Stockin - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: croscarmellose sodique 48,0 mg; cellulose microcristalline 240,0 mg; laurylsulfate de sodium 12,0 mg; giprolose 38,4 mg; lactose monohydraté 249,6 mg; stéarate de magnésium 12,0 mg;

coque de tablette: Fell jaune (Opadry® Jaune) 24,0 mg, qui comprend: hypromellose 6cP (HPMC 2910), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), macrogol (CHEVILLE400); cire de carnauba 0,12 mg.

La description:

Comprimés, de forme capsulaire, revêtus d'une couleur jaune, gravés "225" d'un côté.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.G. Non-nucléosides - Inhibiteurs de la transcriptase inverse

J.05.A.G.03 Efavirenz

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action: éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. Efavirenz est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1 (RT) et n'inhibe pas significativement la RT-2 du VIH et l'ADN-polymérase (α, β, γ et δ) des cellules humaines.

Activité antivirale: l'efficacité antivirale de l'éfavirenz dans in vitro a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastiques, des cellules mononucléées du sang périphérique et des cultures de macrophages / monocytes. La concentration inhibitrice (IR) de l'éfavirenz, nécessaire pour 90-95% d'inhibition (IR₉₀_-₉₅) des souches de type sauvage ou des isolats cliniques de laboratoire résistants à la zidovudine se situe entre 0,46 et 6,8 nmol / l.

La résistance: l'efficacité antivirale de l'éfavirenz en culture cellulaire pour des variétés du virus avec des substitutions d'acides aminés dans la RT aux positions 48, 108, 179, 181 ou 236, ainsi que pour les espèces avec des substitutions d'acides aminés dans la protéase était similaire à souches virales de type sauvage. Les seules substitutions ayant conduit à la plus grande résistance à l'éfavirenz en culture cellulaire sont le remplacement de la leucine par l'isoleucine en position 100 (L100je, Augmentation de la résistance de 17 à 22 fois) et de la lysine sur l'asparagine à la position 103 (K103N, Augmentation de 18 à 33 fois la résistance). Plus que Une diminution de 100 fois de la sensibilité des virus au médicament a été observée en ce qui concerne les variétés de VIH exprimant la substitution K103N en plus d'autres substitutions d'acides aminés dans RT.

Remplacement K103N était la substitution la plus fréquente chez les patients ayant présenté une augmentation significative du nombre de particules virales dans le plasma sanguin (virémie récurrente) dans les essais cliniques utilisant l'éfavirenz en association avec l'indinavir ou en association avec la zidovudine et la lamivudine. Cette mutation a été observée chez 90% des patients avec un traitement inefficace à l'éfavirenz. En outre, bien que moins fréquemment, et souvent seulement en combinaison avec K103N, des substitutions en OT aux positions 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 et 225 ont été observées. Le type de substitutions d'acides aminés dans la RT liée à la résistance à l'éfavirenz ne dépend pas d'autres médicaments antiviraux utilisés en association avec l'éfavirenz. Résistance croisée: l'étude des profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la delavirdine sur des cultures cellulaires a montré que K103N conduit à une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la dovgyrine présentaient une résistance croisée à l'éfavirenz et contenaient une substitution. K103N. Le troisième isolat, ayant une substitution dans la RT à la position 236, n'avait pas de résistance croisée à l'éfavirenz. Des isolats viraux isolés de cellules mononucléées du sang périphérique de patients inclus dans des études cliniques sur l'éfavirenz chez lesquels la thérapie était inefficace (virémie récurrente) ont été étudiés pour déterminer la sensibilité aux INNTI. Treize isolats, précédemment caractérisés comme résistants à l'éfavirenz, se sont également révélés résistants à la névirapine et à la delavirdine. Il a été constaté que cinq de ces isolats résistants aux INNTI contenaient un substitut K103N ou le remplacement de la valine par l'isoleucine en position 108 (V108I) en RT.Parmi les isolats testés après un traitement inefficace à l'éfavirenz, trois isolats sont restés sensibles à la fois à l'éfavirenz et à la névirapine et à la delavirdine, sur des cultures cellulaires.

La probabilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les inhibiteurs de protéase est faible en raison des différences d'enzymes cibles. La présence d'une résistance croisée entre l'éfavirenz et les inhibiteurs de la nucléoside RT (INTI) est également improbable en raison de la différence de sites de liaison. mécanismes d'action.

Pharmacocinétique

Succion

Chez les volontaires sains, la concentration maximale (C_m_Oh) de l'éfavirenz dans le plasma sanguin de 1,6-9,1 μmol / l a été obtenue 5 heures après un seul apport oral du médicament à des doses de 100 à 1600 mg. Augmentation dose-dépendante de C_m_Oh et la zone sous la courbe "concentration - temps" (AUC) a été observé lors de la prise du médicament à des doses allant jusqu'à 1600 mg; bien qu'il n'y ait pas eu d'augmentation dose-proportionnelle de ces indicateurs, on peut donc supposer qu'à des doses plus élevées, l'absorption diminue. Le temps pour atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin (3-5 h) n'a pas changé après l'administration répétée du médicament, et la concentration d'équilibre dans le plasma sanguin a été atteinte après 6-7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH, lorsque la concentration d'équilibre du médicament dans le plasma sanguin est atteinte, les valeurs moyennes DE_m_Oh, concentration minimale (C_min) et AUC étaient linéaires avec l'admission de 200 mg, 400 mg et 600 mg d'éfavirenz 1 fois par jour. Chez 35 patients qui ont pris éfavirenz à une dose de 600 mg une fois par jour, C_m_Oh lorsque la concentration à l'équilibre a été atteinte, était de 12,9 ± 3,7 μmol / l, C_min- 5,6 ± 3,2 μmol / l, AUC - 184 ± 73 μmol / l par heure.

Impact la prise de nourriture sur succion. Avec une seule admission de volontaires sains, l'éfavirenz à la dose de 600 mg sous forme de comprimés enrobés d'une pellicule, ainsi que des aliments à haute teneur en AUC de 28% et C_m_Oh sur 79% en comparaison avec les paramètres donnés à l'accueil de la préparation sur l'estomac vide.

Distribution

L'éfavirenz est fortement associé aux protéines plasmatiques (environ 99,5-99,75%), principalement à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) qui a pris éfavirenz à des doses de 200 à 600 mg une fois par jour pendant au moins 1 mois, la concentration d'éfavirenz dans le liquide céphalorachidien était de 0,26 à 1,19% (en moyenne 0,69%) de la concentration correspondante dans le plasma sanguin.

Cet indicateur est environ trois fois plus élevé que la concentration de la fraction non protéique (libre) de l'éfavirenz dans le plasma sanguin.

Métabolisme

Etudes cliniques et recherches dans in vitro en utilisant des microsomes hépatiques humains a montré que éfavirenz est métabolisé principalement par le système du cytochrome P450 en dérivés hydroxylés, qui se lient ensuite à l'acide glucuronique pour former des glucuronides. Fondamentalement, ces métabolites sont inactifs par rapport au VIH-1. Recherche dans in vitro suggérer que les isoenzymes CYP3UNE4 et CYP2B6 sont les principales isoenzymes qui métabolisent l'éfavirenz et que éfavirenz inhibe les isozymes 2S9, 2C19 et 3A4 du système du cytochrome P450. Dans les études dans in vitro L'éfavirenz n'a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et inhibé les isoenzymes CYP2ré6 et CYP1UNE2 seulement à des concentrations dépassant de loin celles utilisées en pratique clinique. L'exposition à l'éfavirenz dans le plasma sanguin peut augmenter chez les patients homozygotes pour le polymorphisme génétique g516T isoenzyme CYP2B6. La signification clinique d'un tel changement est inconnue, mais il est impossible d'exclure la possibilité d'un risque accru de développement et une augmentation de la sévérité des réactions indésirables de l'éfavirenz.

Il a été montré que éfavirenz induit des isoenzymes CYP3UNE4 et CYP2B6, qui conduit à l'induction de son propre métabolisme, qui peut être cliniquement exprimé chez certains patients. Avec l'administration répétée d'éfavirenz à une dose de 200-400 mg par jour, un plus faible degré de cumul de l'éfavirenz (22-42% plus faible que prévu valeurs) a été observée par des volontaires sains pendant 10 jours et une demi-vie plus courte de 40-55 heures (demi-vie d'une seule dose de 52-76 h).

Il a également été montré que éfavirenz induit l'isoforme 1A1 uridine-diphosphate-glucuronyltransférase (UDF-GT1A1), donc la concentration de raltégravir, qui est le substrat de l'UDF-GT1A1, diminue dans le plasma sanguin avec l'utilisation simultanée de l'éfavirenz.

Malgré le fait que dans les études dans in vitro l'éfavirenz a inhibé les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19, dans la recherche dans vivo Une augmentation et une diminution de l'exposition des substrats de ces enzymes ont été observées avec l'utilisation simultanée de l'éfavirenz. L'effet final de cette interaction n'est pas établi.

Excrétion

L'éfavirenz a une demi-vie relativement longue, soit au moins 52 heures après la prise d'une dose unique et de 40 à 55 heures après l'administration répétée.

Environ 14 à 34% de la dose acceptée d'éfavirenz sont excrétés par les reins, moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrétée par les reins sous forme inchangée.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

Fonction hépatique altérée

En cas d'administration unique du médicament, la demi-vie de l'éfavirenz a été doublée chez un patient présentant un degré d'insuffisance hépatique sévère (classe C dans le système Child-Pugh), ce qui indique un degré de cumul accru dans de tels cas .Avec l'administration répétée du médicament, il n'y avait pas d'effet significatif des lésions hépatiques sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A dans le système Child-Pugh) par rapport au groupe témoin. À l'heure actuelle, les données sont insuffisantes pour conclure que le degré moyen et sévère d'insuffisance hépatique (classe B et C dans le système Child-Pugh) affecte la pharmacocinétique de l'éfavirenz (voir la prudence).

Altération de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients insuffisants rénaux n'a pas été étudiée, mais étant donné que, sous une forme inchangée, moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrétée par les reins, la dysfonction rénale ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'éfavirenz excrétion (voir INSTRUCTIONS SPÉCIALES).

Sexe et race

Chez les hommes et les femmes, ainsi que chez les patients de race différente, des paramètres pharmacocinétiques similaires de l'éfavirenz ont été observés.

Patients âgés

Il n'y avait pas de différences pharmacocinétiques chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les patients plus jeunes, bien que les études cliniques sur l'éfavirenz n'aient pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus.

Enfants

L'éfavirenz n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 3 ans et chez les patients pesant moins de 13 kg. Les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz chez les enfants et les adultes étaient similaires. 49 les enfants qui ont pris éfavirenz dans une dose équivalente à 600 mg (la dose a été calculée en fonction du poids corporel), la valeur DE_m_Oh s'élevait à 14,1 μmol / l, C_min- 5,6 μmol / l et AUC - 216 μmol / l * h.

Les indications:Dans le cadre de la thérapie antivirale combinée pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'un des composants du médicament

- degré élevé d'insuffisance hépatique (classe C dans le système Child-Pugh) (voir PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES, Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients);

- les enfants pesant jusqu'à 40 kg (pour cette forme posologique et ce dosage);

- application simultanée avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine, ergonovin ou metergergonovin), depuis l'interaction compétitive de l'éfavirenz avec l'isoenzyme CYP3UNE4 peut mener à la suppression du métabolisme de ces médicaments et à l'émergence de conditions préalables à la survenue d'effets indésirables graves et / ou potentiellement mortels (p. ex. arythmie, sédation prolongée ou dépression respiratoire) (voir INTERACTION AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS);

- application simultanée avec des préparations / produits d'origine végétale, contenant du millepertuis perforé (Hypericum perforatum), à mesure que la concentration d'éfavirenz dans le plasma sanguin diminue et, par conséquent, l'effet clinique (voir INTERACTION AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS);

- carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose-galactose.

Soigneusement:

- Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques qui sont à risque accru de développer des événements indésirables graves de la psyché;

- les patients atteints d'une maladie hépatique de gravité légère et modérée;

- les patients ayant des antécédents de convulsions;

- patients prenant des anticonvulsivants concomitants avec un métabolisme prédominant dans le foie, tels que phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital (il est nécessaire d'effectuer un suivi périodique de leurs concentrations dans le sang).

Grossesse et allaitement:

Lors du traitement de l'éfavirenz, la grossesse doit être évitée. Il est nécessaire d'utiliser des méthodes fiables de contraception de barrière en combinaison avec d'autres méthodes (y compris les contraceptifs oraux ou d'autres contraceptifs hormonaux). Parce que le éfavirenz a une longue demi-vie, il est nécessaire d'utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz. Avant de commencer le traitement par l'éfavirenz, les femmes capables d'accoucher doivent subir un test de grossesse. Efavirenz ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf lorsque le bénéfice potentiel pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus et il n'y a pas d'autres thérapies alternatives. Si une femme prend éfavirenz Au cours du premier trimestre de la grossesse ou de la grossesse se produit pendant l'utilisation de l'éfavirenz, il devrait être averti des dommages potentiels pour le fœtus.

Des essais cliniques adéquats et contrôlés impliquant des femmes enceintes n'ont pas été réalisés. Au cours de la période suivant la commercialisation, des cas d'utilisation de l'éfavirenz en association avec un traitement antirétroviral (ARVT) ont été signalés au cours du premier trimestre de la grossesse. Il n'y avait aucun rapport de caractéristiques spécifiques (fréquence accrue) des malformations chez les nouveau-nés. Seuls quelques rapports contenaient des informations sur les cas de malformations du tube neural, y compris la méningomyélocèle. La plupart de ces messages étaient rétrospectifs, et la relation causale n'a pas été étudiée.

Il a été montré que éfavirenz est excrété dans le lait maternel des femmes qui allaitent. Les informations sur les effets de l'éfavirenz sur les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Femmes recevant éfavirenz pendant l'allaitement, l'allaitement n'est pas recommandé. Afin d'éviter la transmission du VIH, les mères infectées par le VIH ne doivent en aucun cas être allaitées.

Dosage et administration:

Le médicament est pris par voie orale.Il est recommandé de prendre le médicament avant le coucher sur un estomac vide. Une augmentation de la concentration d'éfavirenz dans le sang, observée avec l'utilisation du médicament Stockrin au moment de la prise de nourriture, peut entraîner une augmentation de la fréquence des réactions indésirables.

Le traitement par Stockrin doit être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

Le médicament Storin doit être administré en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Adultes:

Le médicament Storin est prescrit en association avec un INTI avec ou sans inhibiteur de la protéase du VIH à raison de 600 mg une fois par jour.

Correction de dose

Si le médicament est utilisé simultanément avec le voriconazole, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour, et la dose du médicament doit être réduite de 50%, soit jusqu'à 300 mg * une fois par jour. Après l'arrêt du traitement par le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz (600 mg) doit être utilisée (voir INTERACTION AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS).

* - avec l'utilisation simultanée du médicament Stockrin et du voriconazole, il faut garder à l'esprit que les comprimés à faible dose d'éfavirenz dans la Fédération de Russie ne sont pas enregistrés.

Si le médicament Stockrin est utilisé en concomitance avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose du médicament Storin jusqu'à 800 mg 1 fois par jour peut être nécessaire.INTERACTION AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS).

Enfants à partir de 3 ans:

Le médicament Storin est administré en association avec un inhibiteur de la protéase du VIH et / ou un INTI. Pour les enfants à partir de 3 ans, les doses sont choisies en fonction du poids corporel (voir Tableau 1). Stockrin peut être administré uniquement aux enfants qui avalent des comprimés. La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de la souche de médicament chez les enfants de moins de 3 ans ou d'un poids corporel inférieur à 13 kg ne sont pas établies.

Tableau 1. Doses pour les enfants avec la nomination du médicament Stockrin une fois par jour *

Poids corporel, kg	La dose du médicament Stockrin, mg
13-15	200
15-20	250
20-25	300
25-32,5	350
32,5-10	400
À partir de 40 ans et plus	600

* les doses pour les patients pesant moins de 40 kg sont données à titre indicatif et ne sont pas applicables pour les comprimés à 600 mg.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique de gravité légère, la correction de la dose d'éfavirenz n'est pas requise. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter la survenue de réactions indésirables, notamment du système nerveux (voir CONTRE-INDICATIONS et INDICATIONS SPÉCIFIQUES).

L'utilisation du médicament Stockrin n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, car il n'existe actuellement pas suffisamment de données pour établir si une correction de dose est nécessaire dans de tels cas.

Effets secondaires:

Profil de sécurité général

Généralement éfavirenz bien toléré dans les études cliniques. Dans le sous-groupe de patients qui ont pris éfavirenz à la dose de 600 mg une fois par jour en association avec des inhibiteurs de protéase du VIH et / ou INTI, éruptions cutanées (11,6%), vertiges (8,5%), nausées (8,0%), maux de tête (5,7%) et fatigue (5,5%) ).

Les effets indésirables les plus évidents associés à la prise d'éfavirenz ont été une éruption cutanée et des symptômes du système nerveux. Les symptômes du système nerveux apparaissent généralement peu après le début du traitement et, en règle générale, disparaissent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Aussi chez les patients qui ont pris éfavirenzdes réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et un exsudatif érythémateux multiforme, ont été observées; les troubles mentaux, y compris la dépression sévère, la mort par suicide et le comportement psychotique, ainsi que les crises convulsives. Avec l'utilisation du médicament Stockrin simultanément avec de la nourriture, l'exposition systémique de l'éfavirenz peut augmenter, ce qui peut conduire à une augmentation de la fréquence des réactions indésirables (voir INSTRUCTIONS SPÉCIALES).

Profil de sécurité pour une thérapie à long terme, y compris éfavirenzont été évalués dans un essai contrôlé dans lequel les patients ont pris soit éfavirenz + zidovudine + 3TC pour 180 semaines, ou éfavirenz + indinavir pour 102 semaines, ou indinavir + zidovudine + 3TC pour 76 semaines. L'utilisation à long terme de l'éfavirenz dans cette étude ne s'est pas accompagnée de l'apparition de nouvelles données d'innocuité.

Ce qui suit sont des effets indésirables modérés et sévères, pour lesquels une relation causale possible a été établie avec le schéma thérapeutique utilisé (selon les chercheurs) et qui ont été observés lors des essais cliniques de l'éfavirenz utilisé dans la dose recommandée en association ARVT.

Des événements italiques ont été identifiés qui ont été enregistrés pendant la période post-enregistrement de l'utilisation de l'éfavirenz en association. L'incidence des événements défavorables est donnée dans la classification suivante: très souvent (, â • 1/10); souvent (, • • 1/100, <1/10); rarement (, • • 1/1000, <1/100); rarement (, • • 1/10000, <1/1000); très rarement (<1/10000).

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: hypertriglycéridémie *.

Rarement: hypercholestérolémie *.

Troubles de la psyché

Souvent: rêves pathologiques, anxiété, dépression, insomnie *.

Rarement: une tendance à affecter, l'agressivité, la confusion, l'humeur avec une propension à l'euphorie, des hallucinations, la manie, le comportement paranoïaque, psychose^‡ tentatives de suicide, intentions suicidaires.

Rarement: délirer^‡‡, névrose^‡‡, la mort par suicide^‡‡^*.

Les perturbations du système nerveux

Souvent: troubles de la coordination cérébelleuse et de l'équilibre^‡, trouble de l'attention (3,6%), vertiges (8,5%), maux de tête (5,7%), somnolence (2,0%) *.

Rarement: anxiété, amnésie, ataxie, altération de la coordination des mouvements, convulsions, altération de la pensée, tremblement^‡.

Les violations de la part de l'organe de la vue

Peu fréquent: vision floue.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques

Rarement: bruit dans les oreilles^‡, Vertige.

Troubles vasculaires

Rarement: "marées" de sang sur la peau du visage^‡.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements.

Rarement: pancréatite.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Souvent: augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase (ACTE)*, l'alanine aminotransférase (ALT) * et la gamma-glutamyl transférase (GGT) *.

Rarement: hépatite aiguë.

Rarement: insuffisance hépatique^‡‡*.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Très souvent: éruption cutanée (11,6%) *.

Souvent: peau qui démange.

Rarement: érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson *.

Rarement: dermatite photo-allergique^‡.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

Rarement: gynécomastie.

Troubles généraux

Souvent: fatigue accrue.

* - Pour une description plus détaillée, voir ci-dessous.

^‡ - Ces réactions indésirables ont été enregistrées dans la période d'observation post-enregistrement; la fréquence de ces réactions a été déterminée en utilisant les données de 16 essais cliniques (3 969 patients).

^‡‡ - Ces effets indésirables ont été enregistrés dans la période d'observation post-enregistrement, cependant, chez les patients éfavirenz Dans 16 essais cliniques, ils n'ont pas été signalés comme des phénomènes associés à l'utilisation du médicament. Selon la classification de fréquence, ces effets secondaires ont été considérés comme «rarement observés» (d'après une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance de 95% pour 0 événement, en fonction du nombre de patients prenant éfavirenz au cours de ces études cliniques (n = 3969)).

Description des phénomènes indésirables individuels

Démangeaison de la peau: Dans les essais cliniques, une éruption cutanée a été observée chez 26% des patients éfavirenz à la dose de 600 mg, comparé à 17% des patients dans les groupes de contrôle. Chez 18% des patients, l'éruption cutanée était associée à l'éfavirenz, tandis que 1,7% des patients ont été arrêtés en raison d'une éruption cutanée. L'incidence de l'érythème exsudatif multiforme et du syndrome de Stevens-Johnson était d'environ 0,1%.

Des cas d'éruption cutanée ont été observés chez 58 des 182 enfants (32%) ayant reçu un traitement par l'éfavirenz au cours de 3 essais cliniques d'une durée moyenne de 123 semaines. Chez 6 enfants, l'éruption était sévère. Avant le début du traitement par l'éfavirenz chez les enfants, on peut leur recommander un traitement antihistaminique approprié comme traitement prophylactique. Habituellement, des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères ou modérément exprimées se manifestent dans les deux semaines suivant le début du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, une éruption cutanée disparaît après un mois de traitement par éfavirenz. Efavirenz peut être réassigné aux patients qui ont cessé de le prendre à cause d'une éruption cutanée. Lors de la reprise du traitement par éfavirenz, il est également recommandé de prendre des inhibiteurs appropriés H₁récepteurs de l'histamine et / ou corticostéroïdes.

L'expérience avec l'éfavirenz est limitée chez les patients qui ont arrêté le traitement par d'autres médicaments antirétroviraux du groupe NNRTI. L'incidence de récurrence des éruptions cutanées après le passage du traitement par la névirapine au traitement par l'éfavirenz, généralement estimée à partir de données rétrospectives publiées, était de 13% à 18% et comparable à la fréquence observée chez les patients prenant éfavirenz dans les essais cliniques (voir INSTRUCTIONS SPÉCIALES).

Les symptômes du côté de la psyché: chez certains patients qui ont pris éfavirenz, il y avait des phénomènes indésirables graves de la part de la psyché. Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence de certains événements indésirables graves de la psyché était la suivante: dépression sévère de 1,6% dans le groupe des patients sous ARVT combiné avec l'éfavirenz; 0,6% dans le groupe contrôle des patients, intentions suicidaires (0,6%, 0,3%), tentatives de suicide sans issue fatale (0,4%, 0%), comportement agressif (0,4%, 0 , 3%), des réactions paranoïdes (0,4%, 0,3%), des réactions maniaques (0,1%, 0%), respectivement.

Les patients ayant des antécédents de troubles mentaux courent un risque accru de développer ces effets indésirables graves de la psyché avec une fréquence d'occurrence de chacun des événements ci-dessus de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour la dépression sévère et les intentions suicidaires. Toujours au cours de la période post-commercialisation, des cas de décès par suicide, de troubles délirants et de comportement psychotique ont été signalés.

Les symptômes du système nerveux: chez les patients prenant éfavirenz à une dose de 600 mg dans les essais cliniques contrôlés, les réactions défavorables suivantes ont été souvent observées: le vertige, l'insomnie, la somnolence, trouble de l'attention, cauchemars. D'autres phénomènes indésirables ont également été observés. Des symptômes sévères et sévères du système nerveux ont été observés chez 19% des patients (sévères chez 2%), alors que chez les patients recevant un traitement de contrôle, cet indicateur était de 9% (sévère - 1%). Dans les essais cliniques, 2% des patients qui ont pris éfavirenz, arrêt du traitement en raison des symptômes ci-dessus.

Les symptômes du système nerveux sont habituellement observés pendant le premier ou le deuxième jour après le début du traitement et, dans la plupart des cas, disparaissent dans les deux à quatre premières semaines. Dans une étude impliquant des volontaires non infectés, un symptôme représentatif du système nerveux est survenu en moyenne 1 heure après la prise du médicament et a duré en moyenne 3 heures. Les symptômes du système nerveux se sont développés plus souvent si éfavirenz pris pendant les repas.Peut-être cela est dû à une augmentation de la concentration d'éfavirenz dans le plasma sanguin dans de telles conditions (voir PHARMACOCINÉTIQUE) .Pour améliorer la tolérabilité du médicament pour ces symptômes au cours des premières semaines de traitement, il est recommandé de prendre le médicament au coucher . Ce régime est également recommandé pour les patients qui continuent d'avoir ces symptômes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La réduction de la dose ou l'ingestion fractionnée de la dose journalière ne donnent généralement pas un effet favorable.

L'analyse des données sur l'utilisation à long terme du médicament a montré qu'après 24 semaines de traitement, l'incidence des premiers symptômes du système nerveux chez les patients prenant éfavirenz, était généralement similaire à celle du groupe témoin.

Insuffisance hépatique: Au cours de la période d'observation post-enregistrement, plusieurs cas d'insuffisance hépatique, y compris des cas sans signe de maladie hépatique dans l'anamnèse, et sans autres facteurs de risque identifiés, ont été rapportés. Ces cas ont été caractérisés par un courant de foudre; dans un certain nombre de cas, une transplantation hépatique a été nécessaire ou le décès du patient a été signalé.

Syndrome d'immunodéficience: Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodéficience sévère, le début du traitement antirétroviral combiné peut augmenter le risque de réactions inflammatoires à des infections opportunistes inactives ou résiduelles (voir INSTRUCTIONS SPÉCIALES).

Lipodystrophie et troubles métaboliques: ARVT combiné est associé à la redistribution du tissu adipeux (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH, y compris l'épuisement des graisses sous-cutanées périphériques et faciales, son accumulation dans l'espace intrapéritonéal, les organes internes, le cou postérieur et l'hypertrophie mammaire.

Les ARVT combinés peuvent causer des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'insulinorésistance, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie (voir INSTRUCTIONS SPÉCIALES).

Ostéonécrose Il y a eu des cas d'ostéonécrose, principalement chez des patients présentant des facteurs de risque bien connus, chez des patients infectés par le VIH à long terme, ainsi que chez des patients ayant pris des ARV combinés à long terme. Cependant, la fréquence de cette complication n'est pas établie (voir INSTRUCTIONS SPÉCIALES).

Indicateurs de laboratoire

Enzymes "hépatiques": activité accrue ACTE et ALT plus de 5 fois plus élevé que la limite supérieure de la norme (VGN) a été observée chez 3% des patients de 1008 qui ont pris éfavirenz à une dose de 600 mg par jour (5-8% avec ARVT prolongé avec efavirenz). Une augmentation similaire a été observée dans le groupe témoin (5% avec ARVT prolongée sans efavirenz). L'augmentation de l'activité GGT était plus de 5 fois supérieure à la LSN observée chez 4% de tous les patients prenant 600 mg d'éfavirenz et 1,5-2% des patients du groupe contrôle (7% avec ARVT prolongé avec éfavirenz et 3% avec prolongation). ARV sans efavirenz). Augmentation isolée de l'activité GGT chez les patients prenant éfavirenz, peut indiquer l'induction d'enzymes. Dans une étude clinique avec ARVT prolongée, environ 1% des patients de chaque groupe d'étude ont arrêté le traitement en raison de violations du foie et des voies biliaires.

Amylase: une augmentation asymptomatique de l'activité de l'amylase sérique, plus de 1,5 fois celle de l'UHN, a été détectée chez 10% des patients éfavirenzet chez 6% des patients des groupes témoins. La signification clinique de l'augmentation asymptomatique de l'activité de l'amylase sérique est inconnue.

Lipides: une augmentation de 10-20% de la concentration de cholestérol total (CSO) a été observée chez des volontaires non infectés éfavirenz. Dans les études cliniques portant sur l'association de différents ARVT avec l'éfavirenz chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, pendant les 48 semaines de traitement, augmentation de la concentration d'OXC de 21-31%, cholestérol HDL (cholestérol HDL) de 23- 34% et les triglycérides de 23-49% ont été observés. La proportion de patients dont le rapport cholestérol OXC / HDL était supérieur à 5 n'a pas changé. L'ampleur des changements dans les concentrations lipidiques peut être due à des facteurs tels que la durée du traitement et la prise d'autres médicaments en association ARVT.

Interaction dans le test pour les cannabinoïdes: éfavirenz ne communique pas avec les récepteurs aux cannabinoïdes, mais on signale des tests d'urine faussement positifs pour les cannabinoïdes chez des volontaires non infectés et chez des patients infectés par le VIH qui prenaient éfavirenz. Il est recommandé de confirmer le résultat positif du test de dépistage des cannabinoïdes en utilisant des méthodes spéciales telles que la chromatographie en phase gazeuse ou la spectrométrie de masse.

Enfants et adolescents

Le type et l'incidence des événements indésirables chez les enfants sont généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes, à l'exception des éruptions cutanées, plus fréquentes chez les enfants (46% des enfants) que chez les adultes et plus sévères (éruption cutanée sévère). vu chez 5,3% des enfants).

Aux fins de la prophylaxie de l'éruption, il peut être conseillé de désigner des bloqueurs appropriés H₁-gystamine pour les enfants avant le début du traitement par l'éfavirenz.

Bien que les symptômes du système nerveux chez les jeunes enfants soient difficiles à identifier, on pense que ces symptômes sont plus rares chez les enfants et sont généralement bénins. Chez 3,5% des patients, des symptômes de sévérité modérée du système nerveux ont été observés, principalement des vertiges. Aucun enfant n'avait de symptômes sévères et n'avait pas besoin d'annuler le traitement à cause des symptômes du système nerveux.

Autres groupes de patients spéciaux

Activité des enzymes «hépatiques» chez des patients infectés simultanément par l'hépatite B ou C

Parmi les patients séropositifs pour l'hépatite B et / ou C, augmentation de l'activité ACTE plus de 5 fois plus élevé que la LSN observée chez 13% des patients éfavirenz, et 7% des patients dans le groupe témoin, et une augmentation de l'activité ALT était plus de 5 fois supérieure à la LSN observée chez 20% et 7% des patients, respectivement.Parmi les patients co-infectés, 3% des patients ayant pris éfavirenzet 2% des patients du groupe témoin ont arrêté le traitement en raison d'une violation du foie (voir INSTRUCTIONS SPÉCIALES).

Surdosage:

Chez certains patients qui ont pris accidentellement éfavirenz à une dose de 600 mg deux fois par jour, il y avait une augmentation des symptômes du système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Dans le cas d'une surdose d'éfavirenz, le traitement doit consister en des mesures de soutien générales, y compris le contrôle des indicateurs de base de l'activité vitale du corps et le suivi de l'état clinique du patient. Pour excréter une préparation non absorbée, on peut utiliser Charbon actif. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le traitement d'un surdosage en éfavirenz. Parce que le éfavirenz se lie activement aux protéines, il est peu probable que la dialyse puisse éliminer de manière significative le médicament du sang.

Interaction:

Efavirenz dans vivo est l'inducteur des isoenzymes CYP3UNE4, CYP2B6 et UDF-GT1A1. La concentration dans le plasma sanguin de composés qui sont des substrats de ces isoenzymes peut diminuer avec l'utilisation simultanée de l'éfavirenz. Efavirenz peut être un inducteur d'isoenzymes CYP2C19 et CYP2C9, cependant dans in vitro il y avait aussi une inhibition de ces isoenzymes. Jusqu'à la fin, l'effet observé avec l'utilisation simultanée de l'éfavirenz avec des composés substrats de ces isoenzymes n'est pas clair (voir PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES, Pharmacocinétique).

L'exposition à l'éfavirenz peut augmenter avec l'utilisation concomitante de certains médicaments (par exemple, le ritonavir) ou d'aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent les isoenzymes CYP3UNE4 ou CYP2B6. Les composés qui induisent ces isoenzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration d'éfavirenz dans le plasma sanguin.

Combinaison thérapeutique contre-indiquée

Utilisation simultanée contre-indiquée d'éfavirenz avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bepridilom et les alcaloïdes de l'ergot (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et metergergometrin), puisque l'inhibition de leur métabolisme par l'éfavirenz peut entraîner des conséquences graves pouvant mettre la vie en danger (voir CONTRE-INDICATIONS).

Millepertuis perforé (Hypericum perforatum): patients recevant éfavirenz, ne doit pas prendre de médicaments / produits contenant du millepertuis. La concentration d'éfavirenz dans le plasma sanguin peut diminuer avec l'application simultanée au millepertuis, car elle provoque l'induction d'enzymes et / ou de protéines de transport responsables du métabolisme des médicaments. . Si le patient prend déjà des médicaments / produits contenant du millepertuis, l'application de ce dernier doit être rejetée, la concentration du virus dans le sang doit être vérifiée et, si possible, la concentration d'éfavirenz dans le sang. Après le retrait des médicaments / produits contenant du millepertuis, la concentration d'éfavirenz peut augmenter et un ajustement posologique de l'éfavirenz sera alors nécessaire. L'effet du millepertuis, associé à l'induction d'enzymes, peut persister pendant au moins deux semaines après son arrêt (voir CONTRE-INDICATIONS).

Autres interactions

Les interactions entre l'éfavirenz et les inhibiteurs de protéase du VIH, d'autres médicaments antirétroviraux, ainsi que les inhibiteurs de la protéase du VIH, ainsi qu'entre l'éfavirenz et les médicaments non-ARV, sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous. ", une diminution de la valeur par la flèche" ↓ ", si l'indicateur reste inchangé - par la flèche" ↔ "; si le médicament était administré toutes les 8 ou 12 heures, il est désigné par "k8h" ou "k12h". Si nécessaire, les intervalles de confiance de 90% et 95% sont indiqués entre parenthèses. Habituellement, des études ont été menées sur des volontaires sains, sauf indication contraire.

Tableau 2. Interactions entre l'éfavirenz et d'autres médicaments

Médicaments, divisés par groupes pharmacothérapeutiques (dose)	Effet sur la concentration du médicament dans le sérum. Changement moyen de l'ASC, C_max, C_min, (%) et intervalles de confiance, le cas échéant^une(mécanisme)		Recommandations concernant la possibilité d'une utilisation simultanée avec l'éfavirenz
PREPARATIONS ANTIMICROBIENNES
Médicaments antirétroviraux
*Inhibiteurs de la protéase du VIH*
Atazanavir / ritonavir / éfavirenz (400 mg une fois par jour / 100 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour, toutes les préparations sont prises pendant les repas)	Atazanavir (après midi): AUC: ↔ * (de ↓ 9 à ↑ 10) C_max: ↔ * / ** (de ↑ 8 à ↑ 27) C_min: ↓ 42% * (du ↓ 31 au ↓ 51)	L'utilisation simultanée de l'éfavirenz avec l'atazanavir / ritonavir n'est pas recommandée. Si l'utilisation simultanée d'atazanavir et de NNRTI est nécessaire, il convient d'envisager d'augmenter la dose d'atazanavir à 400 mg et celle de ritonavir à 200 mg, en association avec l'éfavirenz, avec une surveillance clinique attentive.
Atazanavir / ritonavir / éfavirenz (400 mg une fois par jour / 200 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour, toutes les préparations sont prises aux repas)	Atazanavir (après midi): AUC: ↔ ^/* (de ↓ 10 à ↑ 26) DE_max: ↔ * / ** (du ↓ 5 au ↑ 26) C_min: ↑ 12% * / ** (de ↓ 16 à ↑ 49) (induction du CYP3A4). * En comparaison avec l'atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg 1 fois par jour le soir sans efavirenz. Une telle diminution de C_min L'atazanavir peut nuire à l'efficacité de l'atazanavir. ** basé sur une comparaison historique.
Darunavir / ritonavir / éfavirenz (300 mg deux fois par jour * / 100 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour) * En dessous de la dose recommandée. Des résultats similaires sont attendus lorsqu'ils sont appliqués aux doses recommandées.	Darunavir: AUC: ↓ 13% C_min: ↓31% C_max: ↓15% (induction du CYP3A4) Efavirenz: AUC: ↑ 21% C_min: ↑17% DE_max: ↑15% (inhibition du CYP3A4)	L'administration simultanée d'éfavirenz et de darunavir / ritonavir (800 mg / 100 mg une fois par jour) peut entraîner une_minle darunavir. Si éfavirenz il doit être utilisé simultanément avec le darunavir / ritonavir, une combinaison de darunavir / ritonavir dans le régime de 600 mg / 100 mg doit être utilisée 2 fois par jour. Cependant, cette association doit être administrée avec prudence. Voir les instructions pour l'utilisation médicale de darunavir / ritonavir. Voir aussi les informations sur le ritonavir ci-dessous.
Fosamprénavir / ritonavir / éfavirenz (700 mg deux fois par jour / 100 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)	L'interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a pas été révélée.	La correction de la dose de aucun de ces médicaments n'est requise. Voir aussi les informations sur le ritonavir ci-dessous.
Fosamprénavir / nelfinavir / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée.	La correction de la dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
Fosamprénavir / saquinavir / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée.	L'utilisation de cette association n'est pas recommandée, car une réduction significative de l'exposition des deux inhibiteurs de la protéase du VIH est attendue.
Indinavir / éfavirenz (800 mg k8h / 200 mg une fois par jour)	Indinavir: AUC: ↓ 31% (de ↓ 8 à ↓ 47) C_min: ↓40% Une diminution similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée indinavir (1000 mg k8h) a été administré en association avec l'éfavirenz (600 mg une fois par jour). (induction du CYP3A4) Efavirenz: une interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a pas été observée.	Bien que la signification clinique de la réduction de la concentration d'indinavir ne soit pas établie, l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en compte lors du choix d'un schéma thérapeutique incluant éfavirenz et indinavir. La correction de la dose d'éfavirenz n'est pas nécessaire si elle est administrée avec l'indinavir ou avec l'indinavir / ritonavir. Voir aussi les informations sur le ritonavir ci-dessous.
Indinavir / ritonavir / éfavirenz (800 mg deux fois par jour / 100 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Indinavir: AUC: ↓ 25% (de ↓ 16 à ↓ 32)^b C_max: ↓ 17% (de ↓ 6 à ↓ 26)^b DE_min: ↓ 50% (de 40 à 59 ↓)^b Efavirenz: L'interaction cliniquement significative n'a pas été observée. Le moyen géométrique C_min L'indinavir (0,33 mg / L) lorsqu'il était utilisé en association avec le ritonavir et l'éfavirenz était plus élevé que lorsqu'il était administré en monothérapie à 800 mg k8h (C_min0,15 mg / l). Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 6), les indications pharmacocinétiques de l'indinavir et de l'éfavirenz étaient généralement comparables à celles des volontaires non infectés.
Lopinavir / ritonavir en capsules molles ou en solution buvable / éfavirenz	Diminution significative de l'exposition au lopinavir.	Avec le rendez-vous simultané ofefavirenz devrait envisager l'augmentation des doses de lopinavir et ritonavir en capsules molles ou en solution buvable par 33% (4 capsules / ~ 6,5 ml 2 fois par jour au lieu de 3 capsules / 5 ml 2 fois par jour). Cependant, des précautions doivent être prises car un tel ajustement de la dose peut ne pas être suffisant pour certains patients. La dose de lopinavir et de ritonavir en comprimés doit être augmentée à 500/125 mg 2 fois par jour avec l'utilisation simultanée d'éfavirenz 600 mg une fois par jour. Voir aussi les informations sur le ritonavir ci-dessous.
Lopinavir / ritonavir en comprimés / éfavirenz (400/100 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour) (500/125 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Concentrations de lopinavir: ↓ 30-40% Les concentrations de lopinavir sont similaires à celles du lopinavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz.
Nelfinavir / éfavirenz (750 mg k8h / 600 mg une fois par jour)	Nelfinavir: ASC: ↑ 20% (de ↑ 8 à ↑ 34) C_max: ↑ 21% (de ↑ 10 à ↑ 33) Cette combinaison est généralement bien tolérée.	La correction de la dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
Ritonavir / éfavirenz (500 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Ritonavir: AUC dans la matinée: ↑ 18% (↑ 6 - ↑ 33) AUC dans la soirée: ↔ DE_max le matin: ↑ 24% (↑ 12 - ↑ 38) DE_max le soir: ↔ C_min le matin: ↑ 42% (↑ 9 - ↑ 86)^b C_min le soir: ↑ 24% (↑ 3 - ↑ 50)^b Efavirenz: ASC: ↑ 21% (↑ 10- ↑ 34) Сmах: ↑ 14% (↑ 4 - ↑ 26) C_min: ↑25% (↑7 - ↑46)^b (inhibition du métabolisme oxydatif à médiation par le CYP) Lors de la prise d'éfavirenz en association avec le ritonavir 500 mg ou 600 mg 2 fois par jour, la tolérance était faible (par exemple, on a observé un mal de tête, des nausées, une paresthésie, une activité accrue des enzymes «hépatiques»). Des données suffisantes sur la tolérabilité de l'éfavirenz en association avec le ritonavir à faibles doses (100 mg 1 ou 2 fois par jour) sont absentes.	Dans la prise d'éfavirenz avec le ritonavir à faible dose, la possibilité d'augmenter la fréquence des effets indésirables associés à l'éfavirenz en raison d'une possible interaction pharmacodynamique devrait être envisagée.
Saquinavir / ritonavir / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée.	Il n'y a pas de données pour développer des recommandations pour le régime posologique. Voir aussi les informations sur le ritonavir ci-dessus. L'utilisation de l'éfavirenz en association avec le saquinavir comme seul inhibiteur de la protéase du VIH n'est pas recommandée.
Antagonistes des récepteurs des chimiokines CCR5
Maraviroc / éfavirenz (100 mg deux fois par jour / 600 mg 1 fois par jour)	Maraviroc: AUC₁₂: ↓45%(↓38- ↓51) DE_max: ↓51% (↓37-↓62) Les concentrations d'éfavirenz n'ont pas été mesurées, aucune interaction n'est attendue.		Voir les instructions pour l'utilisation médicale des médicaments qui comprennent maraviroc.
Inhibiteur de l'intégrase du VIH
Raltegravir / éfavirenz (400 mg dose unique / -)	Raltegravir: AUC: ↓ 36% DE₁₂: ↓21% DE_max: ↓36% (induction de l'enzyme UDF-GT1A1)		La correction des doses de raltégravir n'est pas requise.
Drogues des groupes NRTI et NNRTI
NRTI / éfavirenz	Les études sur les interactions entre l'éfavirenz et les INTI n'ont pas été réalisées, sauf pour les interactions avec la lamivudine, la zidovudine et le ténofovir avec le fumarate de dizoproxil. Des interactions cliniquement significatives ne sont pas anticipées, car le métabolisme des INTI se déroule autrement que pour l'éfavirenz, et il est peu probable qu'ils soient en compétition pour les mêmes enzymes métaboliques et les mêmes voies d'élimination.		La correction d'une dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
INNTI / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée.		Étant donné que l'utilisation de deux INNTI ne présente aucun avantage en termes d'efficacité et de sécurité, l'utilisation simultanée de l'éfavirenz et d'autres agents NNRTI n'est pas recommandée.
Médicaments contre le virus de l'hépatite C
Bocepreviir / éfavirenz (800 mg 3 fois par jour / 600 mg 1 fois par jour)	AUC: 19% * DE_max: ↔8% C_min: ↓44% Efavirenz: AUC: ↔20% DE_max ↔11% C_min: ↓12% (↓24% - ↑1%) (L'induction du CYP3A affecte bocéprévir) * 0-8 heures L'absence de l'effet (↔) correspond à une diminution du rapport moyen de pas plus de 20% ou une augmentation de pas plus de 25%.		La signification clinique d'une diminution de la concentration de bocetrephir dans le plasma sanguin n'est pas établie.
Télaprévir / éfavirenz (1125 mg toutes les 8 h / 600 mg une fois par jour)	Télaprévir (par rapport à 750 mg toutes les 8 heures): AUC: ↓ 18% (↓ 8 - ↓ 27) DE_max: ↓14% (↓3 - ↓24) DE_min:↓25% (↓14 - ↓34)% Efavirenz: AUC: ↓ 18% (↓ 10 - ↓ 26) DE_max: ↓24% (↓15 - ↓32) C_min: ↓10% (↑1-↓19)% (induction du CYP3A4)		Lorsque l'utilisation combinée du télaprévir et de l'éfavirenz est recommandée pour augmenter la dose de télaprévir à 1125 mg toutes les 8 heures.
Antibiotiques
Azithromycine / éfavirenz (600 mg en dose unique / 400 mg une fois par jour)	L'interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a pas été révélée.		La correction d'une dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
Clarithromycine / éfavirenz (500 mg k12h / 400 mg une fois par jour)	Clarithromycine: AUC: ↓ 39% (↓ 30 - ↓ 46) DE_max: ↓26% (↓15 - ↓35) 14-Hydroxymétabolite de la clarithromycine: ASC: ↑ 34% (↑ 18 - ↑ 53) DE_max: ↑ 49% (↑ 32 - ↑ 69) Efavirenz: AUC: ↔ DE_max: ↑ 11% (↑ 3- ↑ 19) (induction du CYP3A4) Des éruptions cutanées ont été observées chez 46% des volontaires non infectés éfavirenz et clarithromycine.		La signification clinique des changements dans la concentration de clarithromycine dans le plasma sanguin n'est pas établie. Au lieu de la clarithromycine, il faut envisager la possibilité d'utiliser un autre antibiotique, par exemple l'azithromycine. La correction de la dose d'éfavirenz n'est pas requise.
D'autres antibiotiques du groupe des macrolides (p. l'érythromycine) / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée.		Il n'y a pas de données pour développer des recommandations pour le régime posologique.
Médicaments antituberculeux
Rifabutine / éfavirenz (300 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Rifabutine: AUC: ↓ 38% (↓ 28 - ↓ 47) DE_max: ↓32% (↓15 - ↓46) C_min: ↓45% (↓31 - ↓56) Efavirenz: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↓12% (↓24 - ↑1) (induction du CYP3A4)		La dose quotidienne de rifabutine doit être augmentée de 50% si une utilisation simultanée de l'éfavirenz est prévue. Il faudrait également envisager la possibilité de doubler la dose de rifabutine lorsque la rifabutine est utilisée 2 ou 3 fois par semaine en association avec l'éfavirenz.
Rifampicine / Efavirenz (600 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Efavirenz: AUC: ↓ 26% (↓ 15 - ↓ 36) C_max: ↓20% (↓11 - ↓28) C_min: ↓32% (↓15 - ↓46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)		Si éfavirenz est utilisé simultanément avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, la dose quotidienne d'éfavirenz doit être augmentée à 800 mg pour fournir une exposition, similaire à celle de l'éfavirenz à une dose quotidienne de 600 mg sans rifampicine. L'effet clinique d'un tel ajustement de dose n'a pas encore été étudié. Lors de l'ajustement de la dose, la tolérabilité individuelle et la réponse virologique doivent également être prises en compte (voir PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES, Pharmacocinétique). La correction de la dose de la rifampicine n'est pas nécessaire.
Médicaments antifongiques
Itraconazole / éfavirenz (200 mg à 12 heures / 600 mg une fois par jour)	Itraconazole: AUC: ↓ 39% (↓ 21 - ↓ 53) DE_max: ↓37%(↓20-↓51) C_min:↓44%(↓27-↓58) (réduction des concentrations d'itraconazole dues à l'induction du CYP3A4) Hydroxytraconazole: AUC: ↓ 37% (↓ 14- ↓ 55) C_max: ↓35% (↓12-↓52) C_min: ↓43% (↓18 - ↓60) Efavirenz: il n'y avait pas de changements cliniquement significatifs.		Puisqu'il est impossible de faire des recommandations sur la posologie de l'itraconazole, la possibilité d'utiliser d'autres médicaments antifongiques devrait être envisagée.
Posaconazole / éfavirenz - / 400 mg une fois par jour	Posaconazole: AUC: ↓ 50% DE_max- ↓45% (induction de UDP-glucuronation)		L'utilisation simultanée de posaconazole et d'éfavirenz doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu pour le patient ne dépasse pas le risque éventuel.
Voriconazole / éfavirenz (200 mg deux fois par jour / 400 mg une fois par jour)	Voriconazole: AUC: ↓ 77% DE_max: ↓61% Efavirenz: AUC: ↑ 44% DE_max: ↑38%		Avec l'utilisation simultanée de l'éfavirenz et du voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit jusqu'à 300 mg une fois par jour. Si l'utilisation du voriconazole est interrompue, la dose d'éfavirenz doit être rétablie à la dose initiale. Il convient de garder à l'esprit que les comprimés à faible dose d'éfavirenz en Fédération de Russie ne sont pas enregistrés.
Voriconazole / éfavirenz (400 mg deux fois par jour / 300 mg une fois par jour)	Voriconazole: SSC: ↓ 7% (↓ 23 - ↑ 13) * DE_max: ↑23% (↓1 - ↑53)* Efavirenz: ASC: ↑ 17% (↑ 6 - ↑ 29) C_max: ↔** * Comparé à 200 mg 2 fois par jour lorsqu'il est utilisé en monothérapie ** Comparé à 600 mg une fois par jour en monothérapie (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif)
Fluconazole / éfavirenz (200 mg une fois par jour / 400 mg une fois par jour)	L'interaction cliniquement significative n'a pas été révélée.		La correction d'une dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
Kétoconazole et autres agents antifongiques - dérivés de l'imidazole	L'interaction n'a pas été étudiée.		Il n'y a pas de données pour développer des recommandations pour le régime posologique.
*MÉDICAMENTS ANTI-MALINES*
Atovahon / proguanil / éfavirenz (250 mg / 100 mg dose unique / 600 mg une fois par jour)	Atovahon: AUC: ↓ 75% (de ↓ 62 à ↓ 84) DE_max: 144% (du 20 au 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (de ↓ 7 à ↓ 65) DE_max:↔		Si possible, l'utilisation simultanée d'atovahona / proguanil et d'éfavirenz doit être évitée.
Artéméther / luméfantrine / éfavirenz (20 mg / 120 mg, 6 doses de 4 comprimés pendant 3 jours / 600 mg une fois par jour)	Artemether: AUC: ↓ 51% DE_max: ↓21% Dihydroartémisinine AUC: ↓ 46% DE_max: ↓38% Lumefantrine AUC: ↓ 21% DE_max: ↔ Efavirenz AUC: ↓ 17% DE_max: ↔ (induction du CYP3A4)		Il est possible de réduire l'effet antipaludéen en raison d'une diminution de la concentration d'artéméther et de luméfantrine en association avec l'éfavirenz. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de l'éfavirenz avec l'artéméther et la luméfantrine.
*MÉDICAMENTS ANTACIDE*
Antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium-hydroxyde de magnésium-simethicone / éfavirenz (30 mL dose unique / 400 mg dose unique) Famotidine / éfavirenz (Dose unique de 40 mg / dose de 400 mois)	Comme antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium ou de l'hydroxyde de magnésium, et famotidine ne pas nuire à l'absorption de l'éfavirenz.		Il est peu probable que l'absorption de l'éfavirenz change avec l'utilisation de l'éfavirenz avec des médicaments qui affectent le pH du contenu gastrique.
*ANKSIOLITHIQUE*
Lorazépam / éfavirenz (2 mg dose unique / 600 mg une fois par jour)	Lorazépam: ASC: ↑ 7% (↑ 1 - ↑ 14) DE_max:↑16%(↑2-↑32) Ces changements ne sont pas considérés cliniquement significatifs.		La correction d'une dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
*ANTICOAGULANTS*
Warfarine / éfavirenz Acénocoumarol / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée. Peut-être à la fois une augmentation et une diminution de la concentration de warfarine / acénocoumarol dans le plasma sanguin sous l'influence de l'éfavirenz.		Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de warfarine / acénocoumarol.
*MÉDICAMENTS ANTI-CHIRURGIE*
Carbamazépine / éfavirenz (400 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Carbamazépine: AUC: ↓ 27% (↓ 20 - ↓ 33) DE_max: ↓20% (↓15-↓24) C_min: ↓35% (↓24 - ↓44) Efavirenz: AUC: ↓ 36% (↓ 32 - ↓ 40) DE_max: ↓21% (↓15-↓26) C_min: ↓ 47% (↓ 41- ↓ 53) (diminution des concentrations de carbamazépine due à l'induction du CYP3A4, diminution des concentrations d'éfavirenz dues à l'induction du CYP3A4 et du CYP2B6). Les valeurs d'équilibre de l'ASC, C_max et C_min Le métabolite actif de la carbamazépine époxyde ne change pas. L'interaction avec l'utilisation simultanée de doses plus élevées d'éfavirenz ou de carbamazépine n'a pas été étudiée.		Il n'y a pas de données sur la base desquelles il est possible de développer des recommandations sur le régime posologique. Considérez l'utilisation d'un autre médicament anticonvulsivant. Il est recommandé de suivi périodique de la concentration carbamazépine dans le plasma sanguin.
Phénytoïne, phénobarbital et d'autres médicaments anticonvulsivants, qui sont des substrats des isoenzymes CYP450	L'interaction n'a pas été étudiée. Peut-être à la fois une réduction et une augmentation des concentrations de phénytoïne, de phénobarbital et d'autres médicaments anticonvulsivants, qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 (lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec l'éfavirenz).		Si éfavirenz Il est utilisé simultanément avec les anticonvulsivants, qui sont des substrats des isoenzymes CYP450, il est nécessaire d'effectuer un suivi périodique des concentrations d'anticonvulsivants dans le sang.
Acide valproïque / éfavirenz (250 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Il n'y avait pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz. Des données limitées montrent qu'il n'y a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'acide valproïque.		La correction de la dose d'éfavirenz n'est pas requise. Les patients doivent être surveillés pour surveiller les crises.
Vigabatrine / éfavirenz Gabapentin / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée. Des interactions cliniquement significatives sont peu probables, car la vigabatrine et gabapentine sont excrétés exclusivement par les reins sous une forme inchangée et sont peu susceptibles de rivaliser avec les enzymes métabolisantes et les voies d'excrétion de l'éfavirenz.		La correction d'une dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
*ANTI-DÉPRESSEURS*
Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
Sertraline / éfavirenz (50 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Sertraline: AUC: ↓ 39% (↓ 27 - ↓ 50) DE_max: ↓29% (↓15 - ↓40) C_min: ↓46% (↓31 - ↓58) Efavirenz: AUC: ↔ DE_max: ↑11%(↑6-↑16) C_min: ^↔ (induction du CYP3A4).		Une augmentation de la dose de sertraline doit être effectuée en tenant compte de la réponse clinique. La correction de la dose d'éfavirenz n'est pas requise.
Paroxétine / éfavirenz (20 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	L'interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a pas été révélée.		La correction d'une dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
Fluoxétine / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée. Puisque la fluoxétine a le même profil métabolique que la paroxétine, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un puissant inhibiteur du CYP2D6, on peut s'attendre à ce que fluoxétine n'interagira pas non plus avec l'éfavirenz.		La correction d'une dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
Inhibiteurs sélectifs de la réabsorption des catécholamines (norépinéphrine, dopamine)
Bupropion / éfavirenz (Dose unique de 150 mg (action prolongée) / 600 mg une fois par jour)	Bupropion: AUC: ↓ 55% (↓ 48 - ↓ 62) DE_max: ↓34% (↓21 - ↓47) Hydroxybupropion: AUC: ↔ DE_max: ↑ 50% (↑ 20 - ↑ 80) (induction CYP2B6)		Une augmentation de la dose de bupropion doit être effectuée en tenant compte de la réponse clinique, mais la dose ne doit pas dépasser la dose maximale recommandée. La correction de la dose d'éfavirenz n'est pas requise.
*BLOQUANTS H₁-GISTAIN RECEPTEURS*
Cetirizine / éfavirenz (10 mg dose unique / 600 mg une fois par jour)	Cetirizine: AUC: ↔ DE_max: ↓24% (↓18% - ↓30%) Ces changements ne sont pas considérés cliniquement significatifs. Efavirenz: L'interaction cliniquement significative n'a pas été révélée.		La correction d'une dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
PRÉPARATIONS CARDIOVASCULAIRES
*Blocs de canaux calciques "lents"*
Diltiazem / éfavirenz (240 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Diltiazem: AUC: ↓ 69% (↓ 55 - ↓ 79) DE_max: ↓60% (↓50 - ↓68) DE_min: ↓63% (↓44 - ↓75) Deacetylldithiazine: AUC: ↓ 75% (↓ 59 - ↓ 84) DE_max: ↓64% (↓57 - ↓69) DE_min:↓62% (↓44 - ↓75) N-monodométhyl-dithiothiazème: AUC: ↓ 37% (↓ 17 - ↓ 52) DE_max: ↓28% (↓7 - ↓44) DE_min: ↓37% (↓17 - ↓52) Efavirenz: ASC: ↑ 11% (↑ 5 - ↑ 18) C_max:↑16% (↑6-↑26) C_min: ↑13% (↑1 -↑26) (induction du CYP3A4) L'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'a pas été considérée comme cliniquement significative.		La question de la nécessité de corriger la dose de diltiazem est résolue compte tenu de la réponse clinique (voir les instructions pour l'utilisation médicale du diltiazem). La correction de la dose d'éfavirenz n'est pas requise.
Le vérapamil, félodipine, nifédipine et nicardipine	L'interaction n'a pas été étudiée. Si éfavirenz est appliqué simultanément avec tout médicament du groupe des inhibiteurs calciques "lents", qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4, il est possible de réduire la concentration de ce bloqueur dans le plasma sanguin.		La question de la nécessité de corriger les doses de bloqueurs des canaux calciques «lents» est résolue en tenant compte de la réponse clinique (voir les instructions pour l'utilisation médicale des bloqueurs des canaux calciques «lents»).
*MÉDICAMENTS HYPOLIDÉMIQUES*
*Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase*
Atorvastatine / éfavirenz (10 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Atorvastatine: AUC: ↓ 43% (↓ 34 - ↓ 50) C_max:↓12% (↓1-↓26) 2-hydroxy-atvastatine: AUC: ↓ 35% (↓ 13 - ↓ 40) DE_max: ↓13% (↓0- ↓23) 4-hydroxy-aortastatine: AUC: ↓ 4% (↓ 0 - ↓ 31) DE_max: ↓47% (↓ 9 - ↓ 51) Activité totale des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: AUC: ↓ 34% (↓ 21 - ↓ 41) DE_max: 120% (12 -126)		Une surveillance périodique de la concentration de cholestérol dans le sang doit être effectuée. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose d'atorvastatine (voir les instructions pour l'utilisation médicale de l'atorvastatine). La correction de la dose d'éfavirenz n'est pas requise.
Pravastatine / éfavirenz (40 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Pravastatine: AUC: ↓ 40% (↓ 26 - ↓ 57) DE_max: ↓18% (↓59-↑12)		Une surveillance périodique de la concentration de cholestérol dans le sang doit être effectuée. Il peut être nécessaire de corriger la dose de pravastatine (voir les instructions pour l'utilisation médicale de la pravastatine). La correction de la dose d'éfavirenz n'est pas requise.
Simvastatine / éfavirenz (40 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Simvastatine: AUC: ↓ 69% (↓ 62 - ↓ 73) DE_max: ↓76% (↓63 - ↓79) Acide simvastatine: AUC: ↓ 58% (↓ 39 - ↓ 68) DE_max: ↓51% (↓32 - ↓58) Activité totale des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: AUC: ↓ 60% (↓ 52 - ↓ 68) DE_max: ↓ 62% (↓ 55 - ↓ 78) (induction CYP3A4) Avec l'utilisation simultanée de l'éfavirenz avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine, les valeurs de l'ASC et de la C_max L'éfavirenz ne change pas.		Une surveillance périodique de la concentration de cholestérol dans le sang doit être effectuée. Il peut être nécessaire de corriger la dose de simvastatine (voir les instructions pour l'utilisation médicale de la simvastatine). Correction de la dose d'éfavirenz non requis.
Rosuvastatine / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée. La rosuvastatine est excrétée principalement sous forme inchangée dans le tractus gastro-intestinal avec la bile, de sorte qu'une interaction avec l'éfavirenz n'est pas attendue.		La correction d'une dose de aucun de ces médicaments n'est requise.
*CONTRACEPTES HORMONALES*
Pour administration par voie orale: Ethinylestradiol + norgestimate / éfavirenz (0,035 mg + 0,25 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Ethinyl estradiol: AUC: ↔ DE_max:↔ C_min: ↓ 8% (↑ 14 - ↓ 25) Norelgestromine (métabolite actif): AUC: ↓ 64% (↓ 62 - ↓ 67) DE_max: ↓46% (↓39 - ↓52) DE_min: ↓82% (↓79 - ↓85) Levonorgestrel (métabolite actif): AUC: ↓ 83% (↓ 79 - ↓ 87) DE_max: ↓80% (↓77 - ↓83) C_min: ↓86% (↓80 - ↓90) (induction du métabolisme) Efavirenz: l'interaction cliniquement significative n'est pas révélée. La signification clinique de ces effets n'est pas connue.		En plus des contraceptifs hormonaux, une méthode fiable de contraception de barrière doit être utilisée (voir APPLICATION AVEC GROSSESSE ET PÉRIODE D'ALLAITEMENT).
Action prolongée pour l'injection intramusculaire: Acétate de Depo-medroxyprogesterone (DMPA) / éfavirenz (150 mg de DMPA IM une fois)	Pendant les 3 mois de l'étude, il n'y avait pas de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la médroxyprogestérone entre les volontaires sous ARVT, l'éfavirenz et les volontaires qui n'ont pas reçu de traitement ARVT. Dans la deuxième étude, des résultats similaires ont été obtenus, bien que les concentrations de médroxyprogestérone dans le plasma diffèrent dans une plus grande mesure. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques de progestérone chez les volontaires éfavirenz + acétate de de-medroxyprogesterone, est resté faible, ce qui correspond à la suppression de l'ovulation.		En plus des contraceptifs hormonaux, une méthode fiable de contraception de barrière doit être utilisée (voir APPLICATION AVEC GROSSESSE ET PÉRIODE D'ALLAITEMENT).
Implant: Etonogestrel / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée. Vous pouvez vous attendre à une diminution de l'exposition à l'étonogestrel (induction CYP3A4). Au cours de la période d'observation post-enregistrement, des rapports séparés ont été reçus sur l'absence d'effet contraceptif dans l'utilisation de l'étonogestrel chez les patients prenant éfavirenz.		En plus des contraceptifs hormonaux, une méthode fiable de contraception de barrière doit être utilisée (voir APPLICATION AVEC GROSSESSE ET PÉRIODE D'ALLAITEMENT).
*IMMUNODEPRESSANTS*
Les immunosuppresseurs qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (p. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) / éfavirenz	L'interaction n'a pas été étudiée. Vous pouvez vous attendre à une diminution de l'exposition de l'immunosuppresseur (induction du CYP3A4). Il est peu probable que ces immunodépresseurs affectent l'exposition à l'éfavirenz.		Vous devrez peut-être ajuster la dose d'immunosuppresseur. Il est recommandé de surveiller attentivement la concentration d'immunosuppresseur dans le sang pendant au moins 2 semaines (jusqu'à l'établissement de concentrations stables) dès le début du traitement par l'éfavirenz ou à partir du moment de son retrait.
*OPIOIDS*
Méthadone / éfavirenz (dose d'entretien stable, 35-100 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)	Méthadone: AUC: ↓ 52% (↓ 33 - ↓ 66) DE_max: ↓45% (↓25 - ↓59) (induction du CYP3A4) Dans une étude impliquant des patients infectés par le VIH qui ont injecté des narcotiques par voie intraveineuse, l'utilisation simultanée de l'éfavirenz et de la méthadone a entraîné une diminution de la concentration de méthadone dans le plasma sanguin et l'apparition de symptômes de sevrage aux opiacés. Pour réduire la gravité des symptômes de sevrage, la dozuméthadone a été augmentée en moyenne de 22%.		Les patients doivent être surveillés pour la détection rapide des symptômes de sevrage. Si nécessaire, la dose de méthadone doit être augmentée pour réduire la gravité des symptômes de sevrage.
Buprénorphine / naloxone / éfavirenz	Buprénorphine: AUC: ↓ 50% Norbuprenorphine: AUC: ↓ 71% Efavirenz: L'interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a pas été révélée.		Malgré une diminution de l'exposition à la buprénorphine, aucun symptôme de sevrage n'a été observé chez les patients. Aucun ajustement posologique n'est requis pour l'un ou l'autre des médicaments avec administration simultanée de buprénorphine et d'éfavirenz.

^une Intervalles de confiance de 90%, sauf indication contraire.

^b Intervalles de confiance à 95%.

UDF est l'uridine diphosphate.

HMG-CoA réductase - 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase.

Enfants

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez les adultes.

Instructions spéciales:

L'éfavirenz ne doit pas être utilisé comme un médicament unique pour le traitement de l'infection par le VIH et ne doit pas non plus être ajouté en tant que médicament unique à un traitement inefficace. Comme avec d'autres INNTI, avec l'utilisation de l'éfavirenz en monothérapie, la résistance du virus peut se développer rapidement. Lors de la sélection de nouveaux médicaments antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz, il faut envisager la possibilité d'une résistance croisée du virus (voir PHARMACODYNAMIQUE).

Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément l'éfavirenz en association avec des comprimés d'association fixe d'éfavirenz, d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil, à moins qu'un ajustement de la dose soit nécessaire (par exemple, en cas d'utilisation simultanée avec la rifampicine).

Lors de la nomination de médicaments pour une utilisation simultanée avec le médicament Stockrin, le médecin doit se référer aux instructions pour l'utilisation médicale de ces médicaments.

Dans le contexte de l'ARVT, le risque de transmission du VIH à d'autres lors d'un contact sexuel ou par le sang ne peut être exclu. À cet égard, des précautions appropriées doivent être observées.

Traitement antirétroviral concomitant: Si la prise d'un médicament antirétroviral combiné à un ARVT est annulée en raison d'une suspicion d'intolérance, il convient d'envisager le retrait simultané de tous les médicaments antirétroviraux. L'admission de tous les médicaments antirétroviraux annulés doit être reprise immédiatement après la disparition des symptômes d'intolérance. Il n'est pas recommandé d'interrompre la monothérapie et la ré-nomination séquentielle des fonds antirétroviraux en raison de la probabilité accrue de l'émergence d'un virus résistant à la thérapie.

Démangeaison de la peau: Dans les études cliniques sur l'éfavirenz, il y a eu des éruptions cutanées facilement et modérément graves qui disparaissent habituellement lorsque la thérapie est poursuivie. Admission des bloqueurs appropriés H₁les récepteurs de la gystamine et / ou les glucocorticostéroïdes peuvent améliorer la tolérance et contribuer à la disparition précoce des éruptions cutanées. Une forme sévère d'éruption cutanée accompagnée de cloques, de desquamation de l'épithélium ou de formation d'ulcères a été observée chez moins de 1% des patients éfavirenz. Un érythème exsudatif multiple ou un syndrome de Stevens-Johnson est survenu chez 0,1% des patients. Si les patients développent une forme sévère d'éruption, accompagnée de l'apparition de cloques, desquamation de l'épithélium avec l'atteinte des muqueuses ou de la fièvre, il est nécessaire d'arrêter immédiatement de prendre l'éfavirenz. Efavirenz Il n'est pas recommandé pour les patients qui ont eu une réaction cutanée potentiellement mortelle (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson). En cas d'arrêt du traitement par l'éfavirenz, il faut envisager d'arrêter l'utilisation d'autres médicaments antirétroviraux pour éviter l'émergence d'un virus résistant au traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Des cas d'éruption cutanée ont été enregistrés chez 58 des 182 enfants ( 32%) qui ont reçu un traitement par éfavirenz dans 3 essais cliniques d'une durée moyenne de 123 semaines. Chez 6 enfants, l'éruption était sévère. Le délai médian d'apparition des éruptions chez les enfants était de 27 jours (3-1504 jours). Avant le début du traitement par l'éfavirenz chez les enfants, on peut leur recommander un traitement antihistaminique approprié comme traitement prophylactique.

L'expérience avec l'éfavirenz chez les patients qui ont été abolis d'autres médicaments antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Efavirenz Il n'est pas recommandé chez les patients qui ont déjà eu d'autres réactions cutanées potentiellement mortelles (comme le syndrome de Stevens-Johnson) en présence d'autres INNTI.

Les symptômes du côté de la psyché: il existe des données sur la survenue de phénomènes indésirables de la part de la psyché chez les patients éfavirenz. Les patients ayant des antécédents de troubles mentaux sont plus à risque de développer des événements indésirables graves de la psyché. En particulier, la dépression sévère était le plus souvent observée chez les patients ayant des antécédents de dépression. Il existe également des données post-enregistrement sur les cas de dépression sévère, de décès par suicide, de délire et de comportement psychotique.

Les patients doivent être avertis que lors de l'apparition de symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou une idéation suicidaire, ils doivent immédiatement en informer le médecin. Le médecin doit déterminer l'association possible de ces symptômes avec l'utilisation de l'éfavirenz et, si cette relation est confirmée, évaluer le rapport de risque pour le patient pendant la poursuite du traitement et les avantages potentiels de la prise (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les symptômes du système nerveux: chez les patients prenant éfavirenz à la dose de 600 mg une fois par jour dans les essais cliniques, les symptômes suivants ont souvent été observés: vertiges, insomnie, somnolence, diminution de la concentration et de la pathologie des rêves et autres effets indésirables (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Les symptômes du système nerveux ont généralement été observés pendant le premier ou le deuxième jour du traitement et, dans la plupart des cas, ont disparu après les 2 à 4 premières semaines. Les patients doivent être informés que de tels symptômes, s'ils apparaissent, disparaissent habituellement lors de la poursuite du traitement et ne sont pas le signe d'éventuels troubles mentaux moins fréquents.

Saisies convulsives: convulsions rapportées chez les patients prenant éfavirenz, en particulier chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Avec l'utilisation simultanée de médicaments anticonvulsivants, métabolisés principalement dans le foie, tels que phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital, il est nécessaire de déterminer périodiquement les concentrations de ces médicaments dans le plasma sanguin. L'étude des interactions médicamenteuses a montré que lorsque la carbamazépine était utilisée simultanément avec l'éfavirenz, les concentrations de carbamazépine dans le plasma sanguin diminuaient (voir INTERACTION AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS). Les patients avec des saisies dans l'anamnèse doivent être sous surveillance spéciale.

Les événements indésirables du foie: Au cours de la période post-commercialisation, un petit nombre de rapports sur le développement de l'insuffisance hépatique chez les patients sans signe de maladie hépatique dans l'anamnèse ont été obtenus, ainsi que d'autres facteurs de risque identifiés (voir EFFETS INDÉSIRABLES). À cet égard, il est recommandé de surveiller l'activité des enzymes «hépatiques», même chez les patients sans antécédents de dysfonctionnement hépatique ou d'autres facteurs de risque.

Effet de la nourriture: l'utilisation de la drogue Stockrin pendant les repas peut augmenter l'exposition de l'éfavirenz (voir PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES), ce qui peut conduire à une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir EFFETS INDÉSIRABLES). À cet égard, il est recommandé de prendre le médicament Stockrin sur un estomac vide, de préférence la nuit.

Syndrome d'immunodéficience: ce syndrome a été observé chez les patients présentant une immunodéficience sévère à tout moment après le début de l'association ARVT. En raison de l'augmentation de la réponse immunitaire due au traitement pendant plusieurs semaines ou mois depuis le début du traitement, une réponse inflammatoire à des infections opportunistes inactives ou résiduelles comme la rhinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, la pneumonie causée par Pneumocystis jiroveci (ancien nom - Pneumocystis carinii). De tels symptômes inflammatoires nécessitent une évaluation plus poussée et un traitement approprié.

Des troubles auto-immuns (tels que le goitre thyrotoxique diffus) ont été observés dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais le temps des manifestations initiales variait considérablement et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Lipodystrophie et troubles métaboliques: L'association ARVT est associée à la redistribution de la graisse corporelle sous-cutanée (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. Les conséquences à long terme de ce phénomène sont encore inconnues et le mécanisme de son développement n'a pas été suffisamment étudié. Un lien entre la lipomatose viscérale et l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase et la lipoatrophie et l'utilisation des INTI est suggéré. Le risque accru de lipodystrophie peut être dû à la fois à des facteurs individuels, tels que le grand âge, et à des facteurs associés à la prise de médicaments, tels qu'un ARVT prolongé et des troubles métaboliques associés. À cet égard, un examen clinique du patient devrait être un examen physique, en accordant une attention à la redistribution de la graisse sous-cutanée, ainsi que de déterminer la concentration de lipides dans le sérum à jeun et la concentration de glucose dans le sang. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être ajustés en fonction des manifestations cliniques (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Ostéonécrose Bien que l'étiologie de cette maladie soit reconnue comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, l'abus d'alcool, l'immunosuppression sévère, l'augmentation de l'indice de masse corporelle), des cas d'ostéonécrose ont été observés principalement chez des patients infectés à long terme par le VIH. ARVT combiné à long terme. Les patients doivent immédiatement consulter un médecin si la douleur articulaire se produit, la mobilité articulaire est réduite, ou des difficultés de marche se produisent.

Groupes de patients spéciaux

Patients atteints d'une maladie du foie: L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C dans le système Child-Pugh). CONTRE-INDICATIONS; PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES) et n'est pas recommandé chez les patients présentant des lésions hépatiques modérées, car pour le moment, les données sont insuffisantes pour établir si une correction de dose est nécessaire dans de tels cas. En raison du métabolisme intensif de l'éfavirenz sous l'action du système cytochrome P450 et de l'expérience limitée de l'utilisation clinique du médicament chez les patients atteints de maladies chroniques du foie, le Storin doit être prescrit avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les patients doivent donc être surveillés afin de pouvoir révéler en temps opportun des réactions indésirables dépendantes de la dose, notamment du système nerveux. Des tests de laboratoire doivent également être effectués à intervalles réguliers pour évaluer l'état du foie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas été confirmées chez les patients présentant des violations significatives de la fonction hépatique dans l'histoire.

Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique prenant des ARV combinés risquent de développer des réactions hépatiques indésirables graves pouvant entraîner la mort. Chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hépatique, y compris l'hépatite chronique active, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique augmente avec les ARV combinés, de sorte que ces patients doivent être surveillés conformément au schéma standard. Chez les patients présentant une aggravation de la maladie hépatique ou une augmentation persistante de l'activité transaminase sérique supérieure à 5 fois l'IGN, le bénéfice de la poursuite du traitement par l'éfavirenz doit être comparé au risque possible d'hépatotoxicité. Pour ces patients, il faut envisager l'opportunité d'interrompre ou d'annuler les ARV (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Avec l'utilisation simultanée d'autres médicaments ayant une hépatotoxicité connue, il est recommandé de surveiller l'activité des enzymes «hépatiques». Les patients atteints d'hépatite B ou C avec la nomination d'une thérapie antivirale combinée devraient également être guidés par des instructions pour l'utilisation de médicaments prescrits pour le traitement de l'hépatite B ou C.

Patients atteints d'insuffisance rénale: la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients insuffisants rénaux n'a pas été étudiée, mais en raison du fait que moins de 1% de la dose d'éfavirenz est éliminée par les reins sans modification, la dysfonction rénale ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'excrétion de l'éfavirenz ( voir PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES).

Expérience avec l'éfavirenz chez les patients l'insuffisance rénale sévère est absente, et par conséquent, de tels patients devraient surveiller soigneusement l'innocuité du médicament.

Patients âgés: Comme un petit nombre de patients âgés ont été inclus dans les essais cliniques, il n'y a aucune raison de supposer que l'effet du médicament sur les patients âgés diffère de celui des patients plus jeunes.

Enfants: L'utilisation de l'éfavirenz chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 13 kg n'a pas été étudiée.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il n'y a pas eu d'études pour évaluer l'impact sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des machines. Efavirenz peut causer des étourdissements, des troubles de l'attention, de l'insomnie et d'autres médicaments indésirables du système nerveux central. Les patients doivent être avertis que s'ils présentent l'un de ces symptômes, ils doivent éviter de conduire et de travailler avec des machines.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 600 mg.

Emballage:

Pour 30, 60 ou 90 comprimés dans une bouteille de polyéthylène haute densité, scellé avec une membrane protectrice et fermé avec un couvercle en plastique avec un dispositif contre l'ouverture de la bouteille par les enfants.

1 bouteille avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser le produit après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LS-001063

Date d'enregistrement:20.05.2011 / 21.03.2013

Date d'expiration:Illimité

Date d'annulation:2018-04-02

Le propriétaire du certificat d'inscription:Merck Sharp et Doum B.V.Merck Sharp et Doum B.V. Pays-Bas

Fabricant: & nbsp

MERCK SHARP & DOHME, B.V. Pays-Bas

Représentation: & nbspMSD Pharmaceuticals Ltd.MSD Pharmaceuticals Ltd.

Date de mise à jour de l'information: & nbsp02.04.2018

Instructions illustrées

Instructions

Stockrin (STOCRIN)