Grazalva - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

La substance active du médicament est filgrastim - facteur stimulant les colonies de granulocytes humains recombinants (G-CSF). Filgrastim a la même activité biologique que le G-CSF humain endogène, et ne diffère de ce dernier que par le fait qu'il s'agit d'une protéine non glycosylée avec un résidu méthionine N-terminal supplémentaire. Filgrastim, obtenu par la technologie de l'ADN recombinant, est isolé des cellules de la bactérie Escherichia colidans l'appareil génétique dont un gène codant pour la protéine G-CSF a été introduit.

Le facteur stimulant les colonies de granulocytes humains (G-CSF) est une glycoprotéine qui régule la formation de neutrophiles fonctionnellement actifs et leur libération dans le sang à partir de la moelle osseuse. Filgrastim, qui a l'activité de G-CSF, augmente de manière significative le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique déjà dans les premières 24 heures après l'administration avec une légère augmentation du nombre de monocytes. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère filgrastim peut également provoquer une légère augmentation du nombre d'éosinophiles et de basophiles circulants par rapport à la ligne de base.

Dans la gamme de doses recommandées de filgrastim, une augmentation dose-dépendante du nombre de neutrophiles avec une activité chimiotactique et phagocytaire normale ou accrue est observée. Après la fin du traitement, le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique est réduit de 50% en 1-2 jours et revient à un niveau normal au cours des 1-7 jours suivants.

Le filgrastim réduit significativement la fréquence, la sévérité et la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile après une chimiothérapie cytotoxique.

Le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, la durée de l'antibiothérapie et l'hospitalisation après chimiothérapie d'induction dans la leucémie aiguë myéloïde, et après la thérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse, sans affecter la fréquence de la fièvre et des complications infectieuses et sans réduire la durée du traitement. période fébrile chez les patients après un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse.

L'utilisation de filgrastim à la fois indépendamment et après la chimiothérapie mobilise la libération de cellules souches hématopoïétiques dans la circulation sanguine périphérique. La transplantation autologue ou allogénique de cellules souches du sang périphérique (PSKK) peut être réalisée après un traitement à forte dose avec des cytostatiques, ou à la place d'une greffe de moelle osseuse, ou en plus de celle-ci. La transplantation de PSKK accélère la restauration de l'hématopoïèse, en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion de masse plaquettaire.

L'utilisation du filgrastim chez les receveurs de PSKK allogénique mobilisé entraîne une normalisation plus rapide des paramètres hématologiques par rapport à la greffe de moelle osseuse allogénique. Le nombre normal de plaquettes est rétabli et il n'est pas nécessaire de contrôler la thrombocytopénie.

Le rendez-vous du filgrastim à des donneurs sains à 10 μg / kg de poids corporel / jour par voie sous-cutanée quotidienne pendant 4 à 5 jours permet habituellement à la biopsie hématopoïétique d'obtenir une quantité de PSKK égale ou supérieure à 4x10.⁶ Cellules CD34 + / kg de poids corporel du receveur.

Chez les enfants et les adultes atteints de neutropénie chronique sévère (congénitale, récurrente ou idiopathique) filgrastim Augmente de façon stable le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, réduit l'incidence des infections et des complications associées. La nomination du filgrastim chez les patients infectés par le VIH permet de maintenir un taux normal de neutrophiles, ce qui contribue à la mise en place systématique d'une thérapie antivirale et / ou myélosuppressive. Il n'y avait aucun signe d'augmentation de la réplication du VIH avec le traitement par le filgrastim.

Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, filgrastim stimule in vitro prolifération de cellules endothéliales humaines.

Pharmacocinétique

Comme avec l'administration intraveineuse et sous-cutanée du médicament, l'élimination du filgrastim procède selon les règles de la cinétique du premier ordre. La demi-vie moyenne du filgrastim du sérum est d'environ 3,5 heures, la clairance est de 0,6 ml / min / kg. Avec l'utilisation prolongée de filgrastim jusqu'à 28 jours après la greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe de cumul et une augmentation de la demi-vie ont été observés.

Avec l'administration intraveineuse et sous-cutanée de filgrastim, une relation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique est observée. Après l'administration sous-cutanée de doses thérapeutiques de filgrastim, sa concentration dans le sérum sanguin dépasse 10 ng / ml pendant 8-16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 ml / kg.

Les indications:

Grazalvu est prescrit comme un remède préventif et curatif aux fins suivantes:

- Réduction de la durée des neutropénies et diminution de la fréquence des neutropénies fébriles chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique pour des maladies malignes (à l'exception de la leucémie myéloïde chronique et du syndrome myélodysplasique).

- Réduction de la durée de la neutropénie chez les patients recevant un traitement myéloablatif avec une greffe de moelle osseuse subséquente.

- Mobilisation des cellules souches du sang périphérique chez les patients.

- Thérapie à long terme pour augmenter le nombre de neutrophiles et réduire la fréquence et la durée des complications infectieuses chez les enfants et les adultes présentant une neutropénie congénitale, périodique ou idiopathique chronique sévère (nombre absolu de neutrophiles ≤0,5x10⁹/ l) et les infections graves ou récurrentes dans l'histoire.

- Réduction du risque d'infections bactériennes dans les neutropénies persistantes (nombre absolu de neutrophiles ≤1,0х10⁹/ l) chez les patients présentant un stade de développement de l'infection par le VIH avec une inefficacité des autres agents de contrôle de la neutropénie.

- Mobilisation de cellules souches du sang périphérique (PSSC) chez des donneurs sains pour la transplantation allogénique de PMSC.

Contre-indications

- Hypersensibilité au filgrastimu ou à d'autres composants du médicament.

- La leucémie myéloïde chronique et le syndrome myélodysplasique (voir "Instructions et précautions particulières").

- Neutropénie congénitale sévère (syndrome de Costman) avec troubles cytogénétiques (voir "Instructions et précautions particulières").

- Utilisez pour augmenter les doses de médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques ci-dessus recommandé.

- Lactation.

Grossesse et allaitement:

Le filgrastim de sécurité pour les femmes enceintes n'est pas établi. Il existe des données publiées sur la pénétration du filgrastim à travers la barrière placentaire. Les données sur la tératogénicité du filgrastim dans les études sur les rats et les lapins n'ont pas été obtenues. Chez les lapins qui ont reçu filgrastim, il y avait une incidence accrue de fausses couches, mais il n'y avait aucune anomalie de développement.

Lors de la prescription de Grazalva, les femmes enceintes doivent corréler l'effet thérapeutique attendu avec le risque possible pour le fœtus.

Dosage et administration:

Patients recevant une chimiothérapie cytotoxique pour des maladies malignes

La dose recommandée est de 0,5 million ME (5 μg) / kg de poids corporel une fois par jour. La première dose doit être administrée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Grazalva peut être administré par des injections quotidiennes ou des perfusions IV quotidiennes (30 minutes) sur une solution de glucose à 5% (voir «Mode d'emploi»). De préférence, la voie d'administration avec l'administration intraveineuse de filgrastim peut être raccourcie.

Le Grazalva est injecté quotidiennement jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles dépasse le minimum attendu (nadir) et atteigne la plage normale. Chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique pour les tumeurs solides, les lymphomes et la leucémie lymphocytaire, la durée du traitement peut aller jusqu'à 14 jours. Après l'induction et la consolidation de la leucémie aiguë myéloïde, la durée de l'application de Grazalva peut augmenter jusqu'à 38 jours. La durée du traitement par Grazalva dépend du type, des doses et du schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisé.

Habituellement, une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles est observée 1-2 jours après le début du traitement par le filgrastim. Pour obtenir un effet thérapeutique stable, il est nécessaire de poursuivre le traitement par Grasalva jusqu'à ce que la quantité de neutrophiles dépasse le minimum attendu (nadir) et atteigne le niveau normal. Il n'est pas recommandé d'annuler le traitement prématurément, jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles passe par le nadir.

Patients recevant une thérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse

La dose initiale de 1 million d'UI (10 μg) / kg de poids corporel par jour est administrée sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes ou d'une perfusion continue de 24 heures ou d'une perfusion continue de 24 heures. Pour la perfusion intraveineuse et la perfusion de Gracalva, diluer 20 ml de solution de glucose à 5% (voir «Mode d'emploi»).

La première dose de Grazalva doit être administrée au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie et au plus tard 24 heures après la greffe de moelle osseuse.

Après le moment de la diminution maximale du nombre de passages de neutrophiles, la dose journalière est corrigée en fonction de la dynamique de la teneur en neutrophiles comme suit:

Nombre de neutrophiles	La dose de filgrastim
Plus que 1,0х10⁹/ l pendant 3 jours consécutifs	Réduire à 0,5 million de ME (5 μg) / kg / jour
Plus que 1,0х10⁹/ l pour les 3 prochains jours consécutifs	Filgrastim est annulé
Si pendant le traitement, la quantité absolue de neutrophiles diminue jusqu'à moins de 1,0 × 10⁹/ l, la dose du médicament est à nouveau augmentée conformément au schéma ci-dessus.

Mobilisation de cellules souches du sang périphérique (SBSC) chez des patients recevant une thérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une transfusion autologue de PSKK

Pour mobiliser PSKK en tant que thérapie indépendante, 1 million d'UI (10 μg) / kg par jour sous la forme d'une perfusion continue de 24 heures ou par injection une fois par jour pendant 5-7 jours consécutifs. Pour la perfusion Grasalva diluer 20 ml de solution de glucose à 5% (voir "Mode d'emploi"). Habituellement assez une ou deux leucaphérèses le 5 ou 6 jours. En cas de leucaphérèse supplémentaire, le rendez-vous de Grazalva dans la même dose devrait être continué jusqu'à la leucaphérèse finale.

Pour mobiliser PSKC après chimiothérapie mielosupressivnoy, 0,5 million de ME (5 μg) / kg par jour par des injections quotidiennes, à partir du premier jour après l'achèvement de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la quantité de neutrophiles passe par le minimum attendu et n'atteigne pas les valeurs normales.Leukaphérèse devrait être effectuée pendant la période d'augmentation du nombre de neutrophiles avec <0.5x10⁹/ l à> 5.0x10⁹/ l. Les patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie intensive, il suffit d'avoir une leucaphérèse. Dans certains cas, une leucaphérèse supplémentaire est recommandée.

Les patients atteints de neutropénie chronique sévère (THC)

En cas de neutropénie congénitale, Grazalva est prescrit à une dose initiale de 1,2 million d'UI (12 μg) / kg par jour par injection une fois ou divisé en plusieurs injections.

Pour les neutropénies idiopathiques ou intermittentes, une dose initiale de 0,5 million d'UI (5 μg) / kg / jour est administrée une ou plusieurs administrations.

Correction de la dose: Grazalva est injecté quotidiennement jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit de 1,5 × 10⁹/ l. Une fois l'effet thérapeutique atteint, la dose efficace minimale est déterminée pour maintenir ce niveau. Pour maintenir la bonne quantité de neutrophiles nécessite une longue administration quotidienne du médicament. Après 1-2 semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou divisée par deux, en fonction de l'effet du traitement. Par la suite, toutes les 1-2 semaines, un ajustement de la dose individuelle est effectuée pour maintenir le nombre moyen de neutrophiles dans la gamme de 1,5 x 10⁹/ l jusqu'à 10x10⁹/ l.En cas d'infections graves, un schéma avec une augmentation plus rapide de la dose peut être utilisé. L'innocuité du filgrastim en cas de traitement prolongé chez les patients ayant des doses de TCN supérieures à 2,4 millions ME (24 μg) / kg par jour n'est pas établie.

Patients infectés par le VIH

Pour restaurer le nombre de neutrophiles

La dose initiale est de 0,1 million d'UI (1 μg) / kg par jour par jour par injection unique, avec une dose maximale allant jusqu'à 0,4 million de ME (4 μg) / kg / jour jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit supérieur à 2,0 x 10⁹/ l).

Pour maintenir une quantité normale de neutrophiles

À la fin de la neutropénie, la dose efficace minimale du médicament est déterminée pour maintenir la quantité normale de neutrophiles. Il est recommandé de commencer avec l'introduction de 30 millions de ME (300 μg) (quel que soit le poids corporel) après une journée. Il est nécessaire de maintenir le nombre de neutrophiles plus de 2.0x10⁹/ l, par conséquent, un ajustement ultérieur de la dose individuelle peut être nécessaire en fonction du taux de neutrophiles chez le patient. Habituellement, cette dose est suffisante pour administrer 3 fois par semaine, parfois pour maintenir la quantité de neutrophiles> 2.0x10⁹/ l nécessite une administration à long terme du médicament.

Mobilisation de cellules souches du sang périphérique (PSSC) chez des donneurs sains pour une transplantation allogénique de PMSC

La dose recommandée est de 1 million.ME (10 μg) / kg par jour par perfusion de 24 heures (voir «Mode d'emploi») ou par injection SC une fois par jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. La leucaphérèse est réalisée à partir du 5ème jour et, si nécessaire, jusqu'au 6ème jour afin d'obtenir 4x10⁶ Cellules CD34 + / kg de poids corporel du receveur.

Les données sur l'innocuité et l'efficacité du filgrastim chez les donneurs âgés de moins de 16 ans et de plus de 60 ans ne sont pas disponibles.

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants: Grazalva est utilisé chez les patients atteints de TCN et de maladies oncologiques aux mêmes doses que chez les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Âge des personnes âgées: des recommandations spéciales pour les patients séniles ne sont pas établies en raison du nombre insuffisant d'études.

Mode d'emploi

Grazalva est élevé uniquement avec une solution de glucose à 5% (dextrose), il n'est pas autorisé à diluer avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

La préparation après dilution peut être adsorbée par le verre et les plastiques.

Si Grazalva est dilué à une concentration inférieure à 1,5 million d'UI (15 μg) dans 1 ml, pour éviter l'adsorption, il est nécessaire d'ajouter du lactosérum albumine humaine en une quantité telle que la concentration finale d'albumine soit de 2 mg / ml.Par exemple, lorsque la dose totale de Grazalva est diluée, moins de 30 millions de ME (300 μg) à un volume de solution finale de 20 ml, 0,2 ml d'une solution à 20% d'albumine doit être ajouté.

Ne pas diluer Grasalva à une concentration inférieure à 0,2 million d'UI (2 μg) / mL.

Une solution de glucose à 5% correctement diluée ou à 5% de glucose avec de l'albumine Grasalva est compatible avec le verre et un certain nombre de plastiques, y compris le polychlorure de vinyle (PVC), la polyoléfine (polypropylène-polyéthylène) et le polypropylène.

La solution diluée de Grazalva peut être conservée à une température de 2 à 8 ° C pendant 24 heures maximum. Après utilisation, la seringue avec le reste de la solution est détruite.

Les zones préférées du corps pour l'administration sous-cutanée de Grasalva sont montrées sur la figure:

Il devrait être administré quotidiennement en même temps. Pour éviter la douleur, il est préférable de changer le site d'injection tous les jours.

Effets secondaires:

Chez les patients atteints de cancer

Le traitement par le filgrastim aux doses recommandées s'accompagne souvent de douleurs dans les os et les muscles. En règle générale, ils sont légers ou modérés (10%), mais parfois ils sont forts (3%) et, dans la plupart des cas, sont arrêtés par les analgésiques habituels. Les effets secondaires moins courants comprennent les troubles de la miction (principalement une dysurie légère ou modérée).

Selon des essais cliniques randomisés contre placebo filgrastim n'a pas augmenté l'incidence des réactions indésirables à la chimiothérapie cytotoxique. Les effets indésirables de même fréquence observés chez les patients traités par filgrastim / chimiothérapie et placebo / chimiothérapie comprenaient nausées, vomissements, alopécie, diarrhée, léthargie, faiblesse générale, anorexie, mucite, céphalée, toux, éruption cutanée, douleur dans la cage thoracique, mal de gorge , constipation et douleur non spécifique (sans indication du diagnostic).

Dans le traitement par le filgrastim, une augmentation réversible, dose-dépendante et généralement légère ou modérée des concentrations de lactate déshydrogénase, de phosphatase alcaline, d'acide urique sérique et de γ-glutamyltransférase, respectivement, dans 50%, 35%, 25% et 10% des patients a été observée aux doses recommandées.

Occasionnellement, une réduction transitoire de la pression artérielle qui ne nécessite pas de traitement est possible.

Parfois, les patients qui ont reçu une chimiothérapie à haute dose suivie d'une greffe autologue de moelle osseuse présentaient des troubles vasculaires, par exemple une maladie veino-occlusive et des troubles du métabolisme de l'eau. Leur relation causale avec le filgrastim n'a pas été établie.

Dans de rares cas, ceux qui ont reçu filgrastim les patients ont eu une vascularite cutanée, dont le mécanisme n'est pas clair.

Il y a eu des cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile neutrophilique aiguë). Il n'y a pas de relation causale connue avec le filgrastim dans ces cas, car une proportion significative d'entre eux appartenait à des patients atteints de leucémie, et le syndrome de Sweet est caractéristique de cette maladie.

Dans certains cas, il y avait une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde.

Certains patients ont noté la formation d'infiltrats dans les poumons, entraînant le développement d'une insuffisance pulmonaire ou d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte pouvant entraîner la mort.

De rares cas d'apparition de symptômes indiquant des réactions de type allergique sont décrits, et environ la moitié d'entre eux étaient associés à l'administration de la première dose. Il y avait plus de telles réactions après l'administration intraveineuse du médicament. Parfois, la reprise du traitement s'accompagnait d'une rechute des symptômes.

Chez les patients avec THC

La réaction indésirable la plus fréquemment attribuée au filgrastim est la douleur osseuse, parfois accompagnée de douleurs musculaires.

Les autres effets secondaires comprennent l'élargissement de la rate, qui peut progresser chez un petit nombre de patients, ainsi que la thrombocytopénie.

Des céphalées et des diarrhées ont été décrites peu de temps après le début du traitement par le filgrastim chez moins de 10% des patients, l'anémie et l'hémorragie nasale après un traitement à long terme étaient approximativement de la même fréquence.

Il y avait une augmentation transitoire et cliniquement asymptomatique des concentrations sériques d'acide urique, de lactate déshydrogénase et de phosphatase alcaline, ainsi qu'une diminution transitoire modérée de la glycémie après le repas.

Les effets indésirables associés au traitement par le filgrastim et survenus chez moins de 2% des patients avec THC incluaient des réactions au point d'injection, des maux de tête, une hypertrophie du foie, des douleurs articulaires, une alopécie, une ostéoporose et une éruption cutanée. En cas de traitement prolongé, une vascularite cutanée a été observée chez 2% des patients atteints de TCN et, dans de très rares cas, une protéinurie et / ou une hématurie.

La fréquence des symptômes ci-dessus chez certains patients atteints de TCN a diminué avec le temps.

Chez les personnes infectées par le VIH

Des études cliniques ont établi que la réaction indésirable la plus commune pouvant être attribuée au filgrastim est la douleur dans les os et les muscles, généralement faible ou modérée. La fréquence des symptômes est à peu près la même que chez les patients cancéreux.

Moins de 3% des patients recevant un traitement par le filgrastim ont une augmentation légère ou moyenne de la rate avec une évolution clinique favorable; l'hypersplénisme, ainsi que la splénectomie, n'ont été retrouvés chez aucun des patients. Étant donné que l'infection par le VIH et le SIDA provoquent habituellement une augmentation de la rate, le lien entre ce phénomène et le filgrastim reste inexpliqué.

Chez les donneurs sains dans la mobilisation des cellules souches du sang périphérique (PSSC)

Chez les donneurs sains de SUBSD, les réactions indésirables filgrastim le plus souvent manifesté une douleur faible ou modérément sévère dans les os et les muscles. 41% des donneurs avaient une leucocytose (plus de 50 x 10⁹/ l), et dans 35% - après l'administration de filgrastim et la réalisation de la leucaphérèse, une thrombocytopénie transitoire a été détectée (le nombre de plaquettes moins de 100x10⁹/ l).

Chez certains donneurs sains, il y avait une augmentation cliniquement asymptomatique des concentrations de phosphatase alcaline, de lactate déshydrogénase, d'aspartate aminotransférase et d'acide urique.

Dans de rares cas, il y avait des symptômes d'exacerbation de l'arthrite, très rarement des réactions allergiques sévères.

Maux de tête, noté par les donneurs de PMSC, est censé être associé au filgrastim.

Dans des cas isolés chez des donneurs sains de PMSC ayant reçu un facteur stimulant les colonies de granulocytes, une rupture de la rate s'est produite.

Surdosage:Action Grazalva en cas de surdosage n'est pas établie. Après l'arrêt du médicament, le nombre de neutrophiles circulants diminue généralement d'abord et revient ensuite à la normale.

Interaction:

L'innocuité et l'efficacité de l'administration de filgrastim le même jour que les médicaments antitumoraux myélosuppresseurs n'ont pas été établies. Compte tenu de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide aux médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques, il n'est pas recommandé d'administrer filgrastim pendant 24 heures avant leur utilisation ou plus tôt que 24 heures après la fin de l'administration de ces médicaments.

Il y a quelques rapports de la sévérité accrue de neutropenia avec l'administration simultanée de filgrastim et de 5-fluorouracil.

Les données sur l'interaction possible avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et les cytokines ne sont pas disponibles.

Le lithium, stimulant la libération de neutrophiles, peut améliorer l'action du filgrastim. Cette interaction n'a pas été étudiée, mais il n'y a aucune information sur ses conséquences indésirables.

Grasalva n'est pas pharmaceutiquement compatible avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Instructions spéciales:

Traitement Grazalva doit être effectuée uniquement en collaboration avec un centre de cancérologie qui a des spécialistes avec une expérience de remplissage des patients atteints de maladies hématologiques et avec les capacités de diagnostic nécessaires.

Les procédures de mobilisation et d'aphérèse des cellules doivent être réalisées en coopération avec un centre oncologique ou hématologique, qui dispose de spécialistes ayant une expérience suffisante dans ce domaine et des possibilités de surveillance adéquate des cellules progénitrices hématopoïétiques.

Croissance des cellules malignes

Filgrastim peut provoquer la croissance des cellules myéloïdes in vitro. Des effets similaires peuvent être observés in vitro et sur certaines cellules non myéloïdes.

L'innocuité et l'efficacité du filgrastim chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique et de la leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies et Grazalva ne peut donc pas être prescrit pour ces maladies. Une attention particulière devrait être accordée au diagnostic différentiel entre la crise blastique de la leucémie myéloïde chronique et la leucémie myéloïde aiguë.

L'innocuité et l'efficacité du filgrastim chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë secondaire n'ont pas été suffisamment étudiées et, par conséquent, Grazalva doit être administré avec prudence.

L'innocuité et l'efficacité du filgrastim avec la leucémie myéloïde aiguë de novo chez les patients de moins de 55 ans dans les cas de facteurs cytogénétiques favorables au pronostic (t (8; 21), t (15; 17) et inv (16)) n'ont pas été établies.

Autres précautions

Les patients présentant une pathologie ostéale concomitante et une ostéoporose recevant un traitement continu par Grazalva pendant plus de 6 mois contrôlent la densité osseuse.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.

Dans le traitement avec le filgrastim, le développement du syndrome de détresse respiratoire adulte (SDRA) est possible, dont les premiers signes peuvent être la toux, la fièvre et l'essoufflement, il est également possible de former des infiltrats pulmonaires détectés par la roentgenology et la détresse respiratoire. Dans ce cas, vous devez annuler Grazalva et prescrire le traitement nécessaire.

Précautions particulières pour les patients atteints de cancer

Leucocytose

Chez les patients recevant une chimiothérapie avec des agents cytotoxiques

Compte tenu du risque possible associé à une leucocytose élevée, lors du traitement par Grazalva, le nombre de leucocytes doit être régulièrement surveillé. Dans les 2-3 premiers jours de traitement, il est recommandé de déterminer le nombre de neutrophiles par jour, puis pendant les deux premières semaines de traitement - au moins deux fois par semaine, et pendant le traitement d'entretien - au moins une fois par semaine ou une semaine. Si le nombre de globules blancs après avoir dépassé le minimum attendu dépasse 50x10⁹/ l, traitement Grazalva devrait être immédiatement annulé. Toutefois, si filgrastim Il est utilisé pour mobiliser PSKK, le médicament est annulé ou la dose est réduite au-delà du nombre de globules blancs 70x10⁹/ l.

Le risque associé à la chimiothérapie à haute dose

Une attention particulière doit être apportée au traitement des patients recevant une chimiothérapie à haute dose, car dans ces cas, l'amélioration du pronostic tumoral malin n'a pas été établie, alors que des doses accrues d'agents chimiothérapeutiques ont une toxicité plus prononcée, conduisant au développement de réactions cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques.

La monothérapie par le filgrastim n'empêche pas la thrombocytopénie et l'anémie causées par une chimiothérapie myélosuppressive. En raison de la possibilité d'utiliser des doses plus élevées de chimiothérapie (p. Ex. Doses complètes selon les schémas thérapeutiques), le patient risque davantage de développer thrombocytopénie et anémie. est recommandé de déterminer régulièrement le nombre de plaquettes et l'hématocrite.

Des précautions particulières doivent être prises lors de l'application de chimiothérapies monocomposantes ou combinées, connues pour leur capacité à provoquer une thrombocytopénie sévère.

L'utilisation de PSKC, mobilisé avec le filgrastim, réduit la sévérité et la durée de la thrombocytopénie après une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Autres précautions

L'effet du filgrastim chez les patients ayant un nombre significativement réduit de cellules progénitrices myéloïdes n'a pas été étudié. Le médicament augmente le nombre de neutrophiles en affectant principalement les cellules précurseurs des neutrophiles. Par conséquent, chez les patients ayant une faible teneur en cellules progénitrices (par exemple, qui ont subi une radiothérapie intensive ou une chimiothérapie, ainsi qu'avec une infiltration tumorale de la moelle osseuse), le degré d'augmentation du nombre de neutrophiles peut être réduit.

L'intolérance héréditaire au fructose. Contenus dans la préparation sorbitol dans la quantité de 50 mg / ml ne devrait pas avoir un effet négatif sur les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose. Cependant, Grazalva doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Précautions particulières chez les patients subissant une mobilisation de cellules souches du sang périphérique (JSSC)

La mobilisation

Les essais randomisés prospectifs ont comparé deux méthodes de mobilisation recommandées filgrastim ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) n'ont pas été réalisées sur le même groupe de patients. Les caractéristiques individuelles des patients dans diverses études et le degré de discordance dans les résultats de la détermination en laboratoire du nombre de cellules CD34 + rendent difficile la comparaison directe des résultats de ces études. Par conséquent, il est difficile de recommander une méthode optimale. Le choix de la méthode de mobilisation doit être effectué en fonction des objectifs du traitement du patient donné.

Avant la nomination des agents cytotoxiques

Les patients qui ont déjà suivi un traitement myélosuppresseur actif peuvent ne pas avoir une activation suffisante de la PSMC jusqu'au niveau minimum recommandé (≥ 2,0 x 10⁶Cellules CD34 + / kg) ou l'accélération de la normalisation du nombre de plaquettes.

Certains agents cytotoxiques ont une toxicité particulière pour les cellules précurseurs de l'hémopoïèse et peuvent affecter négativement leur mobilisation. Des outils tels que melphalan, carmustine (BCNU) et carboplatinSi elles ont été prescrites pendant longtemps avant de tenter de mobiliser des cellules souches, elles peuvent réduire leur efficacité. Cependant, l'utilisation de melphalan, de carboplatine ou de carmustine avec le filgrastim était efficace dans l'activation des cellules souches. S'il est prévu de transplanter PSKK, il est recommandé de planifier la mobilisation des cellules souches à un stade précoce du traitement. Une attention particulière devrait être accordée au nombre de cellules souches activées chez ces patients avant la chimiothérapie à haute dose. Si les résultats de la mobilisation selon les critères ci-dessus ne sont pas suffisants, des traitements alternatifs ne nécessitant pas l'utilisation de cellules progénitrices doivent être envisagés.

Évaluation du nombre de cellules souches du sang périphérique mobilisées

Estimant le nombre de CPSP mobilisées chez les patients sous filgrastim, une attention particulière doit être accordée à la méthode de quantification. Les résultats de l'analyse cytométrique en flux du nombre de cellules CD34 + diffèrent selon la technique spécifique, il faut donc faire attention aux recommandations basées sur le nombre d'études menées dans d'autres laboratoires.

Le taux de normalisation de la numération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose dépend du nombre de cellules CD34 + injectées dans la réinjection. La quantité minimale recommandée de PSKK est ≥2,0x10⁶ CD34 + cellules / kg. Le nombre de cellules progénitrices dépassant cette valeur semble s'accompagner d'une normalisation plus rapide, tandis que la quantité est inférieure à celle indiquée par une normalisation plus lente de la composition sanguine.

Précautions particulières pour les donneurs sains subissant la mobilisation de PSKK

La mobilisation du PSKC chez les donneurs n'est pas indifférente à leur santé et n'est utilisée que avant la transplantation de cellules progénitrices allogéniques.

La mobilisation de PMSC ne peut être réalisée par des donneurs que si elle répond aux critères cliniques et de laboratoire habituels pour le don de cellules progénitrices hématopoïétiques, en particulier, une attention doit être portée aux indicateurs hématologiques et à la présence de maladies infectieuses.

L'innocuité et l'efficacité du filgrastim chez les donneurs sains de moins de 16 ans et de plus de 60 ans n'ont pas été évaluées.

Grazalva n'est pas recommandé pour les femmes enceintes et allaitantes.

Si plus d'une leucaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être accordée aux donneurs dont la numération plaquettaire est inférieure à 100 x 10.⁹/ l. La conduction de la leucaphérèse n'est pas recommandée si le nombre de plaquettes est inférieur à 75x10.⁹/ l, avec la nomination d'anticoagulants ou de violations connues de l'hémostase.

Grazalva doit être annulé ou la dose du médicament est réduite si le nombre de globules blancs est supérieur à 70 x 10⁹/ l.

La période de surveillance pour le donneur devrait être longue pour évaluer la sécurité du médicament. Donateurs qui filgrastim pour la mobilisation de PSKK, devrait être surveillée avant la normalisation des paramètres hématologiques.

De plus, le risque de stimulation d'un clone myéloïde malin n'est pas exclu. Les centres d'aphérèse sont recommandés pour enregistrer et surveiller les donneurs PSKK afin de garantir la collecte de données supplémentaires sur la sécurité du médicament.

Après l'application de filgrastim chez les donneurs sains, la rupture de la rate est possible. À cet égard, ils sont recommandés pour contrôler la taille de la rate (palpation, échographie). Il faut garder à l'esprit la possibilité d'une rupture de la rate avec des douleurs dans la partie supérieure gauche de l'abdomen ou dans l'épaule gauche.

Précautions particulières pour les receveurs de PSCC allogéniques mobilisés avec le filgrastim

Les données de la littérature indiquent que l'interaction immunologique du PSKK allogénique et du receveur est caractérisée par un plus grand risque de développer une réaction aiguë du greffon contre l'hôte par rapport à la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients avec THC

Enquête sur la composition du sang

Il est nécessaire de surveiller attentivement le nombre de plaquettes, en particulier pendant les premières semaines de traitement par le filgrastim. Si le patient manifeste une thrombocytopénie (le nombre de plaquettes est inférieur à 100 x 10⁹/ l), il faudrait envisager l'annulation temporaire du médicament ou la réduction de la dose. Il peut y avoir d'autres changements dans la formule sanguine qui nécessitent une surveillance attentive, y compris l'anémie et une augmentation transitoire du nombre de cellules progénitrices myéloïdes.

Transformation en leucémie ou syndrome myélodysplasique

Des précautions particulières doivent être prises dans le diagnostic de la neutropénie chronique sévère, il est nécessaire de les différencier d'autres maladies hématologiques, telles que l'anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Avant le début du traitement doit être une analyse clinique complète du sang avec la définition de la formule leucocytaire et le nombre de plaquettes, ainsi que d'explorer l'image morphologique de la moelle osseuse et caryotype.

Si les patients atteints de TCN ont des troubles cytogénétiques, il est nécessaire d'évaluer soigneusement les avantages et les risques de la poursuite du traitement. Avec le développement du syndrome myélodysplasique (SMD) ou de la leucémie Grazalvu devrait être annulé. À l'heure actuelle, il n'est pas clair si le traitement à long terme par le filgrastim prédispose les patients atteints de neutropénie chronique sévère au développement d'anomalies cytogénétiques, de SMD et de leucémie. De tels patients sont recommandés pour effectuer des études morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse régulièrement (environ tous les 12 mois).

D'autres cas

Il est nécessaire d'exclure de telles causes de neutropénie transitoire que les infections virales.L'élargissement de la rate est une conséquence directe du traitement par le filgrastim, une diminution de la dose ralentit ou arrête l'augmentation de la taille de la rate. La taille de la rate doit être surveillée régulièrement, afin de détecter une augmentation anormale du volume de la rate, il suffit de produire une palpation de l'abdomen.

Un petit nombre de patients présentait une hématurie et / ou une protéinurie, et un test d'urine devrait être effectué régulièrement pour les surveiller.

L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les nouveau-nés et les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières pour l'infection par le VIH

Examen des cellules sanguines

Il est nécessaire de surveiller attentivement la quantité de neutrophiles, en particulier pendant les premières semaines de traitement avec le filgrastim. Chez certains patients, après la première injection, l'effet thérapeutique se manifeste très rapidement et la quantité de neutrophiles augmente significativement. Il est recommandé de surveiller le nombre de neutrophiles au cours des deux ou trois premiers jours de traitement par filgrastim, puis au cours des deux premières semaines de traitement - au moins deux fois par semaine et pendant le traitement d'entretien - au moins une fois par semaine ou deux semaines.

Si la dose de 30 millions de ME (300 μg) par jour n'est pas administrée au patient tous les jours, après un certain temps, de fortes fluctuations du nombre de neutrophiles commencent à se produire. Pour déterminer la réduction du nombre de neutrophiles ou le niveau minimum réel (nadir), il est recommandé de prélever des échantillons du sang du patient pour analyse immédiatement avant l'administration de la dose suivante du médicament.

Risque dû à une thérapie myélosuppressive à forte dose

La monothérapie par le filgrastim n'empêche pas la thrombocytopénie et l'anémie causées par une chimiothérapie myélosuppressive. En raison de la possibilité d'utiliser plus de médicaments de chimiothérapie avec le filgrastim ou leurs doses élevées, le patient peut être plus à risque de thrombocytopénie et d'anémie, et il est donc recommandé de déterminer régulièrement le nombre de cellules sanguines (voir ci-dessus).

Infections et néoplasmes malins responsables de la myélosuppression

Chez les patients atteints de neutropénie causée par l'infiltration de la moelle osseuse par des agents infectieux (par exemple, avec une infection disséminée par les bactéries du groupe Mycobacterium avium) ou une lésion tumorale de la moelle osseuse (lymphome), en plus du filgrastim, un traitement spécifique doit être appliqué. L'effet du filgrastim sur la neutropénie provoquée par des agents infectieux ou des tumeurs malignes de la moelle osseuse n'a pas été suffisamment étudié.

Précautions particulières chez les patients atteints d'anémie falciforme

La littérature a publié des données selon lesquelles un grand nombre de leucocytes dans le cas de l'anémie falciforme est un facteur pronostic défavorable. Par conséquent, l'anémie falciforme malade filgrastim doit être administré avec prudence, et pendant le traitement, surveiller attentivement les indicateurs cliniques et de laboratoire pertinents, en accordant une attention particulière à l'augmentation possible de la rate et au développement de la thrombose des vaisseaux sanguins.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:L'influence sur la capacité de conduire des véhicules ou de travailler avec des mécanismes n'est pas établie.

Forme de libération / dosage:Solution pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée, 48 millions d'UI / 0,8 ml.

Emballage:

Grazalva 48 millions d'UI / 0,8 ml:

0,8 ml (48 millions d'UI, correspondant à 480 μg de filgrastim) dans une seringue en verre à usage unique (verre I de type selon Hearth F. 3.2.1), gradué à 1 ml (échelle de 0,1 ml), avec une injection fixe aiguille couverte d'un capuchon de protection, avec un joint de piston dans le cylindre d'une seringue en élastomère de type I (selon Hébreux 3.2.9). La seringue est placée dans une boîte en maille de contour en PVC. Une seringue avec la préparation dans une boîte de squeeze de contour faite de PVC avec l'instruction pour l'utilisation est placée dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À une température de 2 ° C à 8 ° C dans un endroit sombre.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-006476/08

Date d'enregistrement:13.08.2008

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd.Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd. Israël

Fabricant: & nbsp

LEMERY, S.A. de C.V. Mexique

Représentation: & nbspTeva Teva Israël

Date de mise à jour de l'information: & nbsp09.05.2017

Instructions illustrées

Instructions

Grazalva (Grasalva)