Tevagrastim - instructions d'utilisation, doses, effets secondaires, contre-indications

Excipients: acide acétique glace 0,60 mg / ml, sorbitol 50,0 mg / ml, polysorbate-80 0,055 mg, hydroxyde de sodium jusqu'à pH 4,20, eau pour injection jusqu'à 1,00 ml.

La description:

Liquide incolore transparent.

Groupe pharmacothérapeutique:stimulant de la leucopoïèse

ATX: & nbsp

L.03.A.A.02 Filgrastim

Pharmacodynamique:

Le filgrastim est une protéine non glycosylée hautement purifiée, constituée de 175 acides aminés. Il est produit par une souche Escherichia coli, dans le génome de ce gène génétiquement modifié gène granulotsitarnogo facteur stimulant la colonie de l'homme.

Le facteur stimulant les colonies de granulocytes humains (G-CSF) est une glycoprotéine qui régule la formation de neutrophiles fonctionnellement actifs et leur libération dans le sang à partir de la moelle osseuse. Filgrastim, contenant du G-CSF recombinant, augmente significativement le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique dès les premières 24 heures après l'administration, avec une légère augmentation du nombre de monocytes.

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère filgrastim peut provoquer une légère augmentation du nombre d'éosinophiles et de basophiles circulants.

Le filgrastim augmente, en fonction de la dose, le nombre de neutrophiles ayant une activité fonctionnelle normale ou accrue. Après la fin du traitement, le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique est réduit de 50% en 1-2 jours et revient à un niveau normal au cours des 1-7 jours suivants. La durée de l'action avec l'administration intraveineuse peut être raccourcie. Filgrastim réduit significativement la fréquence, la sévérité et la durée des neutropénies et neutropénies fébriles, réduisant la nécessité et la durée du traitement en hospitalisation chez les patients recevant une chimiothérapie avec des cytostatiques ou une thérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse.

Patients recevant filgrastim et chimiothérapie cytotoxique, nécessitent des doses plus faibles d'antibiotiques par rapport aux patients recevant seulement une chimiothérapie cytotoxique.

Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, la nécessité d'une antibiothérapie et l'hospitalisation après chimiothérapie d'induction de la leucémie myéloïde aiguë, sans affecter l'incidence de la fièvre et des complications infectieuses.

Application filgrastima à la fois indépendamment et après la chimiothérapie, mobilise le rendement des cellules souches hématopoïétiques dans la circulation sanguine périphérique. La transplantation autologue ou allogénique de cellules souches du sang périphérique (PSKK) est réalisée après un traitement avec de fortes doses de cytostatiques, ou à la place d'une greffe de moelle osseuse, ou en plus de celle-ci. La transplantation de PSKK peut également être administrée après une thérapie cytotoxique myélosuppressive (à forte dose).L'utilisation de PSKK, mobilisé avec le filgrastim, accélère la restauration de l'hématopoïèse, réduit la sévérité et la durée de la thrombocytopénie, le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion de masse plaquettaire après traitement myélosuppresseur ou myéloablatif.

L'efficacité et l'innocuité du filgrastim chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique sont les mêmes.

Chez les enfants et les adultes atteints de neutropénie chronique sévère (grave congénitale, périodique, neutropénie idiopathique) filgrastim Augmente de manière stable le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, réduit l'incidence des complications infectieuses.

La nomination du filgrastim chez les patients infectés par le VIH permet de maintenir des taux normaux de neutrophiles et de suivre les doses recommandées d'antirétroviraux et / ou d'autres traitements myélosuppresseurs. Il n'y a aucun signe d'augmentation de la réplication du VIH avec le filgrastim.

Comme les autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF stimule les cellules endothéliales humaines dans in vitro.

Pharmacocinétique

Avec l'administration intraveineuse et sous-cutanée de filgrastim, une relation linéaire positive entre la dose administrée et la concentration sérique est observée. Après administration sous-cutanée de doses thérapeutiques, sa concentration dépasse 10 ng / ml pendant 8-16 heures. Le volume de distribution est de 150 ml / kg.

Quel que soit le mode d'administration, l'élimination du filgrastim procède selon les règles de cinétique du premier ordre. La demi-vie est de 3,5 heures, la clairance est de 0,6 ml / min / kg.

L'administration à long terme de filgrastim jusqu'à 28 jours après une greffe de moelle osseuse autologue n'entraîne pas de cumul ni d'augmentation de la demi-vie.

Chez les patients en stade terminal d'insuffisance rénale, une augmentation de la concentration maximale (C_mOh) et la zone sous la courbe (AUG), et une diminution du volume de distribution et de clairance par rapport aux volontaires sains et aux patients atteints d'insuffisance rénale modérée.

Les indications:

Neutropénie, neutropénie fébrile chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive intensive pour les maladies malignes (à l'exception de la leucémie myéloïde chronique et du syndrome myélodysplasique), neutropénie et ses conséquences cliniques chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse allogénique ou autologue.

Mobilisation des cellules souches du sang périphérique, incl. après la thérapie mielosupressivnoy.

Neutropénie congénitale, périodique ou idiopathique sévère (nombre absolu de neutrophiles (ACN) 0,5 × 10⁹/ l et moins) chez les enfants et les adultes atteints d'infections graves ou récurrentes dans l'histoire. Neutropénie persistante (ACN 1.0х10⁹/ l et moins) chez les patients présentant un stade de développement de l'infection à VIH pour réduire le risque d'infections bactériennes lorsque d'autres méthodes de traitement ne sont pas possibles.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (filgrastim) ou d'autres composants du médicament; neutropénie congénitale sévère (syndrome de Costman) avec troubles cytogénétiques; l'utilisation du médicament dans le but d'augmenter les doses de médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques ci-dessus recommandé; rendez-vous simultané avec la chimiothérapie et la radiothérapie cytotoxiques; stade terminal de l'insuffisance rénale chronique; la période d'allaitement maternel; l'âge du nouveau-né (jusqu'à 28 jours de vie).

Soigneusement:

Pendant la grossesse, les maladies malignes et prémalignes, incl. avec leucémie myéloïde aiguë (données insuffisantes sur l'efficacité et l'innocuité), anémie falciforme, maladie osseuse (y compris ostéoporose), en association avec une chimiothérapie à forte dose, avec intolérance héréditaire au fructose (le médicament contient sorbitol).

Grossesse et allaitement:

Le filgrastim de sécurité pour les femmes enceintes n'est pas établi. Peut-être le passage du filgrastim à travers la barrière placentaire chez les femmes. Lors de la prescription de filgrastim, les femmes enceintes doivent corréler l'effet thérapeutique attendu avec le risque possible pour le fœtus.

Il n'y a pas de données sur la pénétration du filgrastim dans le lait maternel. Utilisation filgrastim pendant la période d'allaitement n'est pas recommandé.

Dosage et administration:

Sous-cutanée quotidienne (SC) ou sous forme de perfusions intraveineuses courtes (30 minutes) dans une solution de dextrose à 5% (voir «Instructions pour la reproduction») jusqu'à ce que la quantité de neutrophiles dépasse le minimum attendu (nadir) et ne revienne pas à la gamme normale. Le choix de la voie d'administration dépend de la situation clinique spécifique. De préférence après la voie d'administration.

Si nécessaire, dans / dans l'introduction de la quantité requise du médicament est injecté à partir de la seringue dans un flacon ou un récipient en plastique avec 5% de dextrose, puis une perfusion de 30 minutes du médicament dilué est faite. Les seringues avec Tevagrastim sont destinées à un usage unique.

Instructions d'élevage

Le médicament Tevagrastim est dilué uniquement avec une solution de dextrose à 5%, il est impossible de diluer avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Le médicament dilué peut être adsorbé par le verre et les plastiques. Si le médicament est dilué à une concentration inférieure à 15 μg / ml (moins de 1,5 million UI / ml), le sérum albumine humaine, de sorte que la concentration finale d'albumine soit de 2 mg / ml. Par exemple, avec un volume final de solution de 20 ml, la dose totale de Tevagrastim est inférieure à 300 μg (moins de 30 millions) MOI) doit être administré avec l'ajout de 0,2 ml d'une solution à 20% d'albumine humaine. Tevagrastim ne peut pas être dilué à une concentration finale inférieure à 2 μg / ml (moins de 0,2 million d'UI / ml).

La solution prête à l'emploi du médicament Tevagrastim doit être conservée à une température de 2 à 8 ° C pendant au plus une journée.

Schémas standard de chimiothérapie cytotoxique

À une dose de 5 μg (0,5 million UI) / kg une fois par jour, SC ou IV quotidienne sous la forme de perfusions courtes (30 minutes) dans une solution à 5% de dextrose. La première dose du médicament est administrée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Si nécessaire, la durée du traitement peut aller jusqu'à 14 jours, selon la gravité de la maladie et la gravité de la neutropénie. Après l'induction et le traitement de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë, la durée du médicament Tevagrastim peut augmenter jusqu'à 38 jours, en fonction du type, le dosage et le schéma utilisé de la chimiothérapie cytotoxique.

L'augmentation transitoire du nombre de neutrophiles est habituellement observée 1-2 jours après le début du traitement par Tevagrastim.Pour obtenir un effet thérapeutique stable, il est nécessaire de poursuivre le traitement par Tevagrastim jusqu'à ce que la quantité de neutrophiles dépasse le minimum attendu et atteigne la normale valeurs.

Il n'est pas recommandé d'annuler le médicament Tevagrastim prématurément, avant la transition du nombre de neutrophiles à travers le minimum prévu. Le traitement devrait être arrêté si ACN après nadir a atteint 1,0x10⁹/ l.

Après une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse

P / à ou iv sous forme d'infusion dans 20 ml d'une solution à 5% de dextrose. La dose initiale de 10 μg (1,0 million UI) / kg de perfusion IV pendant 30 minutes ou 24 heures ou par perfusion continue pendant 24 heures. La première dose de Tevagrastim doit être administrée au plus tôt 24 h après la chimiothérapie cytotoxique et la greffe de moelle osseuse, au plus tard 24 heures après la perfusion de moelle osseuse. La durée du traitement ne dépasse pas 28 jours. Après la réduction maximale du nombre de neutrophiles (nadir), la dose quotidienne est ajustée en fonction de la dynamique de leur nombre. Si le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique dépasse 1,0 x 10⁹/ l pendant trois jours consécutifs, la dose de Tevagrastim est réduite à 5,0 μg (0,5 million UI) / kg; Ensuite, si le DCA dépasse 1.0x10⁹/ l pendant trois jours consécutifs, le médicament Tevagrastim est annulé. Si pendant la période de traitement, l'ACN diminue de moins de 1,0 × 10⁹/ l, la dose de Tevagrastim est à nouveau augmentée, conformément au schéma ci-dessus.

Mobilisation de cellules souches du sang périphérique après un traitement myélosuppresseur suivi d'une transfusion autologue de PSKK avec ou sans greffe de moelle osseuse ou chez des patients avec un traitement myéloablatif suivi d'une transfusion de PSKK

À la dose de 10 μg (1,0 million UI) / kg par injection une fois par jour ou par perfusion continue de 24 heures pendant 6 jours consécutifs, deux procédures de leucaphérèse sont habituellement suffisantes pour les 5e et 6e jours. Dans certains cas, une leucaphérèse supplémentaire est possible. L'utilisation de Tevagrastim doit être poursuivie jusqu'à la dernière leucaphérèse.

Mobilisation de PSKC après une thérapie myélosuppressive

À la dose de 5 μg (0,5 million UI) / kg par injection SC quotidienne, à partir du premier jour après l'achèvement de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la quantité de neutrophiles passe par le minimum attendu et atteigne des valeurs normales. La leucaphérèse doit être réalisée pendant la période où le DCA passe de moins de 0,5 × 10⁹/ l à plus de 5,0х10⁹/ l.Patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie intensive, il suffit d'avoir une leucaphérèse. Dans certains cas, une leucaphérèse supplémentaire est recommandée.

Mobilisation de PSKC chez des donneurs sains pour une greffe allogénique

Dans une dose de 10 mcg (1,0 million d'unités) / kg / jour p / c, pendant 4-5 jours. La leucaphérèse est réalisée à partir du 5ème jour et, si nécessaire, jusqu'au 6ème jour afin d'obtenir CD34+ cellules dans une quantité d'au moins 4 x 10⁶cellules / kg de poids corporel du receveur. L'efficacité et l'innocuité du médicament Tevagrastim chez les donneurs sains de moins de 16 ans et de plus de 60 ans n'ont pas été étudiées.

Neutropénie chronique sévère (THC)

Daily c / o, sur un fond ou divisé en plusieurs introductions. En cas de neutropénie congénitale, la dose initiale de 12 μg (1,2 million UI) / kg / jour, avec neutropénie idiopathique ou intermittente, est de 5 μg (0,5 million UI) / kg / jour, jusqu'à un excès stable de neutrophiles 1, 5x10⁹/ l. Après l'obtention de l'effet thérapeutique, la dose efficace minimale doit être déterminée pour maintenir cette quantité de neutrophiles. Après 1-2 semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou divisée par deux, selon la réponse du patient au traitement. Ensuite, toutes les 1-2 semaines, vous pouvez ajuster la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles dans la plage de 1,5 -10 × 10⁹/ l.

Chez les patients présentant des infections sévères, un schéma avec une augmentation plus rapide de la dose peut être utilisé. Dans 97% des patients ayant répondu positivement au traitement, un effet thérapeutique complet est observé lorsque les doses de filgrastim sont administrées jusqu'à 24 μg / kg / jour. La dose quotidienne de Tevagrastim ne doit pas dépasser 24 mcg / kg / jour.

Neutropénie dans l'infection par le VIH

La dose initiale de 1-4 μg (0,1-0,4 millions d'UI) / kg / jour, une fois, jusqu'à la normalisation du nombre de neutrophiles (au moins 2 × 10⁹/ l). La normalisation des comptes de neutrophiles se produit habituellement après 2 jours. Après avoir atteint l'effet thérapeutique, une dose d'entretien de 300 mcg par jour 2-3 fois par semaine selon l'horaire alterné (tous les deux jours). À l'avenir, un ajustement posologique individuel et un traitement à long terme par Tevagrastim peuvent être nécessaires pour maintenir un nombre de neutrophiles supérieur à 2,0 × 10.⁹/ l.

Instructions spéciales pour le dosage

Pour les patients âgés Des recommandations spéciales pour le dosage ne sont pas disponibles.

Enfance: chez les enfants atteints de THC et de maladies oncologiques, le profil de sécurité du filgrastim ne différait pas de celui observé chez les adultes. Les recommandations pour le dosage chez l'enfant sont les mêmes que chez les adultes recevant une chimiothérapie myélosuppressive ou cytotoxique.

La correction de la dose de filgrastim n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère, car leurs paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont similaires à ceux de volontaires sains.

Effets secondaires:

Les effets indésirables sont répartis selon la classification de fréquence: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥ 1/100, mais <1/10); rarement (≥ 1/1000, mais <1/100); rarement (≥ 1/10000, mais <1/100); très rarement (<1/10000); fréquence inconnue (ne peut être déterminée en fonction des données disponibles).

Patients atteints de maladies oncologiques

Les effets indésirables les plus couramment associés à l'utilisation du filgrastim à la dose recommandée étaient des douleurs musculo-squelettiques légères à modérées (chez 10% des patients) et des douleurs musculo-squelettiques sévères (chez 3% des patients). Les douleurs musculo-squelettiques étaient habituellement éliminées avec des analgésiques standards. Les effets indésirables moins fréquents étaient des troubles de la miction (principalement dysurie de gravité légère et modérée).

Le filgrastim n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique. Des effets indésirables ont été observés avec la même fréquence chez les patients sous filgrastim / chimiothérapie et placebo / chimiothérapie: nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, fatigue, manque d'appétit, mucite, mal de tête, toux, éruption cutanée, douleur thoracique, faiblesse générale, mal de gorge, constipation et douleur non spécifique.

Une augmentation réversible, dose-dépendante et habituellement légère à modérée de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH), de la phosphatase alcaline (UF), de l'acide urique et de la gamma-glutamyl transférase (GGT) a été observée avec le filgrastim aux doses recommandées d'environ 50 %, 35%, 25% et 10% des patients, respectivement.

Parfois, il y avait une baisse transitoire de la pression artérielle (BP), ne nécessitant pas d'intervention thérapeutique.

La réaction «greffon contre hôte» a été rapportée et la mort de patients recevant du G-CSF après une greffe de moelle osseuse allogénique.

Parfois, les patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'une greffe de moelle osseuse autologue, les troubles vasculaires notés, y compris la maladie veino-occlusive et les troubles associés au métabolisme de l'eau dans le corps.La connexion causale avec le filgrastim dans ces cas n'est pas établie.

De très rares cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez des patients filgrastim. Le mécanisme du développement de la vascularite chez les patients recevant filgrastim pas installé.

Il existe de rares rapports sur le développement du syndrome de Sweet (dermatose fibrillaire aiguë). Comme une proportion significative de ces patients souffraient de leucémie, qui est connue pour être associée au syndrome de Sweet, une relation de causalité avec le filgrastim n'a pas été établie.

Dans certains cas, une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été observée.

Il a été rapporté sur le développement de pseudogout chez les patients atteints de maladies oncologiques qui ont reçu filgrastim.

De rares cas de pneumonie interstitielle, d'œdème pulmonaire et d'infiltrats pulmonaires ont été rapportés, dans des cas isolés avec des résultats défavorables sous forme d'insuffisance respiratoire ou de syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA), y compris des décès.

Des cas isolés d'apparition de symptômes indiquant des réactions allergiques, y compris anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, œdème de Quincke, dyspnée, diminution de la tension artérielle, se développant avec l'administration de la première dose ou l'application subséquente de filgrastim, ont été enregistrés chez des patients recevant filgrastim. Il y avait plus de telles réactions après l'application intraveineuse. Dans certains cas, les symptômes sont réapparus après l'application répétée de filgrastim, ce qui indique une relation causale. L'utilisation de filgrastim doit être interrompue chez les patients qui ont développé des réactions allergiques sévères.

Des cas uniques de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients atteints d'anémie falciforme.

Du système immunitaire: très rarement - des réactions allergiques.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: très souvent - une augmentation de l'activité de LDH, AP, une augmentation de la concentration d'acide urique dans le plasma.

Du système nerveux: souvent un mal de tête.

Du côté des vaisseaux: rarement - le syndrome de l'augmentation de la perméabilité capillaire; rarement - les troubles vasculaires, l'angiopathie.

Du système respiratoire: souvent - toux, mal de gorge; très rarement - infiltre dans les poumons.

Du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausées, vomissements; souvent - constipation, diarrhée, anorexie, mucite.

Du foie et des voies biliaires: très souvent - une augmentation de l'activité GGT.

De la peau et de la graisse sous-cutanée: souvent - alopécie, éruption cutanée; très rarement - syndrome de Svita, vascularite cutanée.

Du système musculo-squelettique: souvent - douleur thoracique, douleurs musculo-squelettiques; très rarement - exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde.

Du système urinaire: très rarement - une violation de la miction.

Autre: souvent fatigue, faiblesse générale; rarement, une douleur non spécifique.

Des donateurs sains dans la mobilisation de l'ISPS

Très souvent, des douleurs ostéo-musculaires faibles ou modérées transitoires ont été observées.

Leucocytose (plus de 50х10⁹/ l) a été observée chez 41% des donneurs sains et une thrombocytopénie transitoire (inférieure à 100 x 10⁹/ ll) après l'application du filgrastim et de la leucophorèse chez 35% des donneurs sains.

Augmentation transitoire insignifiante de l'activité de la phosphatase alcaline, de la LDH, de l'aspartate aminotransférase (ACTE) et la concentration d'acide urique dans le plasma sanguin ont été enregistrées chez des donneurs sains filgrastim (sans conséquences cliniques).

Occasionnellement signalé sur l'exacerbation de l'arthrite.

Occasionnellement, il y avait des rapports de symptômes indiquant des réactions allergiques sévères.

Maux de tête est censé être associé à l'utilisation de filgrastim, a été enregistré chez les donneurs sains lors de la mobilisation PSKK dans les études.

Des cas fréquents, pour la plupart asymptomatiques, de splénomégalie et de très rares cas de rupture de la rate ont été enregistrés chez des donneurs sains et des patients après l'administration de G-CSF.

Chez les donneurs sains, des phénomènes indésirables de la part des organes respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrats pulmonaires, dyspnée et hypoxie) étaient très rares avec le filgrastim au cours de la période post-districtionnelle.

Au cours de la période post-enregistrement des cas de syndrome d'augmentation de la perméabilité capillaire ont été observés lors de l'application de G-CSF. En règle générale, ils ont été observés chez des patients atteints d'une maladie maligne progressive, la septicémie, en prenant simultanément plusieurs médicaments pour la chimiothérapie ou l'aphérèse. Le syndrome d'augmentation de la perméabilité des capillaires peut être mortel si le traitement est retardé. Rarement (> 1/1000 à <1/100) ce syndrome a été observé chez des donneurs sains lors de la mobilisation de PSKK après l'administration de G-CSF.

De la part du système sanguin et lymphatique: très souvent - leucocytose, thrombocytopénie; rarement - des violations du côté de la rate.

Du système immunitaire: rarement - des réactions allergiques sévères.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: souvent - augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, LDH; rarement - augmentation de l'activité ACTE.

Du système nerveux: très souvent - un mal de tête.

Du côté des vaisseaux: rarement - le syndrome de la perméabilité augmentée des capillaires.

Du système musculo-squelettique: très souvent - douleurs musculo-squelettiques; rare - exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde.

Les patients de THC

L'incidence des effets indésirables associés à l'utilisation du filgrastim chez les patients atteints de TCN a tendance à diminuer avec le temps.

Les effets indésirables les plus couramment associés à l'utilisation du filgrastim étaient la douleur dans les os et les muscles.

Il y avait aussi une augmentation de la rate, progressant dans certains cas, et une thrombocytopénie.

Les céphalées et la diarrhée étaient généralement observées peu de temps après le début du traitement par le filgrastim chez moins de 10% des patients.

L'anémie et les saignements nasaux ont également été signalés.

Il y avait une augmentation transitoire de la concentration d'acide urique, l'activité de LDH, AP dans le plasma sanguin sans conséquences cliniques.Il y avait aussi une diminution transitoire modérée du glucose dans le sang après avoir mangé.

Les effets indésirables éventuellement associés à l'utilisation du filgrastim et, en règle générale, observés chez moins de 2% des patients avec THC, étaient des réactions au site d'injection, maux de tête, hypertrophie du foie, douleurs articulaires, alopécie, ostéoporose et peau. téméraire.

Au cours de l'utilisation à long terme de filgrastim, le développement de vascularites cutanées chez 2% des patients atteints de THC a été signalé, ainsi que de très rares cas de protéinurie / hématurie.

Du côté du système sanguin et lymphatique: très souvent - l'anémie, la splénomégalie; souvent - thrombocytopénie; rarement - des violations du côté de la rate.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: très souvent - une diminution de la concentration de glucose dans le sang, une augmentation de AP, LDH, hyperuricémie.

Du système nerveux: souvent - mal de tête.

Du système respiratoire: très souvent - saignements de nez.

Du système digestif: souvent - diarrhée, hépatomégalie.

De la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - alopécie, éruption cutanée, vascularite cutanée, douleur au site d'injection.

Du système musculo-squelettique: très souvent - douleur dans les os et les muscles; Souvent - l'ostéoporose.

Du côté des reins et des voies urinaires: rarement - l'hématurie, la protéinurie.

Patients infectés par le VIH

Des douleurs musculo-squelettiques faibles et modérées et une myalgie associée au filgrastim ont été constamment observées. L'incidence de la douleur est similaire à celle chez les patients atteints de cancer.

L'élargissement de la rate, associé à l'utilisation du filgrastim, a été observé chez moins de 3% des patients. Dans tous les cas, un examen physique a montré une splénomégalie d'intensité légère à modérée avec un déroulement clinique favorable; il n'y avait pas un seul cas d'hypersplénisme et de splénectomie. La splénomégalie est assez fréquente chez les patients infectés par le VIH et elle est également présente à des degrés divers chez la plupart des patients atteints du SIDA. Dans ces cas, l'association de la splénomégalie au filgrastim reste floue.

Du sang du système lymphatique: souvent - une violation de la rate.

Du système musculo-squelettique: très souvent - la douleur musculo-squelettique.

Surdosage:

Les cas de surdosage de Filgrastim ne sont pas notés. 1-2 jours après l'arrêt du médicament, le nombre de neutrophiles circulants diminue habituellement de 50% et revient à des niveaux normaux après 1-7 jours.

Interaction:

L'efficacité et l'innocuité de l'administration de filgrastim en une journée avec des agents chimiothérapeutiques cytotoxiques n'ont pas été établies. En raison de la haute sensibilité des cellules myéloïdes activement proliférantes aux médicaments cytotoxiques antitumoraux, filgrastim 24 heures avant ou après l'administration de ces médicaments n'est pas recommandé.

Le fluorouracil augmente la sévérité de la neutropénie avec l'administration concomitante de filgrastim.Une interaction possible avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et cytokines n'est pas connue.

Étant donné que le lithium stimule la libération de neutrophiles, il est possible d'intensifier l'action du filgrastim avec un rendez-vous combiné, mais de telles études n'ont pas été menées.

Le filgrastim n'est pas pharmaceutiquement compatible avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Lorsque le filgrastim est utilisé pour mobiliser des cellules souches hématopoïétiques après une chimiothérapie, il faut garder à l'esprit que lorsque les cytostatiques sont prescrits pendant une longue période melphalan, carmustine et carboplatin, l'efficacité de la mobilisation peut être réduite.

Instructions spéciales:

Le traitement par Tevagrastim ne doit être effectué que sous la surveillance d'un oncologue ou d'un hématologue expérimenté dans l'utilisation du G-CSF, à condition que les capacités de diagnostic nécessaires soient disponibles. Les procédures de mobilisation et d'aphérèse des cellules doivent être réalisées dans un centre oncologique ou hématologique ayant de l'expérience dans ce domaine et la possibilité d'une surveillance adéquate des cellules progénitrices hématopoïétiques.

La seringue dans laquelle se trouve la solution peut être équipée ou non d'un dispositif de sécurité à aiguille supplémentaire. Un dispositif de sécurité supplémentaire est conçu pour prévenir les blessures et les piqûres avec des seringues déjà utilisées (aiguilles) et ne nécessite aucune précaution particulière. Pour injecter la solution, poussez lentement et uniformément la seringue sur le piston. La pression sur le piston est maintenue jusqu'à l'administration de la dose recommandée et la seringue est retirée du site d'injection. Jetez les seringues usagées conformément aux instructions de l'établissement médical ou du médecin. Les seringues sans dispositif de sécurité avant l'élimination sont placées dans un récipient de matériau durable.

Précautions pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

Croissance des cellules malignes

Le G-CSF humain peut stimuler la croissance des cellules myéloïdes dans in vitro. Des effets similaires peuvent être observés dans in vitro et pour certaines cellules non myéloïdes.

Avec le syndrome myélodysplasique (SMD) et la leucémie myéloïde chronique, l'efficacité et l'innocuité du filgrastim n'ont pas été établies. Les patients atteints des maladies susmentionnées, ainsi que des lésions pré-tumorales du germe myéloïde d'hématopoïèse, le filgrastim n'est pas indiqué. Une attention particulière devrait être accordée à un diagnostic différentiel entre la crise blastique de la leucémie myéloïde chronique et la leucémie myéloïde aiguë.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de Tevagrastim chez les patients atteints de leucémie myéloïde secondaire (AML), car les données sur l'innocuité et l'efficacité sont limitées.

La sécurité et l'efficacité de Tevagrastim, d'abord utilisé chez les patients atteints de LMA à l'âge de 55 ans sans anomalies cytogénétiques [t(8; 21), t(15; 17) et inv(16)] n'ont pas été établies.

Autres précautions

Les patients atteints d'ostéoporose, développés en raison d'une maladie osseuse, avec une utilisation prolongée (plus de 6 mois) du médicament Tevagrastim est recommandé pour surveiller régulièrement la densité osseuse.

Il y a de rares cas d'effets indésirables indésirables du système respiratoire lorsque le G-CSF est utilisé, en particulier une pneumonie interstitielle. Les patients qui ont récemment eu une pneumopathie infiltrante ou une pneumonie peuvent présenter un risque élevé. L'apparition de symptômes tels que la toux, la fièvre et l'essoufflement sur fond d'infiltrats pulmonaires détectés au cours d'un examen radiologique, ainsi que des signes d'aggravation de la fonction pulmonaire peuvent être les premiers signes du SDRA. En cas de développement de SDRA, l'utilisation de Tevagrastim est arrêtée et un traitement approprié est administré

On a signalé le développement d'un syndrome d'augmentation de la perméabilité capillaire dans l'utilisation du G-CSF, qui s'accompagne d'une diminution de la pression artérielle, d'une hypoalbuminémie, d'un œdème et d'une hémoconcentration. Il est nécessaire de surveiller l'état des patients qui développent un syndrome d'augmentation de la perméabilité capillaire, d'effectuer un traitement symptomatique et une réanimation, si nécessaire.

Précautions pour les patients atteints de cancer

Leucocytose

Un petit nombre de patients (moins de 5%) ayant reçu filgrastim à des doses supérieures à 3 μg (0,3 million UI) / kg par jour, une leucocytose a été observée (le nombre de leucocytes était de 100 × 10).⁹/ l et plus). Les événements indésirables directement associés à la leucocytose induite par le filgrastim ne sont pas décrits. Cependant, étant donné le risque possible associé à la leucocytose, lors du traitement par le filgrastim, le nombre de leucocytes doit être déterminé régulièrement. Si après avoir passé le minimum prévu, il dépassera 50х10⁹/ l, filgrastim devrait être immédiatement annulé. Dans le cas du filgrastim pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques, le médicament doit être éliminé lorsque le nombre de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/ l.

Le risque associé à la chimiothérapie à haute dose

Des précautions particulières doivent être prises dans le traitement des patients recevant une chimiothérapie à haute dose, car des doses plus élevées de chimiothérapie ont une toxicité plus prononcée, y compris des réactions cutanées et des effets secondaires des systèmes cardiovasculaire, nerveux et respiratoire.instructions pour l'utilisation de chimiothérapies spécifiques) .

La monothérapie par le filgrastim n'empêche pas le développement d'une thrombocytopénie et d'une anémie provoquée par une chimiothérapie myélosuppressive. En raison de la possibilité d'utiliser des doses plus élevées de chimiothérapie (par exemple, des doses complètes selon les régimes), le patient peut être plus à risque de développer une thrombocytopénie et une anémie. Il est recommandé d'effectuer des analyses sanguines régulières deux fois par semaine, afin de déterminer le nombre de plaquettes et d'hématocrite pendant l'application du filgrastim après la chimiothérapie. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'utilisation de schémas chimiothérapeutiques monocomposants ou combinés capables de provoquer une thrombocytopénie sévère.

Lorsque le filgrastim a été utilisé pour mobiliser PSKK, une diminution de la sévérité et de la durée de la thrombocytopénie due à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloblastique a été observée.

Autres précautions

L'effet du filgrastim chez les patients ayant un nombre significativement réduit de cellules progénitrices myéloïdes n'est pas connu. Filgrastim augmente le nombre de neutrophiles en affectant principalement les cellules précurseurs des neutrophiles. Par conséquent, chez les patients ayant une faible teneur en cellules progénitrices (par exemple, ceux soumis à une radiothérapie intensive ou une chimiothérapie), le degré d'augmentation du nombre de neutrophiles peut être inférieur. .

Des cas de réactions «greffe contre hôte» et de décès ont été rapportés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe de moelle osseuse allogénique.

Lorsque la radiographie du tissu osseux dans la dynamique de l'activité hématopoïétique accrue de la moelle osseuse en réponse à la thérapie avec le G-CSF humain. Ces données doivent être prises en compte lors de l'analyse des résultats de la radiographie des os.

Précautions pour les patients subissant la mobilisation de SPMS

Après une greffe de moelle osseuse, un test sanguin est effectué et la numération plaquettaire est déterminée 3 fois par semaine.

La mobilisation

Comparaison des deux méthodes de mobilisation recommandées (uniquement filgrastim ou en combinaison avec la chimiothérapie myélosuppressive) sur le même contingent de patients n'a pas été réalisée. Le degré de différence dans les résultats de la détermination en laboratoire de la quantité de Cré34 + cellules signifie que la comparaison directe de diverses études est difficile. Par conséquent, il est difficile de recommander la meilleure méthode. Le choix de la méthode de mobilisation doit être fait en fonction des objectifs généraux du traitement de ce patient.

Traitement préalable avec des agents cytotoxiques

Chez les patients qui ont été activement poursuivi un traitement myélosuppresseur est suffisante pour augmenter le PSCC recommandé minimum peut ne pas se produire (au moins 2,0h10⁶ DEré34 + cellules / kg) ou en augmentant la vitesse de normalisation du nombre de plaquettes.

Certains agents cytotoxiques ont une toxicité particulière pour les cellules précurseurs de l'hémopoïèse et peuvent affecter négativement leur mobilisation. L'utilisation à long terme de médicaments tels que la melphaline, carboplatin ou carmustine avant la mobilisation des cellules progénitrices peut conduire à la détérioration des résultats. Cependant, l'application simultanée menfalana, karboplatna et carmustina avec filgrastim efficace dans la mobilisation PSCC. Si vous prévoyez une transplantation de PBSC, il est recommandé de planifier leur mobilisation dans les premiers stades du traitement d'un patient. Une attention particulière devrait être accordée au nombre de cellules progénitrices activées chez de tels patients avant l'application d'une chimiothérapie à haute dose.Si, à la suite de la mobilisation, il n'était pas possible d'obtenir une quantité suffisante de PSMC, des thérapies alternatives ne nécessite pas l'utilisation de cellules progénitrices doivent être envisagées.

Estimation du montant de CPPS

Estimant le nombre de CPSP mobilisées chez les patients traités par Tevagrastim, une attention particulière devrait être accordée à la méthode de quantification. Les résultats de l'analyse cytométrique en flux de la quantité CD34 + cellules diffèrent selon la méthode choisie, et il est donc nécessaire d'interpréter avec soin les résultats obtenus au cours de la recherche dans différents laboratoires.

Il existe une relation statistique complexe mais stable entre le nombre de C injecté dans la réinfectionré34 + cellules et le taux de récupération de la numération plaquettaire après une chimiothérapie à haute dose.

Le montant minimum de PSKK, égal ou supérieur à 2x10⁶ DEré34 + cellules / kg, conduit à une récupération suffisante des paramètres hématologiques et est recommandé sur la base des données publiées. Nombre de Cré34 + cellules, qui dépasse cette valeur, semble s'accompagner d'une normalisation plus rapide, si le nombre de cellules est inférieur à la valeur indiquée, la récupération des indices sanguins est plus lente.

Précautions pour les donneurs sains dans la mobilisation des SPMS

Les procédures de mobilisation et d'aphérèse des cellules doivent être effectuées dans un centre expérimenté dans ce domaine.

La mobilisation de PSKC n'a pas de résultat clinique direct lorsqu'elle est utilisée chez des donneurs sains et peut être réalisée uniquement dans le but de la transplantation de cellules souches allogéniques. La mobilisation de PMSC peut être réalisée uniquement chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et de laboratoire standard pour le don de cellules souches. Une attention particulière devrait être accordée aux indicateurs hématologiques et à la présence de maladies infectieuses.

L'innocuité et l'efficacité du médicament Tevagrastim chez les donneurs sains de moins de 16 ans et de plus de 60 ans n'ont pas été étudiées.

Leucocytose transitoire (leucocytes plus de 50х10⁹/ l) a été observée chez 41% des patients. Thrombocytopénie transitoire (nombre de plaquettes inférieur à 100 x 10⁹/ l) après l'application du filgrastim et la réalisation de la leucaphérèse est observée chez 35% des donneurs. En outre, 2 cas de thrombocytopénie inférieure à 50 x 10⁹/ l après la procédure de leucaphérèse.

Si plus d'une leucaphérèse est nécessaire, en particulier surveiller attentivement le nombre de plaquettes avant chaque procédure d'aphérèse, en particulier si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 x 10⁹/ l. La conduction de la leucaphérèse n'est pas recommandée si le nombre de plaquettes est inférieur à 75x10.⁹/ l, avec l'utilisation d'anticoagulants ou il y a des violations de l'hémostase.

Il est nécessaire d'annuler ou de réduire la dose appliquée de Tevagrastim, si le nombre de globules blancs est supérieur à 70 x 10⁹/ l.

Chez les donneurs sains recevant du G-CSF pour mobiliser PSKK, il est nécessaire de surveiller régulièrement tous les indicateurs du test sanguin clinique avant leur normalisation.Le suivi de l'innocuité du médicament Tevagrastim chez les donneurs sains se poursuit. À l'heure actuelle, le risque de développement de clones malignes myéloïdes chez les donneurs ne peut être exclu. Les centres médicaux effectuant des procédures d'aphérèse sont invités à surveiller systématiquement l'état des donneurs de cellules souches pour un minimum de 10 ans afin de surveiller la sécurité du médicament Tevagrastim à long terme.

Il y a des informations sur des cas particuliers de splénomégalie, pour la plupart asymptomatiques, et aussi sur de très rares cas de rupture de la rate chez des donneurs sains et des patients après l'administration de G-CSF. Certains cas de rupture de la rate ont entraîné une issue fatale. À cet égard, il est nécessaire de surveiller attentivement la taille de la rate (avec un examen clinique (palpation) et un examen échographique). Le risque de rupture de la rate chez les donneurs et les patients doit être pris en compte en cas de douleur dans la partie supérieure gauche de la cavité abdominale ou dans la partie supérieure de l'épaule gauche.

Au cours de la période post-enregistrement chez des donneurs sains, on note des cas très rares d'effets indésirables du G-CSF sur les organes respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrats pulmonaires, dyspnée et hypoxie). Si vous suspectez une présence de ces symptômes, vous devriez envisager l'opportunité d'une utilisation ultérieure du médicament et la nécessité d'un traitement approprié.

Précautions pour les receveurs PSKK allogénique, obtenu avec le filgrastim

Avec la transplantation allogénique de PSKK, le risque de développer une réaction «greffon contre hôte» aiguë ou chronique est plus élevé qu'avec une greffe de moelle osseuse allogénique.

Précautions pour les patients avec THC

Nombre de cellules sanguines

Il est nécessaire de surveiller attentivement le nombre de plaquettes, en particulier pendant les premières semaines de traitement avec le médicament. Si le patient développe une thrombocytopénie (le nombre de plaquettes pendant une longue période est inférieur à 100 x 10⁹/ l), devrait envisager le retrait temporaire du médicament ou une diminution de sa dose.

Il existe d'autres changements possibles dans la formule sanguine qui nécessitent une surveillance attentive, y compris l'anémie et l'augmentation transitoire du nombre de cellules progénitrices myéloïdes.

Développement de la leucémie aiguë ou MDS

Il est nécessaire d'effectuer un diagnostic rapide de TCN et de différencier ce diagnostic d'autres troubles du système hématopoïétique, tels que l'anémie aplasique, le SMD et la leucémie myéloïde. Avant le début du traitement, un test sanguin général doit être effectué pour déterminer la formule leucocytaire et le nombre de plaquettes, et également déterminer la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype.

Au cours des essais cliniques, un petit nombre (environ 3%) de patients atteints de TCN qui ont reçu filgrastim, MDS et leucémie ont été observés. Ces résultats ont été obtenus uniquement lors de l'observation de patients atteints de neutropénie congénitale (syndrome de Costman). Le SDM et la leucémie sont les complications les plus fréquentes de la TCN; et leur lien avec le traitement par le filgrastim n'est pas défini. Environ 12% des patients présentant une cytogénétique initialement normale ont présenté des anomalies lors d'un second examen, y compris la monosomie 7. Si un patient atteint de TCN présente des troubles cytogénétiques, il est nécessaire d'évaluer soigneusement la relation entre le bénéfice attendu et le risque potentiel thérapie avec Tevagrastim. Le médicament doit être retiré en cas de développement de MDS ou de leucémie. Actuellement, il n'est pas clair si l'utilisation à long terme du médicament Tevagrastim provoque le développement de troubles cytogénétiques, de MDS ou de leucémie chez les patients atteints de THC. Il est recommandé de réaliser régulièrement des études morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse (environ 12 mois).

Avec une application à long terme (plus de 5 ans) du filgrastim, des troubles cytogénétiques, la leucémie et l'ostéoporose ont été observés chez 9,1% des patients avec THC. La communication avec filgrastim n'est pas établie.

Autres précautions

Il est nécessaire d'exclure ces causes de neutropénie transitoire comme les infections virales.

L'élargissement de la rate est un effet probable associé au traitement par le filgrastim. Au cours des essais cliniques, 31% des patients ont présenté une palpation avec splénomégalie. En radiographie, une augmentation de la taille de la rate est détectée peu de temps après l'initiation du traitement par le filgrastim et tend à se stabiliser. Il a été noté qu'une diminution de la dose du médicament ralentit ou arrête l'augmentation de la taille de la rate; 3% des patients peuvent nécessiter une splénectomie. Il est nécessaire de surveiller régulièrement la taille de la rate pendant l'examen clinique.

Un petit nombre de patients ont eu une hématurie / protéinurie. Pour exclure ces manifestations, un test urinaire général doit être surveillé régulièrement.

L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les nouveau-nés et les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions pour les patients infectés par le VIH

Nombre de cellules sanguines

Il est nécessaire de contrôler strictement ACN, en particulier pendant les premières semaines de traitement par Tevagrastim. Certains patients peuvent avoir une augmentation très rapide et significative de DCC avec une dose initiale de Tevagrastim. Pendant les 2-3 premiers jours du médicament, il est recommandé de mesurer l'ACN quotidiennement. Ensuite, l'ACN doit être testé au moins 2 fois par semaine pendant les 2 premières semaines puis toutes les semaines ou toutes les semaines pendant le traitement d'entretien. Lors d'une interruption de l'utilisation du médicament Tevagrastim à une dose de 30 millions d'UI / jour (300 μg / jour) chez le patient pendant le traitement, il peut y avoir des fluctuations significatives de l'ECA. Afin de déterminer l'ACN minimum (nadir), il est recommandé d'effectuer un test sanguin général avant chaque administration de Tevagrastim.

Le risque causé par l'utilisation de fortes doses de médicaments myélosuppresseurs (MSLP)

La monothérapie par Tevagrastim n'est pas utilisée pour prévenir le développement d'une thrombocytopénie et d'une anémie lors de l'utilisation de la SPLM. Dans le cas de doses plus élevées, ou en même temps plusieurs MSLP combinées au traitement par Tevagrastim, le risque de thrombocytopénie et d'anémie augmente. Une surveillance régulière d'un test sanguin détaillé est recommandée.

Développement de myélosuppression due à des infections ou tumeurs néoplasiques

La neutropénie peut être due à des lésions de la moelle osseuse dans les infections opportunistes causées par des pathogènes tels que: Mycobacterium Avium complexe, ou des néoplasmes malins, par exemple, un lymphome. Lorsque des lésions infiltrantes de la moelle osseuse d'une lésion inflammatoire ou d'un néoplasme malin sont détectées, en même temps que l'utilisation du médicament Tevagrastim pour le traitement de la neutropénie, une thérapie appropriée des maladies diagnostiquées est nécessaire. L'efficacité du médicament Tevagrastim dans le traitement de la neutropénie due à une infection de la moelle osseuse de la genèse infectieuse ou des néoplasmes tumoraux n'a pas été établie.

Précautions pour les patients atteints d'anémie falciforme

Chez les patients atteints d'anémie falciforme, des cas de crise hémolytique (augmentation du nombre de cellules altérées), parfois fatals, ont été notés. Les patients atteints de drépanocytose ne doivent utiliser Tevagrastim que si le bénéfice attendu dépasse le risque possible avec l'utilisation de Tevagrastim.

Effet des excipients

Contient dans la préparation de Tevagrastim sorbitol à 50 mg / ml ne devrait pas avoir un effet négatif sur les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose. Cependant, l'utilisation de Tevagrastim chez ces patients doit être réalisée avec prudence.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

L'effet du filgrastim sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes n'a pas été noté.

Forme de libération / dosage:

Solution pour administration intraveineuse et cutanée, 60 millions d'UI / ml.

Emballage:

Pour 0,5 ml (30 ppm) MOI, ce qui correspond à 300 μg de filgrastim) ou à 0,8 ml (48 millions. MOI, ce qui correspond à 480 μg de filgrastim) dans une seringue graduée en verre d'usage unique (type verre selon Hept F.), graduée à 1 ml (division graduée 0,1 ml) avec une aiguille d'injection fixe recouverte d'un capuchon protecteur insert en caoutchouc, avec un joint de piston en élastomère de type I (selon Hept F.).

La seringue peut en outre être équipée d'un dispositif de sécurité à aiguille ou en être dépourvue. 1, 5, 10 seringues avec une préparation (avec ou sans dispositif de sécurité à aiguille) sont placées dans un porte-carton ou un emballage en plastique, ou 10 seringues (avec ou sans dispositif de sécurité à aiguille) sont placées sur du carton 5 en 2 supports ou 2 emballages en plastique. Tous les types de seringues peuvent être scellés dans un blister transparent, qui est utilisé uniquement pour l'emballage automatique.

Seringues sont mis en place avec des instructions pour une utilisation médicale dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À une température de 2 ° C à 8 ° C dans un endroit sombre.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2,5 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-008796/10

Date d'enregistrement:26.08.2010

Le propriétaire du certificat d'inscription:Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd.Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd. Israël

Fabricant: & nbsp

TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd. Israël

Représentation: & nbspTeva Teva Israël

Date de mise à jour de l'information: & nbsp23.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Tevagrastim (Tevagrastim)