Les critères suivants sont utilisés pour estimer la fréquence des réactions indésirables: très
souvent >10%, souvent >1% - <10%, rarement >0.1% - <1%.
Expérience dans l'utilisation de la drogue dans les maladies oncohematological
Le profil de sécurité de la préparation de MabThera sous forme posologique est une «solution injectable sous-cutanée» comparable au profil de tolérance de MabThera dans la forme posologique «concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions». Avec l'introduction de n / k, les réactions cutanées locales, y compris les réactions au site d'injection, étaient très fréquentes et comprenaient la douleur, l'enflure, l'oppression, le saignement, l'érythème, le prurit et les éruptions cutanées. Dans la plupart des cas, les phénomènes étaient de gravité légère ou modérée.
Des cas d'anaphylaxie et de réactions d'hypersensibilité sévères, de syndrome de libération de cytokine ou de syndrome de lyse tumorale avec l'utilisation de MabThera dans la forme posologique «solution pour administration sous-cutanée» n'ont pas été observés dans les études cliniques.
Les réactions observées avec l'administration intraveineuse de MabThera dans la forme posologique "solution à diluer pour perfusion"
MabThera® lors du traitement d'un lymphome non hodgkinien avec un faible degré de malignité ou une thérapie folliculaire - monothérapie / maintenance
Des rapports d'effets indésirables ont été rapportés pendant 12 mois après la monothérapie et jusqu'à 1 mois après le traitement par MabThera.
Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - les infections bactériennes et virales; souvent - infections respiratoires *, pneumonie *, septicémie, herpès zoster *, infections accompagnées de fièvre *, infections fongiques, infections d'étiologie inconnue.
Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - leucopénie, neutropénie; souvent - la thrombocytopénie, l'anémie; rarement - lymphadénopathie, troubles de la coagulation, anémie aplasique partielle transitoire, anémie hémolytique.
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - rhinite, bronchospasme, toux, maladies respiratoires, dyspnée, douleur thoracique; rarement - hypoxie, altération de la fonction pulmonaire, bronchiolite oblitérante, asthme bronchique.
Troubles du système immunitaire: très souvent - angioedème; souvent - des réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - hyperglycémie, perte de poids, œdème périphérique, gonflement du visage, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH), hypocalcémie.
Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - maux de tête, fièvre, frissons, asthénie; souvent - douleur dans les foyers de la tumeur, syndrome grippal, "bouffées de chaleur", faiblesse; rarement - douleur au site d'injection.
Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée; souvent - vomissements, diarrhée, dyspepsie, manque d'appétit, dysphagie, stomatite, constipation, douleurs abdominales, suffocation dans la gorge; rarement - une augmentation de l'abdomen.
Troubles du système cardio-vasculaire: souvent - abaissement de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle, hypotension orthostatique, tachycardie, arythmie, fibrillation auriculaire *, infarctus du myocarde *, pathologie cardiaque *; rarement - insuffisance cardiaque ventriculaire gauche *, tachycardie ventriculaire et supraventriculaire *, bradycardie, ischémie myocardique *, angine de poitrine *.
Système nerveux altéré: souvent - vertiges, paresthésie, hipesthésie troubles du sommeil, anxiété, agitation, vasodilatation; rarement - une perversion du goût.
Troubles de la psyché: rarement - nervosité, dépression.
Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent - la myalgie, l'arthralgie, l'hypertonie musculaire, le mal de dos, la douleur au cou, la douleur.
Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - démangeaisons, éruption cutanée; souvent - urticaire, augmentation de la transpiration la nuit, transpiration, alopécie *.
Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - des troubles déchirants, une conjonctivite. Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: souvent - la douleur et le bruit dans les oreilles.
Données de laboratoire et instrumentales: très souvent - une diminution de la concentration d'immunoglobulines g (IgG).
- la fréquence est indiquée seulement pour les réactions défavorables> 3 degrés de sévérité selon les critères de toxicité du National Cancer Institute (NCI-CTC).
MabThera® en combinaison avec la chimiothérapie (HACHER, DEVR, FC) avec un lymphome non hodgkinien et une leucémie lymphoïde chronique
Ce qui suit sont des réactions défavorables sévères en plus de ceux observés avec la thérapie de monothérapie / entretien et / ou se produisant à une fréquence plus élevée.
Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent bronchite; souvent une bronchite aiguë, une sinusite, une hépatite B * (réactivation du virus de l'hépatite B et infection primaire).
Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent - neutropénie **, neutropénie fébrile, thrombocytopénie; souvent - pancytopénie, granulocytopénie. Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - alopécie; souvent - les maladies de la peau.
Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - fatigue, frissons.
- la fréquence est indiquée sur la base des observations dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique récurrente / chimiostable selon le schéma R-FC (rituximab, fludarabine, cyclophosphamide).
** neutropénie prolongée et / ou retardée a été observée après l'achèvement du traitement selon le régime R-FC chez les patients non traités antérieurement ou chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récurrente / chimiodable.
Voici les événements indésirables observés avec MabThera avec la même fréquence (ou moins fréquemment) que le groupe témoin: hématotoxicité, infections neutropéniques, infections des voies urinaires, choc septique, surinfections des poumons, infection des implants, septicémie staphylococcique, mucus nasal, œdème pulmonaire , insuffisance cardiaque, troubles de la sensibilité, thrombose veineuse, thrombose veineuse profonde des membres, mucite, œdème des membres inférieurs, réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche, augmentation de la température corporelle, détérioration du bien-être général, chute, multiples défaillance d'organe, bactériémie, décompensation du diabète sucré.
Le profil de tolérance de MabThera en association avec la chimiothérapie selon les schémas MCP, CHVP-IFN ne diffère pas de cela en combinaison avec le médicament avec CVP, HACHER ou FC dans les populations correspondantes.
Réactions associées à l'administration du médicament
Monothérapie avec MabThera® (dans les 4 semaines)
Plus de 50% des patients avaient des symptômes ressemblant à des réactions à la perfusion, le plus souvent avec les premières perfusions. Les réactions à la perfusion comprennent les frissons, les frissons, la faiblesse, la dyspnée, les nausées, les éruptions cutanées, les bouffées de chaleur, la fièvre, les démangeaisons, l'urticaire, l'irritation de la langue ou l'œdème laryngé, la rhinite, les vomissements et la douleur. , douleur à la tête, bronchospasme. Il a été rapporté sur le développement de signes de syndrome de lyse tumorale.
MabThera® en association avec une chimiothérapie selon les schémas suivants: R-CVP (rituximab, le diclofosfamide, vincristine, prednisolone) avec un lymphome non hodgkinien; R-HACHER (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) avec un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
Réactions d'infusion 3 et 4 gravité pendant la perfusion ou dans les 24 heures après la perfusion du médicament Mabtera® observé au cours du premier cycle de chimiothérapie chez 12% des patients. La fréquence des réactions à la perfusion diminuait avec chaque cycle suivant et les réactions de perfusion de chimiothérapie de fréquence du 8ème cycle étaient inférieures à 1%. Les réactions d'infusion, en plus de ce qui précède (avec Mabtera® en monothérapie) inclus: dyspepsie, éruption cutanée, hypertension, tachycardie, signes de syndrome de lyse tumorale, dans certains cas - infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombocytopénie réversible aiguë.
Infections
Monothérapie avec MabThera® (dans les 4 semaines)
MabThera® entraîne une déplétion du pool de lymphocytes B chez 70 à 80% des patients et une diminution des concentrations sériques d'immunoglobulines chez un petit nombre de patients. Des infections bactériennes, virales et fongiques et des infections d'étiologie non spécifiée (toutes causes confondues) se développent chez 30,3% des patients. Des infections sévères (grade 3 et 4), y compris une septicémie, ont été observées chez 3,9% des patients.
Thérapie de soutien (lymphome non hodgkinien) jusqu'à 2 ans
Avec le traitement MabThera, il y avait une augmentation de l'incidence globale des infections, y compris les infections de 3-4 degrés de gravité. Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des complications infectieuses avec un traitement d'entretien de 2 ans. Cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) avec une issue fatale chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien après la progression de la maladie et le retraitement.
MabThera® dans combinaisons avec chimiothérapie selon les schémas suivants: R-CVP avec un lymphome non hodgkinien; R-HACHER avec un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
Lorsque MabThera est administré selon le schéma R-CVP il n'y avait pas d'augmentation de l'incidence des infections ou des invasions. Les plus fréquentes étaient les infections des voies respiratoires supérieures (12,3% dans le groupe R-CVP). Des infections graves ont été observées chez 4,3% des patients ayant reçu une chimiothérapie selon le schéma R-CVP; les infections potentiellement mortelles ne sont pas enregistrées. La proportion de patients présentant des infections de 2-4 degrés de sévérité et / ou de neutropénie fébrile dans le groupe R-HACHER était de 55,4%. L'incidence des infections de 2-4 degrés de gravité dans le groupe R-HACHER était de 45,5%. L'incidence des infections fongiques est de 2-4 degrés de gravité dans le groupe R-HACHER était plus élevé que dans le groupe HACHER, en raison d'une incidence plus élevée de la candidose locale et représentait 4,5%. La fréquence de l'infection herpétique 2-4 degrés de gravité était plus élevée dans le groupe R-HACHER par rapport au groupe HACHER et s'élève à 4,5%.
De la part du système sanguin
Monothérapie avec MabThera® (dans les 4 semaines)
Une thrombocytopénie sévère (grade 3 et 4) a été notée chez 1,7% des patients, une neutropénie sévère chez 4,2% des patients, une sévérité sévère de l'anémie (grade 3 et 4) chez 1,1% des patients.
Thérapie de soutien (lymphome non hodgkinien) jusqu'à 2 ans
Une leucopénie (grade 3 et 4) a été observée chez 5% des patients, neutropénie (grade 3 et 4) chez 10% des patients recevant MabThera. L'incidence de thrombocytopénie (3-4 degrés de sévérité) avec MabThera était faible et était <1%.
Environ 50% des patients pour lesquels les données de récupération des cellules B étaient disponibles après l'achèvement du traitement d'induction MabThera, il a fallu 12 mois ou plus pour restaurer le nombre de cellules B au niveau normal.
MabThera® en association avec une chimiothérapie selon les schémas suivants: R-CVP avec un lymphome non hodgkinien: R-HACHER avec un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
Neutropénie sévère et leucopénie (grade 3 et 4): chez les patients qui ont reçu
La préparation de MabThera en combinaison avec une chimiothérapie, une leucopénie de 3 et 4 degrés de sévérité a été plus souvent notée par rapport aux patients recevant une chimiothérapie seule.L'incidence de la leucopénie sévère était de 88% chez les patients R-HACHER. L'incidence de neutropénie sévère était de 24% dans le groupe R-CVP, 97% du groupe R-HACHER. Une incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités par MabThera 5 et la chimiothérapie, n'était pas associée à une incidence accrue d'infections et d'invasions par rapport aux patients recevant une chimiothérapie seule.
Anémie sévère et thrombocytopénie (grade 3 et 4): Il n'y avait pas de différence significative dans l'incidence de l'anémie et de la thrombocytopénie dans les grades 3 et 4.
Du côté du système cardio-vasculaire
Monothérapie avec MabThera® (dans les 4 semaines)
Les effets secondaires du système cardiovasculaire ont été notés chez 18,8%. La diminution la plus fréquente et l'augmentation de la pression artérielle.Dans de rares cas, il y avait une perturbation du rythme cardiaque de 3 et 4 degrés de sévérité (y compris, tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et l'angine de poitrine.
Thérapie de soutien (lymphome non hodgkinien) jusqu'à 2 ans
L'incidence des troubles cardiovasculaires de 3 et 4 gravité était similaire chez les patients recevant MabThera et ne le recevant pas. Des troubles cardiovasculaires graves sont survenus chez moins de 1% des patients n'ayant pas reçu MabThera et 3% des patients ayant reçu le médicament (fibrillation auriculaire chez 1%, infarctus du myocarde chez 1%, insuffisance ventriculaire gauche <1%, ischémie myocardique chez 1%).
Mabtersg en association avec une chimiothérapie selon les schémas suivants: R-CVP avec un lymphome non hodgkinien: R-HACHER avec un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B La fréquence des troubles du rythme cardiaque de 3 et 4 degrés de gravité, principalement les arythmies supraventriculaires (tachycardie, flutter et fibrillation auriculaire), dans le groupe R-HACHER était plus élevé que dans le groupe HACHER, et s'élevait à 6,9%. Toutes les arythmies se sont développées soit en relation avec la perfusion de MabThera, soit associées à des conditions prédisposantes telles que fièvre, infection, infarctus aigu du myocarde ou maladies concomitantes des systèmes respiratoire et cardiovasculaire. Groupes R-HACHER et HACHER ne différait pas dans la fréquence d'autres événements indésirables cardiologiques de grade 3 et 4, y compris l'insuffisance cardiaque, la maladie du myocarde et la manifestation de la maladie coronarienne.
Système nerveux
MabThera® en association avec une chimiothérapie selon les schémas suivants: R-CVP avec un lymphome non hodgkinien; R-HACHER avec un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
Chez les patients (2%) du groupe R-HACHER avec des facteurs de risque cardiovasculaire, des troubles thromboemboliques de la circulation cérébrale développés au cours du premier cycle de traitement, contrairement aux patients du groupe HACHER, dont les troubles de la circulation cérébrale se sont développés pendant la période d'observation sans traitement. La différence entre les groupes dans la fréquence d'une autre thromboembolie était absente.
Concentration IgG
Thérapie de soutien (lymphome non hodgkinien) jusqu'à 2 ans
Après traitement d'induction, concentration IgG était inférieur à la limite inférieure de la norme (<7 g / l) dans le groupe recevant la préparation de MabThera et dans le groupe ne recevant pas le médicament. Dans le groupe ne recevant pas de médicament MabThera, la concentration médiane IgG régulièrement augmenté et dépassé la limite inférieure de la norme, tandis que la concentration médiane IgG n'a pas changé dans le groupe recevant le médicament MabThera.Dans 60% des patients qui ont reçu le médicament MabThera® dans les 2 ans, concentration IgG resté inférieur à la limite inférieure. Dans le groupe sans thérapie MabThera® après 2 ans de concentration IgG resté inférieur à la limite inférieure chez 36% des patients.
Catégories spéciales de patients
Monothérapie avec MabThera® (dans les 4 semaines)
Âge des personnes âgées (>65 ans): la fréquence et la sévérité de toutes les réactions indésirables et des effets indésirables de 3 et 4 degrés de sévérité ne diffèrent pas de celles observées chez les patients plus jeunes.
Thérapie combinée
Charge tumorale élevée (diamètre des foyers uniques de plus de 10 cm): la fréquence des réactions non désirées de 3 et 4 sévérité a été augmentée.
Traitement répété: la fréquence et la sévérité des effets indésirables ne diffèrent pas de celles de la thérapie initiale.
Application post-commercialisation de MabThera sous forme posologique «concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion» avec lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique
Du système cardiovasculaire: des événements cardiovasculaires sévères associés à des réactions à la perfusion, telles que l'insuffisance cardiaque et l'infarctus du myocarde, principalement chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire et / ou recevant une chimiothérapie cytotoxique; très rarement - vascularite,
prédominant cutané (leucocytoclasique).
De la part du système respiratoire: insuffisance respiratoire et infiltrats pulmonaires causés par des réactions à la perfusion; En plus des phénomènes indésirables des poumons provoqués par des réactions à la perfusion, une maladie pulmonaire interstitielle a été observée, dans certains cas avec une issue fatale.
Du système sanguin et lymphatique: thrombocytopénie aiguë réversible associée à des réactions à la perfusion.
De la peau et de ses appendices: rarement - réactions bulleuses sévères, y compris la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson, dans certains cas avec issue fatale.
Du système nerveux: rarement - neuropathie des nerfs crâniens associée ou non à une neuropathie périphérique (diminution marquée de l'acuité visuelle, perte auditive, autres organes sensoriels, parésie du nerf facial) à diverses périodes de traitement jusqu'à plusieurs mois après la fin du traitement par MabThera Chez les patients qui ont reçu le médicament MabThera, il y a eu des cas de développement du syndrome d'encéphalopathie réversible avec des lésions des parties postérieures du cerveau (PRES)/cHHapoMa leucoencéphalopathie réversible avec lésion des parties postérieures du cerveau (PRLS). Les symptômes comprenaient une déficience visuelle, des maux de tête, des convulsions et des troubles mentaux, accompagnés d'une augmentation de la tension artérielle. Confirmer le diagnostic PRES/PRLS c'est possible avec l'aide de méthodes de visualisation du cerveau. Dans les cas décrits, les patients avaient des facteurs de risque de développement PRES/PRLS, comme la maladie sous-jacente, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et / ou la chimiothérapie.
De la part de l'organisme dans son ensemble, les réactions au site d'injection: rarement - maladie sérique. Infections réactivation du virus de l'hépatite B (dans la plupart des cas avec la combinaison de MabThera et d'une chimiothérapie cytotoxique); ainsi que d'autres infections virales graves (infection primaire, réactivation du virus ou exacerbation), dont certaines ont été fatales à cause du cytomégalovirus, Varicelle Zoster, Herpès simplex, polyomavirus JC (PML), virus de l'hépatite C.
Lorsque MabThera est prescrit selon les indications non prévues dans le manuel d'instructions, Chez les patients ayant un diagnostic de sarcome de Kaposi, la progression du sarcome a été observée (la plupart des patients étaient séropositifs).
Du tractus gastro-intestinal: perforation de l'estomac et / ou des intestins (pouvant entraîner une issue fatale) avec une combinaison de MabThera et une chimiothérapie avec un lymphome non hodgkinien.
De la part du système sanguin et du système lymphatique: rarement - neutropénie, survenant 4 semaines après la dernière administration de rituximab; augmentation transitoire de la concentration IgM chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom suivie d'un retour à la valeur initiale après 4 mois.