Abacavir - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: cellulose microcristalline - 414,6 mg, amidon carboxyméthylique de sodium - 24,0 mg, stéarate de magnésium - 8,0 mg, colloïde de dioxyde de silicium - 2,4 mg

Gaine de film: Foul jaune YS-1-12789-UNE (hypromellose 59%, dioxyde de titane (E171) 25,86%, triacétine 8%, oxyde de fer jaune (E172) 6,14%, polysorbate 80 1%) - 14,0 mg.

La description:

Comprimés ovales biconvexes du jaune clair au jaune.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral (VIH)

ATX: & nbsp

J.05.A.F.06 Abacavir

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

L'abacavir est un analogue nucléosidique des inhibiteurs de la transcriptase inverse. C'est un puissant inhibiteur sélectif du VIH-1 et du VIH-2, y compris des souches de VIH-1 présentant une sensibilité réduite à la zidovudine, à la lamivudine, à la zalcitabine, à la didanosine et à la névirapine. Abacavir est soumis au métabolisme intracellulaire, devenant la forme active du carbovir-5'-triphosphate (carbovir-TF). D'après les recherches dans in vitro son mécanisme d'action contre le VIH est l'inhibition de l'enzyme transcriptase inverse du VIH, qui conduit à l'arrêt de la chaîne et à l'arrêt de la réplication du virus.

Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), la névirapine ou un inhibiteur de la protéase ne présentaient aucun antagonisme de l'activité antivirale en culture cellulaire. (VIH II) amprénavir.

Effets pharmacodynamiques

Résistant aux souches de l'abacavir VIH-1 ont été obtenus dans in vitro et sont caractérisés par des changements génotypiques spécifiques dans les codons du gène de la transcriptase inverse (RT) (codons). M184V, K65R, L74V et Y115F). Résistance du virus à l'abacavir dans in vitro et dans vivo formé lentement. Pour une augmentation cliniquement significative IC50 (concentration inhibitrice contre 50% des souches), 8 mutations sont nécessaires pour 8 fois la souche "sauvage" du virus. Résistant aux souches d'abacavir peut également présenter une sensibilité réduite à la lamivudine, à la zalcitabine et / ou à la didanosine, mais rester sensible à la zidovudine et à la stavudine. Le développement d'une résistance croisée entre l'abacavir et les inhibiteurs de la protéase du VIH ou NNRTI est peu probable. L'inefficacité de la thérapie de première ligne, y compris abacavir, lamivudine et zidovudine, est principalement associé à une seule mutation M184V, ce qui préserve la possibilité d'un large choix de schémas thérapeutiques de deuxième intention.

L'abacavir pénètre dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et réduit la teneur en ARN du VIH-1. En combinaison avec d'autres médicaments antirétroviraux abacavir peut jouer un rôle dans la prévention du développement de complications neurologiques de l'infection par le VIH et ralentir l'émergence de souches résistantes dans le système nerveux central (SNC).

Selon l'étude, 20 patients infectés par le VIH abacavir à une dose de 300 mg deux fois par jour et une seule dose de 300 mg pendant 24 heures avant l'échantillonnage pour analyse, la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire finale du carbovir-TF à l'état d'équilibre était de 20,6 heures, tandis que la moyenne géométrique de la période, la demi-vie d'élimination de l'abacavir du plasma sanguin était de 2,6 heures. Les indices pharmacocinétiques d'équilibre avec l'administration d'abacavir 600 mg une fois par jour étaient identiques à ceux obtenus avec l'abacavir 300 mg deux fois par jour dans un essai clinique transversal portant sur 27 patients infectés par le VIH. La teneur intracellulaire du carbovir-TF dans les cellules mononucléées du sang périphérique était plus élevée avec l'application de l'abacavir à la dose de 600 mg une fois par jour en termes de AUC en état d'équilibre en 24 heures (AUC₂₄,_SS, supérieur de 32%), la concentration quotidienne maximale en équilibre (C_max₂₄,ss, plus élevé de 99%) et la concentration résiduelle à l'état d'équilibre en 24 heures (C_min₂₄,ss, augmentation de 18%) par rapport à l'utilisation de l'abacavir 300 mg deux fois par jour, ce qui indique la possibilité d'utiliser le médicament chez les patients infectés par le VIH à une dose de 600 mg une fois par jour.L'efficacité et l'innocuité du médicament lorsqu'il était appliqué une fois par jour étaient également indiquées dans la recherche clinique de base. (CNA30021).

Pharmacocinétique

Succion

L'abacavir est rapidement et bien absorbé lorsqu'il est pris par voie orale. La biodisponibilité absolue de l'abacavir oral chez les adultes est d'environ 83%. Le temps d'atteindre la concentration sérique maximale (t_max) lors de la prise d'abacavir par voie orale sous la forme de comprimés est d'environ 1,5 h.

Lorsque l'abacavir est administré par voie orale à la dose de 300 mg deux fois par jour, la concentration moyenne maximale à l'équilibre (C_m_Oh) était de 3,00 μg / ml, et la moyenne AUC au cours de la période de 12 heures entre les doses du médicament était de 6,02 μg x h / ml (par jour AUC était d'environ 12,0 μg x h / ml). Après une administration unique de comprimés d'abacavir à la dose de 600 mg, le_m_Oh était d'environ 4,26 μg / ml, et la moyenne AUC* était de 11,95 μg x h / ml.

Manger ralentit l'absorption de l'abacavir et réduit C_m_Oh, mais n'affecte pas la concentration totale dans le plasma sanguin (AUC). donc abacavir peut être pris indépendamment de l'apport alimentaire.

On ne s'attend pas à ce que le fait de prendre un comprimé écrasé avec une petite quantité de nourriture semi-solide affecte les propriétés pharmacologiques de la préparation et, par conséquent, son efficacité clinique. Cette conclusion est basée sur les paramètres physicochimiques et pharmacocinétiques de la solubilité dans in vitro Abacavir comprimés dans l'eau à condition que le patient broie et ajoute 100% comprimé à la nourriture ou liquide et le prend immédiatement.

Distribution

Des études impliquant des patients infectés par le VIH ont montré que abacavir pénètre bien dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), avec AUC abacavir dans le LCR à AUC L'abacavir dans le plasma sanguin est de 30 à 44%. Dans l'étude de pharmacocinétique de phase I, la pénétration de l'abacavir dans le liquide céphalo-rachidien a été étudiée après l'application à la dose de 300 mg deux fois par jour. La concentration moyenne d'abacavir dans le LCR a été atteinte après 1,5 heure après l'administration et était de 0,14 μg / ml. Dans une autre étude pharmacocinétique utilisant l'abacavir à la dose de 600 mg deux fois par jour, sa concentration dans le liquide céphalorachidien a augmenté de 0,13 μg / ml environ 0,5-1 heure après l'administration à environ 0,74 μg / ml 3 à 4 heures après l'administration. Bien que la concentration maximale puisse ne pas être atteinte après 4 heures, les valeurs observées sont 9 fois plus élevées IC50 l'abacavir, qui est de 0,08 μg / ml ou de 0,26 μmol / l.

Dans des études de liaison aux protéines sanguines dans in vitro Il a été constaté que dans des concentrations thérapeutiques abacavir légèrement ou modérément (environ 49%) se lie aux protéines plasmatiques humaines. Ceci indique une faible probabilité d'interactions médicamenteuses associées au déplacement des médicaments de l'association avec les protéines plasmatiques.

Métabolites

L'abacavir est métabolisé principalement dans le foie, moins de 2% de la dose administrée est excrétée par les reins sans modification. Dans le corps humain abacavir est métabolisé principalement sous l'influence de l'alcool déshydrogénase pour former l'acide 5'-carboxylique et par conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 5'-glucuronide, qui représente environ 66% de la dose administrée du médicament. Ces métabolites sont excrétés par les reins.

Excrétion

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après l'administration répétée d'abacavir par voie intraveineuse à la dose de 300 mg 2 fois par jour, aucun cumul significatif du médicament n'est observé. L'excrétion de l'abacavir est réalisée par métabolisme dans le foie, suivie par l'excrétion des métabolites principalement par les reins. Environ 83% de la dose d'abacavir administrée est excrétée par les reins sous forme de métabolites et l'abacavir sous forme inchangée, et la quantité restante est excrétée par l'intestin.

Groupes de patients spéciaux

Enfants

L'abacavir est bien et rapidement absorbé lorsqu'il est ingéré chez les enfants. Tous les paramètres pharmacocinétiques chez les enfants sont comparables à ceux observés chez les adultes présentant une variabilité légèrement plus grande des concentrations plasmatiques. Les études pharmacocinétiques chez les enfants ont montré que la prise du médicament 1 fois par jour est équivalente en termes d'indices AUC0-24 La réception de la même dose de la drogue, divisée en 2 fois par jour.

Les données de sécurité sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'abacavir chez les enfants de moins de 3 mois. Il existe des données limitées montrant qu'une dose de 2 mg / kg chez les nourrissons de moins de 30 jours fournit des valeurs similaires ou supérieures d'indicateurs AUC comparativement à une dose de 8 mg / kg chez les enfants plus âgés.

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée. Dans le traitement des patients âgés, il est nécessaire de prendre en compte les violations plus fréquentes du foie, des reins et des fonctions cardiaques à cet âge, ainsi que les maladies concomitantes et autres médicaments pris.

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'abacavir est métabolisé principalement dans le foie, dont environ 2% sont excrétés par les reins sans modification. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients en stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'abacavir est métabolisé principalement dans le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez des patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger (5-6 sur l'échelle de Child-Pugh). Les résultats de l'étude indiquent une augmentation AUC une moyenne de 1,89 fois et une demi-vie de 1,58 fois. La violation de la fonction hépatique n'affecte pas la valeur AUC métabolites de l'abacavir, cependant, leur taux de formation et d'excrétion diminue.

Pour atteindre une exposition correspondant à la gamme thérapeutique lorsque le médicament est administré à des patients sans maladie hépatique, les patients présentant un trouble de la fonction hépatique légère devraient prendre abacavir à la dose de 200 mg deux fois par jour.

La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique à un degré moyen et sévère n'a pas été étudiée. Par conséquent, l'utilisation de l'abacavir dans ces groupes de patients n'est pas recommandée.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant plus de 25 kg sous traitement antirétroviral combiné.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'abacavir ou à tout autre composant de la formulation.

Les enfants pesant moins de 25 kg (pour cette forme posologique).

Insuffisance hépatique de degré moyen et sévère (classe B et C sur l'échelle de Child-Pugh) en raison du manque de données cliniques et du schéma posologique recommandé, insuffisance hépatique légère (classe A sur l'échelle de Child-Pugh) (en raison de l'impossibilité d'ajustement de la dose).

Grossesse et allaitement:

Grossesse

L'utilisation de l'abacavir pendant la grossesse et après l'accouchement a été évaluée selon le registre de l'utilisation des médicaments antirétroviraux pendant la grossesse chez plus de 2000 femmes. Les données disponibles dans le registre sur l'utilisation des médicaments antirétroviraux pendant la grossesse n'indiquent pas un risque accru de développer des malformations congénitales majeures associées à l'utilisation de l'abacavir par rapport à la fréquence des anomalies du développement dans le groupe de comparaison. Cependant, des études adéquates et bien contrôlées impliquant des femmes enceintes ne sont pas disponibles, la sécurité de l'utilisation de l'abacavir chez les femmes pendant la grossesse n'a pas été établie à ce jour. Il existe des preuves des effets de l'abacavir dans les études sur la reproduction chez les animaux. Si vous devez utiliser l'abacavir pendant la grossesse, vous devez évaluer le rapport entre les bénéfices attendus et la mère et le risque potentiel pour le fœtus.

Il existe des preuves d'une légère augmentation transitoire de la concentration de lactate dans le plasma sanguin des nouveau-nés et des nourrissons dont les mères pendant la grossesse et l'accouchement recevaient des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Peut-être est-ce dû aux troubles mitochondriaux. La signification clinique de ce phénomène n'a pas été établie à ce jour. De plus, il existe des rapports extrêmement rares de retards de développement, de crises d'épilepsie et d'autres troubles neurologiques (par exemple, augmentation du tonus musculaire) chez les nouveau-nés, bien que la relation de cause à effet avec les INTI par les mères pendant la grossesse et l'accouchement n'est pas établi. Ces données n'abolissent pas les recommandations existantes sur l'utilisation des médicaments antirétroviraux pendant la grossesse pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Période d'allaitement

Les spécialistes ne recommandent pas l'allaitement aux patients infectés par le VIH pour éviter la transmission du VIH à l'enfant. Parce que le abacavir, ses métabolites et le VIH pénètrent dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

Dosage et administration:

L'abacavir doit être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH. Pour assurer l'exactitude de la dose du médicament, il est recommandé d'avaler complètement le comprimé sans division, mais comme alternative, la division et le broyage des comprimés avec l'ajout d'une petite quantité de nourriture semi-solide ou liquide est autorisé. Toute la quantité du mélange devrait être prise immédiatement.

L'abacavir est pris en interne, quel que soit l'apport alimentaire.

Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg

La dose recommandée du médicament est de 600 mg / jour. Le médicament est prescrit à la dose de 300 mg (1 comprimé) 2 fois par jour ou 600 mg (2 comprimés) une fois par jour.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'utilisation du médicament est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe B et C sur l'échelle de Child-Pugh) en raison du manque de données cliniques et du schéma posologique recommandé, avec insuffisance hépatique légère (classe A sur Child-Pugh). échelle) en raison de l'incapacité de corriger la dose.

Effets secondaires:

Pour de nombreux effets indésirables enregistrés, il reste à savoir si leur développement est associé à l'utilisation de l'abacavir ou d'un large éventail de médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH, ou s'ils sont une manifestation de la maladie sous-jacente.

La plupart des réactions indésirables énumérées ci-dessous (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, fatigue, éruptions cutanées) se manifestent souvent par des manifestations d'une réaction d'hypersensibilité (SARM) à l'abacavir. Par conséquent, si l'un de ces symptômes apparaît, un examen approfondi du patient pour la présence d'un MRSV est indiqué. Si abacavir a été annulé en raison de l'apparition de l'un des symptômes ci-dessus, et une décision a été prise de reprendre le traitement avec ce médicament, puis le traitement doit être commencé seulement sous surveillance médicale directe.

De très rares cas d'érythème exsudatif polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés, dans lesquels il n'était pas possible d'exclure le SARM de l'abacavir. Dans de tels cas, il est nécessaire d'arrêter de prendre abacavir, sans possibilité de renouvellement.

La plupart des réactions indésirables énumérées ci-dessous ne limitent pas le traitement. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: Souvent (≥1/10), souvent (≥1 / 100 et <1/10), rarement (≥ / 1000 et <1/100), rarement (≥1 / 10000 et <1/1000), rarement (< 1/10000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: perte d'appétit, hyperlactatémie.

Rarement: acidose lactique.

Les perturbations du système nerveux

Souvent: mal de tête.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: nausée, vomissement, diarrhée.

Rarement: pancréatite (la relation causale avec l'utilisation de l'abacavir n'est pas établie).

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: éruption cutanée (en l'absence de manifestations systémiques).

Très rarement: érythème exsudatif polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: fièvre, somnolence, fatigue.

Dans les essais cliniques contrôlés, les changements de laboratoire dans le traitement de l'abacavir n'étaient pas rares, comme dans le groupe témoin des patients qui n'ont pas reçu le médicament.

Des cas de développement d'acidose lactique ont été rapportés, parfois avec une issue fatale, généralement accompagnés d'une hépatomégalie sévère avec stéatose due à un traitement par des analogues nucléosidiques.

Description des effets indésirables individuels

Hypersensibleart.ü

La réaction d'hypersensibilité (IRM) à l'abacavir a été définie comme une réaction indésirable générale dans le traitement par des médicaments contenant abacavir. Les signes et les symptômes de l'IRM sont énumérés ci-dessous. Ces signes et symptômes ont été identifiés lors d'essais cliniques ou de suivi post-commercialisation.

Symptômes et signes enregistrés pas moins de 10% des patients de MIRV, sont en gras.

Pratiquement tous les patients atteints de VHG développent de la fièvre et / ou une éruption cutanée (généralement maculopapulaire ou urticaire) dans le cadre du syndrome, mais des réactions peuvent également survenir sans éruption cutanée ou fièvre. D'autres symptômes majeurs comprennent des symptômes provenant du tractus gastro-intestinal, du système respiratoire ou des symptômes constitutionnels tels que la somnolence et le malaise.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés téméraire (habituellement maculopapulaire ou urticarum).

Troubles du tractus gastro-intestinal nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale, ulcération de la muqueuse buccale.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux essoufflement, toux, mal de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire.

Troubles du système nerveux / psyché mal de tête, paresthésie.

Violations du système sanguin et lymphatique lymphopénie.

Perturbations du foie et des voies biliaires augmentation des paramètres biochimiques de la fonction hépatique, hépatite, insuffisance hépatique.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs la myalgie, rarement myolyse, arthralgie, augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase.

Troubles des reins et des voies urinaires augmentation de la concentration en créatinine, insuffisance rénale.

Troubles généraux et troubles au site d'administration fièvre, fatigue, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, réactions anaphylactiques.

Renouvellement du médicament après IRM sur abacavir entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. L'IRM répétée se produit habituellement sous une forme plus grave que dans la manifestation primaire, et peut inclure l'hypotension artérielle menaçant le pronostic vital et la mort. Parfois, des réactions ont également eu lieu lorsque le médicament a été repris abacavir après son retrait provoqué par l'apparition de l'un des principaux symptômes d'hypersensibilité (voir ci-dessus), et dans de très rares cas, les réactions ont été observées avec la reprise de l'utilisation du médicament par des patients sans IRM avant le retrait (c.-à-d., les patients qui avaient précédemment cru tolérer le traitement d'abacavir).

Paramètres métaboliques

Le poids corporel, les lipides et la glycémie peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral.

L'utilisation de la thérapie antirétrovirale combinée était accompagnée de troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie.

Syndrome d'immunodéficience

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au début de la thérapie antirétrovirale combinée, il est possible de développer une réaction inflammatoire sur fond d'infections opportunistes asymptomatiques ou de leurs phénomènes résiduels. Des maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Graves) ont également été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais le temps des manifestations primaires variait et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque reconnus, une infection à VIH avancée ou une thérapie antirétrovirale combinée à long terme. La fréquence de ce phénomène est inconnue.

Enfants

Les données de sécurité confirmant une dose unique d'abacavir chez les enfants âgés de 3 mois à 17 ans ont été obtenues dans l'étude FLÈCHE (COL 105677), dans lequel 669 enfants infectés par le VIH-1 ont reçu abacavir et lamivudine une ou deux fois par jour. Il n'y avait pas de problèmes de sécurité supplémentaires chez les enfants qui ont pris abacavir une ou deux fois par jour, comparativement aux adultes.

Pour des informations détaillées sur la prise en charge clinique en cas de suspicion de MRSV pour l'abacavir, voir "Instructions spéciales".

Surdosage:

Symptômes

Dans les études cliniques, aucune réaction indésirable n'a été observée lorsque le médicament était administré en doses uniques allant jusqu'à 1 200 mg et jusqu'à 1 800 mg par jour. L'effet du médicament à des doses plus élevées n'a pas été étudié à ce jour.

Traitement

En cas de surdosage du médicament, le patient est détecté pour détecter les symptômes d'intoxication et de traitement rapide. Si nécessaire, effectuez un traitement symptomatique. L'efficacité de la dialyse péritonéale et de l'hémodialyse pour l'élimination de l'abacavir est inconnue.

Interaction:

Recherche dans in vitro et l'analyse des principales voies métaboliques de l'abacavir indique que son interaction avec d'autres médicaments est peu probable.

L'abacavir est caractérisé par un manque de capacité à inhiber le métabolisme impliquant l'isoenzyme CYP3UNE4 systèmes du cytochrome P450. Dans les études dans in vitro Il est également montré que abacavir Ne pas entrer en interaction avec des médicaments métabolisés par des isoenzymes CYP3UNE4, CYP2C9 ou CYP2ré6. Les études cliniques n'ont pas révélé d'induction du métabolisme dans le foie. Ainsi, l'interaction de l'abacavir avec les inhibiteurs antirétroviraux de la protéase du VIH et d'autres médicaments, dont le métabolisme se produit avec la participation des principales isoenzymes du système du cytochrome P450, est peu probable. Des études cliniques n'ont montré aucune interaction cliniquement pertinente entre l'abacavir, la zidovudine et la lamivudine.

Puissants inducteurs d'enzymes, tels que rifampicine, phénobarbital et phénytoïne, lorsqu'elle est exposée à l'UDP-glucuronyl transférase, la concentration d'abacavir dans le plasma sanguin peut être légèrement réduite.

L'effet de l'abacavir sur la pharmacocinétique d'autres substances

Dans in vitro L'abacavir démontre le manque ou la faible capacité à inhiber les protéines porteuses de médicaments: le transporteur anions organiques 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, la résistance aux protéines du cancer du sein (BCRJP) ou P-glycoprotéine (P-gp); et une inhibition minimale du transporteur des cations organiques 1 (OST1), OCT2 et de la protéine d'extrusion des médicaments et des toxines 2-K (MATE2-K). Ainsi, on ne s'attend pas à ce que abacavir affectera la concentration dans le plasma sanguin des médicaments qui sont les substrats de ces protéines porteuses.

L'abacavir est un inhibiteur de la protéine MATE1 dans in vitro, mais a une faible capacité à influencer la concentration des substrats protéiques MATE1 dans le plasma sanguin à des niveaux d'exposition thérapeutiques du médicament (jusqu'à 600 mg).

L'effet d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'abacavir

Dans in vitro L'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OST1, d'OST2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, associé à une résistance multiple aux médicaments de la protéine 2 (MRP2) ou MRP4, on ne s'attend donc pas à ce que les médicaments qui affectent l'activité de ces vecteurs affectent la concentration d'abacavir dans le plasma sanguin.

Bien que dans in vitro l'abacavir est un substrat BCRP et P-gp, Les études cliniques n'ont montré aucun changement cliniquement significatif dans la pharmacocinétique de l'abacavir lorsqu'il est utilisé en même temps que le lopinavir / ritonavir (inhibiteurs P-gp et BCRP).

Interactions médicamenteuses associées à l'abacavir

Ethanol

Lorsqu'il est combiné éthanol a un effet sur le métabolisme de l'abacavir, entraînant une augmentation AUC abacavir d'environ 41%. Étant donné le profil de tolérance de l'abacavir, ces résultats ne sont pas considérés cliniquement pertinents. Sur le métabolisme de l'éthanol abacavir n'affecte pas.

Méthadone

Selon l'étude pharmacocinétique utilisant l'abacavir à la dose de 600 mg deux fois par jour, la méthadone a entraîné une diminution_m_Oh abacavir de 35% et retarder t_max pendant 1 heure, cependant AUC n'a pas changé. Les modifications de la pharmacocinétique de l'abacavir ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. dans cette étude abacavir augmenté la clairance systémique moyenne de la méthadone de 22%. Ce changement n'est pas considéré cliniquement significatif chez la plupart des patients, cependant, dans certains cas, il peut être nécessaire d'ajuster la dose de méthadone. En conséquence, les patients recevant un traitement à la méthadone et L'abacavir doit être surveillé en relation avec la possibilité de développer un syndrome de sevrage, se manifestant par un dosage plus faible.

Rétinoïdes

Les composés rétinoïdes, tels que isotrétinoïne, sont dérivés avec la participation de l'alcool déshydrogénase. L'interaction avec l'abacavir est possible, mais n'a pas été étudiée à ce jour.

Instructions spéciales:

Hypersensibilité

L'utilisation de l'abacavir est associée au risque de développer des réactions d'hypersensibilité (IRM) caractérisées par l'apparition de fièvre et / ou d'éruption cutanée avec d'autres symptômes indiquant une défaillance multiviscérale. Les IRM peuvent menacer la vie et, dans de rares cas, entraîner la mort. absence de traitement approprié. Le risque de développer une IRM avec l'abacavir est significativement augmenté chez les patients ayant un test positif de présence d'un allèle HLA-B* 5701. Dans le même temps, l'IRM à l'abacavir a été observée avec une fréquence plus faible chez les patients qui ne sont pas porteurs de cet allèle.

Les règles suivantes doivent être observées:

- Statut par rapport à l'allèle HLA-B* 5701 doit impérativement être prescrit avant l'instauration du traitement par l'abacavir.

- En aucun cas vous ne devriez commencer un traitement avec le médicament abacavir chez les patients avec un statut positif pour un allèle HLA-B* 5701 ou chez les patients avec un statut négatif pour HLA-B* 5701, qui avait déjà été soupçonné d'avoir un abcavir hypertendu anormal lors de l'utilisation d'un médicament contenant de l'abacavir.

- S'il y a un soupçon d'un MIRV L'abacavir devrait être arrêté immédiatement même en l'absence d'un allèle HLA-B* 5701. Le retard dans l'arrêt du traitement avec le médicament après la survenue d'une IRM peut entraîner l'apparition d'une réaction potentiellement mortelle.

- Après l'arrêt du traitement par l'abacavir en raison de la suspicion L'atténuation ne doit en aucun cas entraîner l'utilisation du médicament ou de tout autre médicament contenant abacavir.

- Renouvellement de l'usage de médicaments contenant abacavir, après l'IRM suspectée sur abacavir peut entraîner un retour rapide des symptômes en quelques heures. L'IRM répétée se produit habituellement sous une forme plus grave que dans la manifestation primaire, et peut inclure l'hypotension artérielle menaçant le pronostic vital et la mort.

- Les patients qui ont développé MRLT devraient être chargés de transférer les restes du médicament au médecin traitant afin d'éviter la reprise de l'abacavir.

Image clinique de l'IRM à l'abacavir

L'IRM à l'abacavir a été bien caractérisée dans les essais cliniques et lors du suivi post-enregistrement.

Les symptômes surviennent habituellement au cours des six premières semaines (le délai médian d'apparition de cette réaction - 11 jours) après le début du traitement par l'abacavir, Cependant, ces réactions peuvent se développer à tout moment pendant le traitement.

Pratiquement tous les WGH pour abacavir incluent la fièvre et / ou les rougeurs dans le cadre du syndrome. D'autres signes et symptômes qui ont été observés avec l'IRM à l'abacavir incluent des symptômes du tractus respiratoire et gastro-intestinal, ce qui peut conduire à un diagnostic erroné de l'IRM, en tant que maladie respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

Avec la poursuite du traitement, la sévérité des symptômes associés à l'IRM augmente, et ils peuvent prendre un caractère potentiellement mortel. En règle générale, ces symptômes disparaissent après l'arrêt de l'utilisation de l'abacavir.

Dans de rares cas, les patients qui ont cessé de prendre l'abacavir pour d'autres raisons que les symptômes de l'IRM ont également présenté des réactions menaçant le pronostic vital quelques heures après la reprise du traitement par l'abacavir. La reprise du traitement par l'abacavir chez ces patients ne devrait être réalisée qu'avec un accès rapide aux soins médicaux.

Une carte d'avertissement pour les patients avec des informations sur les réactions d'hypersensibilité se trouve à la fin de ce manuel.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris mortels, ont été signalés à la suite d'un traitement antirétroviral avec des analogues nucléosidiques, notamment: abacavir, pris individuellement ou en combinaison.Dans la plupart des cas, ces complications se produisent chez les femmes.

Les signes cliniques de l'acidose lactique sont: faiblesse générale, perte d'appétit, perte de poids rapide et inexpliquée, troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleurs abdominales), troubles du système respiratoire (dyspnée et tachypnée) ou symptômes neurologiques (faiblesse motrice).

L'acidose lactique est caractérisée par une mortalité élevée et peut se développer dans un contexte de pancréatite, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale.

En règle générale, l'acidose lactique s'est développée après plusieurs mois de traitement.

Il est nécessaire d'arrêter le traitement avec des analogues nucléosidiques en cas de manifestations symptomatiques d'hyperlactatémie et d'acidose métabolique / acidose lactique, de progression de l'hépatomégalie ou d'augmentation rapide de l'activité aminotransférase.

L'abacavir doit être utilisé avec prudence chez tous les patients (en particulier les femmes obèses) atteints d'hépatomégalie, d'hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de lésions hépatiques et de stéatose hépatique (y compris l'usage de certains médicaments et d'alcool). Patients co-infectés les virus de l'hépatite C traités par l'interféron alpha et la ribavirine peuvent présenter un risque particulier. Les patients à haut risque nécessitent une surveillance attentive.

À l'apparition de signes cliniques ou de laboratoire d'acidose lactique avec ou sans hépatite (y compris hépatomégalie et stéatose, même en l'absence d'augmentation significative de l'activité des transaminases), le traitement avec le médicament doit être arrêté.

Dysfonction mitochondriale due à une exposition intra-utérine

Les analogues des nucléosides et des nucléotides peuvent causer des dommages différents aux mitochondries, ce qui est le plus prononcé lorsqu'on utilise la stavudine, la didanosine et la zidovudine. La dysfonction mitochondriale chez les enfants séronégatifs exposés aux analogues nucléosidiques in utero et / ou après la naissance a été documentée. Les principales réactions indésirables étaient les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipémie).

Ces réactions indésirables étaient souvent transitoires. Des troubles neurologiques rares à déclenchement tardif ont été rapportés (augmentation du tonus musculaire, convulsions, troubles du comportement). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents, est actuellement inconnu. La probabilité de dysfonctionnement mitochondrial doit être prise en compte chez tout enfant exposé à une exposition intra-utérine à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, avec des symptômes cliniques marqués d'étiologie mal définie, en particulier de troubles neurologiques.

Les données présentées n'influencent pas les recommandations nationales actuelles sur l'utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour la prévention de la transmission verticale de l'infection par le VIH.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Pendant le traitement antirétroviral, un gain de poids, une augmentation des taux sériques de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir. Le contrôle de la maladie et les changements de style de vie peuvent également contribuer à ce processus.

Dans certains cas, des données indiquent un lien entre l'augmentation des concentrations lipidiques et la thérapie, mais il n'y a pas de preuves solides d'une relation entre le gain de poids et un traitement spécifique. La nécessité de déterminer la concentration de lipides sériques et de pris en considération. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être ajustés en fonction des manifestations cliniques.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été documentés, bien que la relation de cause à effet avec l'utilisation de l'abacavir n'ait pas été établie avec précision.

Thérapie contenant trois INTI

Chez les patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies / ml), la nomination d'une combinaison à trois abacavir, lamivudine et zidovudine, nécessite une attention particulière.

On a signalé une forte incidence d'échec virologique et l'émergence d'une résistance aux stades précoces, lorsqu'une combinaison d'abacavir et de ténofovir avec du fumarate de dizoproxil et de la lamivudine a été utilisée comme schéma thérapeutique une fois par jour.

Maladies du foie

L'efficacité et la tolérance de l'abacavir n'ont pas été établies chez les patients atteints d'hépatopathie grave concomitante. Le médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique de degré moyen et sévère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique initialement présente, y compris une forme active d'hépatite chronique, il existe une augmentation de l'incidence des anomalies de la fonction hépatique au cours de la thérapie antirétrovirale combinée. Ces patients doivent être surveillés conformément à la pratique clinique standard. Il est nécessaire d'envisager la possibilité de suspendre ou d'arrêter le traitement s'il y a des signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients.

Patients atteints d'hépatite B ou C chronique concomitante

Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique associée recevant un traitement antirétroviral combiné courent un risque accru de développer des réactions indésirables graves et potentiellement létales du foie. Dans le cas d'une thérapie antivirale concomitante contre l'hépatite B ou C, les instructions appropriées pour l'utilisation de ces médicaments doivent être consultées.

Maladie rénale

L'abacavir ne doit pas être administré aux patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale.

Syndrome d'immunodéficience

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au début du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire peut survenir dans le contexte d'infections opportunistes asymptomatiques ou de leurs effets résiduels, qui peuvent entraîner une détérioration grave ou une aggravation des symptômes. Habituellement, ces réactions surviennent dans les premières semaines ou les premiers mois suivant le début du traitement antirétroviral combiné. Des exemples typiques sont la rétinite à cytomégalovirus, l'infection généralisée et / ou focale causée par les mycobactéries et la pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii (R. carinii). L'apparition de tout symptôme d'inflammation nécessite un examen immédiat et, si nécessaire, un traitement.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves) ont également été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais le temps des manifestations primaires variait et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie de cette maladie soit multifactorielle (incluant la prise de glucocorticostéroïdes, la consommation d'alcool, l'immunosuppression sévère, l'indice de masse corporelle élevé), les cas d'ostéonécrose surviennent le plus souvent chez les patients à un stade avancé d'infection VIH et / ou antirétroviraux combinés à long terme. Les patients devraient consulter un médecin s'ils éprouvent de la douleur et de la raideur dans les articulations ou une difficulté à bouger.

Infections opportunistes

L'utilisation de l'abacavir ou de tout autre médicament antirétroviral n'exclut pas la possibilité de développer des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection par le VIH, les patients doivent donc rester sous la surveillance stricte d'un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées au VIH.

Transmission de l'infection par le VIH

Bien qu'il ait été prouvé qu'une suppression efficace du virus avec un traitement antirétroviral réduit de manière significative le risque de transmission du VIH à d'autres personnes lors des rapports sexuels, il est impossible d'exclure complètement ce risque. Des précautions appropriées doivent être prises pour prévenir la transmission du VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont démontré un lien entre le développement de l'infarctus du myocarde et l'utilisation de l'abacavir. Ils ont principalement été suivis par des patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral. Les essais cliniques ont montré un nombre limité de cas d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation du risque de survenue. En général, les données obtenues des cohortes observées et dans les études randomisées sont quelque peu contradictoires et ne sont donc pas permettre soit de confirmer ou de réfuter la relation causale entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. À ce jour, aucun mécanisme biologique n'a été établi pour expliquer l'augmentation potentielle du risque. Lors de la nomination de l'abacavir, des mesures doivent être prises pour réduire au minimum tous les facteurs modifiables (par exemple, le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les données sur les effets de l'abacavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes ne sont pas disponibles.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 300 mg.

Emballage:

Pour 15 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de papier d'aluminium. 4 packs de contour avec une instruction médicale sont placés dans un paquet de carton.

Pour 60 comprimés dans un pot en polymère. La banque, avec l'instruction pour usage médical, est placée dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants!

Durée de conservation:

2 ans.

Ne prenez pas le médicament après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004539

Date d'enregistrement:14.11.2017

Date d'expiration:14.11.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:IBA-groupes, LLCIBA-groupes, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

RAFARMA, JSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp07.12.2017

Instructions illustrées

Instructions

Abacavir (Abacavir)