Filgrastim - instructions d'utilisation, doses, effets secondaires, contre-indications

Pharmacodynamique:Facteur de croissance hématopoïétique. Interagit avec les récepteurs à la surface des cellules hématopoïétiques, stimule la prolifération cellulaire, la différenciation et l'activation fonctionnelle. Stimulation des colonies de granulocytes humainsfacteur (G-CSF) est produit par les monocytes, les fibroblastes et les cellules endothéliales. Le G-CSF régule la production de neutrophiles et la libération de neutrophiles fonctionnellement actifs de la moelle osseuse au sang. Le G-CSF n'est pas un facteur spécifique seulement pour les neutrophiles, des études in vivo et in vitro montrent son effet direct minimal sur la production d'autres cellules hématopoïétiques. Une augmentation du nombre de lymphocytes sur le fond filgrastim a été observée chez des patients en bonne santé et chez des patients cancéreux. Dans les essais cliniques, il a été noté que le comptage différentiel des comptes de leucocytes déplace la formule vers la gauche avec l'apparition de cellules précurseurs de granulocytesEnnikov, y compris les promyélocytes et les myéloblastes. De plus, l'apparition de Dohle-Taurus, l'augmentation de la granulation des granulocytes et l'hyper-segmentation des neutrophiles ont été notées. Ces changements étaient transitoires.

PharmacocinétiqueAvec l'administration intraveineuse et sous-cutanée de filgrastim, une dépendance linéaire positive de sa concentration sérique à la dose est observée. Le volume de distribution est d'environ 150 ml / kg. Comme après l'administration sous-cutanée, et après l'administration intraveineuse, l'élimination du filgrastim du corps procède conformément à la cinétique du premier ordre. La valeur moyenne de demi-vie du filgrastim à partir du sérum chez les personnes en bonne santé et les patients atteints de tumeurs est d'environ 3,5 heures; le taux de clairance est d'environ 0,5-0,7 ml / min / kg. Avec des perfusions intraveineuses continues de 24 heures de filgrastim à la dose de 20 mcg / kg pendant 11-20 jours, une concentration d'équilibre dans le sang est atteinte sans signes de cumul pendant la période observée.

Les indications:Neutropénie (y compris chez les patients recevant des médicaments cytotoxiques pour les néoplasmes malins non myéloïdes); réduction de la duréeet la période de neutropénie et ses conséquences cliniques chez les patients se préparant à une greffe de moelle osseuse; neutropénie persistante chez les patients présentant un stade avancé de l'infection par le VIH (nombre absolu de neutrophiles 1000 cellules / μl ou moins); mobilisation de cellules souches périphériques (y compris après myélosuppressionthérapie); neutropénie (héréditaire, récidivante ou idiopathique - le nombre de neutrophiles est inférieur ou égal à 500 cellules / μl) et infections sévères ou récidivantes (dans l'anamnèse) au cours des 12 derniers mois.

CIM-10

III.D70-D77.D70 Agranulocytose

III.D70-D77.D71 Troubles fonctionnels des neutrophiles polymorphonucléaires

III.D70-D77.D72 Autres troubles des globules blancs

XIX.T66-T78.T78.8 Autres effets indésirables, non classés ailleurs

Contre-indications

Hypersensibilité, neutropénie congénitale sévère en cytogénétique anormale (syndrome de Costman), augmentation des doses d'agents chimiothérapeutiques cytotoxiques au-dessus de l'insuffisance recommandée, hépatique et / ou rénale, âge jusqu'à 1 an.

Utiliser chez les enfants

La sécurité et l'efficacité chez les nouveau-nés n'ont pas été établies.

Soigneusement:Les maladies auto-immunes dans l'anamnèse, le système cardio-vasculaire(plus de 10%) dans la moelle osseuse ou le sang périphérique, septicémie, leucémie myéloïde chronique ou myélodysplasie, drépanocytoseAnémie, grossesse, en association avec une chimiothérapie à haute dose.

Grossesse et allaitement:

La sécurité d'utilisation pendant la grossesse n'est pas établie, de sorte que le bénéfice attendu du traitement pour la mère et le risque potentiel pour le fœtus doivent être évalués.

Si nécessaire, l'utilisation pendant l'allaitement devrait arrêter l'allaitement.

Dosage et administration:Sous-cutanée (de préférencee) ou par voie intraveineuse (perfusion) une fois par jour. Le choix de la voie d'administration dépend de la situation clinique spécifique. Les doses sont définies individuellement, selon les indications, la gravité du processus, la sensibilité du patient. Le traitement commence au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie. Neutropénie induite par cytotoxicité - habituellement 0,5 million d'U / kg par jour; traitement myéloablatif avec greffe de moelle osseuse - 1 million d'unités / kg par jour; mobilisation des cellules précurseursDénombrement de l'hémopoïèse - 1 million d'unités / kg par jour pendant 6 jours; neutropénie chronique et congénitale grave - une dose initiale de 1,2 million d'unités / kg par jour; neutropénie maligne ou périodique - la dose initiale de 0,5 million d'unités / kg par jour. Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que le taux normal de neutrophiles soit rétabli (habituellement jusqu'à 14 jours). Après induction et traitement de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë, la duréeLa thérapie peut augmenter jusqu'à 38 jours.

Effets secondaires:

Hématologique: leucocytose prononcée, augmentation du nombre de leucocytes dans le sang périphérique, thrombocytopénie, anémie, saignement nasal, leucémie, syndrome myélodysplasique.

Moins de 5% des patients ayant reçu filgrastim à la dose de 3 μg / kg par jour ou plus, le nombre de leucocytes a augmenté à 100 × 10⁹/ l et plus. Il n'y avait pas d'effets secondaires associés à cela.

Compte tenu du risque possible associé au développement d'une leucocytose sévère, il est nécessaire, au cours du traitement, de déterminer régulièrement le nombre de leucocytes.

Du côté du système cardio-vasculaire: arythmie supraventriculaire transitoire, diminution transitoire de la pression artérielle, maladie veino-occlusive.

Du côté système respiratoire: s'infiltre dans les poumons, entraînant une insuffisance respiratoire et un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, toux, pneumonie interstitielle.

Il est possible d'augmenter la toxicité pulmonaire en combinant le filgrastim avec la bléomycine et le cyclophosphamide. Dans deux études contrôlées, il n'y avait aucune preuve d'une augmentation de l'incidence de la toxicité pulmonaire lors de la combinaison de facteurs stimulant la colonie avec la bléomycine. Intensification possible de la toxicité pulmonaire lorsqu'il est combiné avec d'autres agents cytostatiques.

Du côté GIT: anorexie, mucite, douleur dans la poitrine et la gorge, nausée, vomissement, diarrhée, constipation.

Du côté système urinaire: dysurie, protéinurie, hématurie, une augmentation de la concentration d'acide urique dans le plasma sanguin.

Dermatologique douleur ou rougeur au site d'injection sous-cutanée, dermatose fébrile neutrophilique aiguë, pyodermite gangréneuse, hydradenite exocrine neutrophile, vascularite, éruptions cutanées, alopécie.

Hypersensibilité réactions allergiques ou anaphylactiques. Les patients hypersensibles aux protéines d'Escherichia coli peuvent être hypersensibles au filgrastim.

Du côté système reproducteur: lorsqu'il est administré à des rats des deux sexes à des doses dépassant 500 μg / kg par jour, n'affecte pas la fertilité.

Cancérogénicité (mutagénicité): Des études de cancérogénicité du filgrastim n'ont pas été menées. Non mutagène dans les tests bactériens avec et sans activation métabolique.

Autre: splénomégalie, hépatomégalie, arthralgie, myalgie, ostéoporose et réduction de la densité minérale osseuse, arthrite goutteuse aiguë, douleur osseuse, céphalée, fatigue, faiblesse, activité accrue de la phosphatase alcaline, LDH, γ-glutamyltranspeptidase dans le sang, hypoglycémie transitoire (après avoir mangé) , syndrome de coagulation intravasculaire disséminé (deux cas sont décrits), hémorragies sous-rétiniennes avec perte de vision irréversible (décrit un cas), réactivation de la polyarthrite rhumatoïde et pseudogoutte.

Il y a de rares cas de rupture de la rate chez des donneurs sains et des patients, dont certains sont mortels. Si la douleur se manifeste dans l'hypochondre gauche et / ou dans la région de l'épaule gauche, le filgrastim doit être examiné pour le diagnostic de splénomégalie et de rupture de la rate.

La douleur dans les os, non exprimée ou modérée, est habituellement arrêtée par des analgésiques non narcotiques ou spontanément dans les heures qui suivent l'abolition des facteurs stimulant la colonisation, mais elle peut également survenir spontanément pendant la poursuite du traitement. Dans certains cas, la douleur peut être sévère et nécessiter la prescription de stupéfiants. En règle générale, ils sont causés par l'expansion de la moelle osseuse et se développent 1-3 jours avant la restauration de sa composition et une augmentation du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique.

Surdosage:Chez les patients atteints de cancer recevant filgrastim contre le fond myélosupressiveThérapie, il est recommandé d'éviter le risque de leucocytose excessive; devrait être annulé filgrastim, si le nombre absolu de neutrophiles dépasse 10 000 / mm3.Dans les essais cliniques, le filgrastima chez les patients cancéreux recevant des myélosuppresseursLors de la chimiothérapie, moins de 5% des patients avaient une leucocytose avec un nombre de globules blancs> 100000 / mm3. Il n'y a pas d'effets secondaires directement associés à une telle leucocytose, non décrits. Dans les 1-2 jours après l'arrêt du médicament, le nombre de neutrophiles circulants est habituellement réduit de 50%, avec un retour à la normale après 1-7 jours.

Interaction:

Incompatible avec l'amphotéricine B, la dactinomycine, l'étoposide, le furosémide, l'héparine sodique, le mannitol, la méthylprednisolone, le métronidazole, la mézlocilline, la mitomycine, la pipéracilline, la prochlorpérazine, le thiotépa, le céfépime, la céfépazone, le céfotaxime, la céfoxytine, la ceftizoxime, la ceftriaxone, le céfuroxime, la clindamycine.

Les préparations de lithium - en raison de la possibilité d'augmenter la libération de neutrophiles devraient être combinées avec prudence.

Pharmaceutiquement incompatible avec des solutions de chlorure de sodium (la précipitation est possible).

Fluorouracile - augmentation de la sévérité de la neutropénie.

Chimiothérapie cytotoxique ou radiothérapie - filgrastim ne doit pas être administré 24 heures ou plus avant et moins de 24 heures après l'administration d'agents cytotoxiques. L'utilisation de filgrastim en association avec des médicaments cytostatiques provoquant une myélosuppression retardée n'a pas été étudiée. L'administration du médicament pendant la radiothérapie doit être évitée (sécurité et efficacité non étudiées).

Instructions spéciales:

Le traitement par filgrastim ne doit être effectué que sous la supervision d'un oncologue ou d'un hématologue expérimenté dans l'utilisation de tels médicaments.

La croissance des cellules malignes. G-CSF peut provoquer la croissance des cellules myéloïdes in vitro. Des effets similaires peuvent être observés in vitro et dans certaines cellules non myéloïdes. L'innocuité et l'efficacité du filgrastim chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique et de la leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies; par conséquent, pour ces maladies, il n'est pas démontré. Une attention particulière doit être accordée à un diagnostic différentiel entre la blastotransformation de la leucémie myéloïde chronique et la leucémie myéloïde aiguë.

Leucocytose. Compte tenu du risque potentiel associé à la leucocytose sévère, pendant le traitement par le filgrastim, le nombre de leucocytes doit être surveillé régulièrement: s'il dépasse 50 000 cellules / mm3, le médicament doit être arrêté. Quand filgrastim Il est utilisé pour mobiliser les cellules souches du sang périphérique, il est annulé si le nombre de leucocytes dépasse 100 000 / mm3.

Le risque associé à la chimiothérapie à haute dose. Une attention particulière doit être apportée au traitement des patients recevant une chimiothérapie à haute dose, aucune amélioration des résultats du néoplasme malin n'étant démontrée, alors que des doses plus élevées de chimiothérapie présentent une toxicité plus sévère incluant des réactions cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques. La monothérapie par le filgrastim n'empêche pas la thrombocytopénie et l'anémie causées par une chimiothérapie myélosuppressive. En raison de la possibilité d'utiliser des doses plus élevées de médicaments chimiothérapeutiques (par exemple des doses complètes selon les schémas thérapeutiques), le patient peut être plus à risque de thrombocytopénie et d'anémie. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre de plaquettes et d'hématocrite. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'utilisation de schémas chimiothérapeutiques monocomposants ou combinés connus pour être capables de provoquer une thrombocytopénie sévère.

Transformation en leucémie ou préleucémie. Des précautions particulières doivent être prises lors du diagnostic d'une neutropénie chronique sévère pour les différencier d'autres maladies hématologiques, telles que l'anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Avant le traitement doit être effectuée avec la numération globulaire complète et la détermination des numérations plaquettaires leucocytaires, ainsi que d'explorer l'image morphologique de la moelle osseuse et caryotype. Si un patient atteint du syndrome de Costman développe des troubles cytogénétiques, le risque et les avantages de la poursuite du traitement doivent être soigneusement évalués. Avec le développement du syndrome myélodysplasique ou de la leucémie, le médicament devrait être arrêté. Il n'est pas clair si le traitement à long terme par le filgrastim prédispose les patients atteints de neutropénie congénitale grave (syndrome de Costman) au développement d'anomalies cytogénétiques, de myélodysplasie et de leucémie. Les patients atteints de neutropénie héréditaire doivent effectuer régulièrement (tous les 12 mois) des études morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.

La formule du sang. Au cours de la période de traitement, en particulier pendant les premières semaines, le nombre de plaquettes doit être surveillé attentivement. En cas de thrombocytopénie (le nombre de plaquettes est stable <100 000 cellules / mm3), il faut envisager de réduire la dose ou d'interrompre temporairement le traitement. Il existe également d'autres changements dans la formule sanguine qui nécessitent une surveillance attentive, y compris l'anémie et une augmentation transitoire du nombre de cellules progénitrices myéloïdes.

Avant le rendez-vous, il est nécessaire d'exclure de telles causes de neutropénie transitoire que les infections virales.

Lors du traitement du filgrastimom, il est nécessaire de surveiller régulièrement la taille de la rate (palpation de l'abdomen). Une diminution de la dose de filgrastim dans les études menées a ralenti ou arrêté l'hypertrophie de la rate.

Instructions

Filgrastim (Filgrastimum)