À une température ne dépassant pas 30 DE. Durée de conservation:3 années. Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription Numéro d'enregistrement:LP-002068 Date d'enregistrement:14.05.2013 / 05.09.2016 Date d'expiration:14.05.2018 Le propriétaire du certificat d'inscription:AstraZeneca UK LtdAstraZeneca UK Ltd Royaume-Uni Fabricant: & nbspASTRAZENECA UK, Ltd. Royaume-Uni Représentation: & nbspAstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd. Date de mise à jour de l'information: & nbsp2016-09-26 Instructions illustrées × Instructions illustrées Instructions