Capresa® (Caprelsa®)

Zusammensetzung Pharmakodynamik Hinweise Vorsichtig Kontraindikationen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Form Freigabe / Dosierung
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Aktive SubstanzVandetanibVandetanib
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    AstraZeneca UK Ltd     Großbritannien
    • Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten
    Zusammensetzung:

    Eine 100 mg Tablette enthält:

    aktive Substanz: Vandetanib 100,0 mg;

    Hilfsstoffe: Calciumhydrophosphatdihydrat 105,0 mg, mikrokristalline Cellulose 25,0 mg, Crospovidon 12,5 mg, Povidon-K29-32 5,0 mg, Magnesiumstearat 2,5 mg;

    Tablettenhülle: Hypromellose 2910 4,9 mg, Macrogol 300 1,0 mg, Titandioxid 1,6 mg.

    Eine 300 mg Tablette enthält:

    aktive Substanz: Vandetanib 300,0 mg;

    Hilfsstoffe: Calciumhydrophosphatdihydrat 315,0 mg, mikrokristalline Cellulose 75,0 mg, Crospovidon 37,5 mg, Povidon-K29-32 15,0 mg, Magnesiumstearat 7,5 mg;

    Tablettenhülle: Hypromellose 2910 14,7 mg, Macrogol 300 3,0 mg, Titandioxid 4,8 mg.

    Beschreibung:

    Tabletten 100 mg: Runde, bikonvexe Tabletten, bedeckt mit einer weißen Filmschale, mit Gravur Z100 Auf der einen Seite.

    Tabletten 300 mg: Ovale, bikonvexe Tabletten, überzogen mit einer weißen Filmschale, graviert Z300 Auf der einen Seite.

    Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel - Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor
    ATX: & nbsp;

    L.01.X.E   Proteinkinase-Inhibitoren

    L.01.X.E.12   Vandetanib

    Pharmakodynamik:

    Vandetanib, ein selektiver Tyrosinkinaseinhibitor, unterdrückt den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor Rezeptor-2-Rezeptor-2 (VEGF), stimuliert durch den Wachstumsfaktor des vaskulären Endothels (VEGF) in Endothelzellen. Vandetanib hemmt Migration, Proliferation, Überleben der Endothelzellen und die Bildung neuer Blutgefäße, die durch VEGF auf im vitro Modelle der Angiogenese. Im vivo Vandetanib reduzierte die durch Tumorzellen induzierte Angiogenese, die Tumorrezeptorpermeabilität und die Dichte des mikrovaskulären Tumor-Netzwerks, unterdrückte Tumorwachstum und Metastasen an Modellen des menschlichen Lungenkrebs-Heterotransplantats in athymischen Mäusen.

    Darüber hinaus in Tumorzellen und Endothelzellen Vandetanib hemmt die Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGF), stimuliert EGF. Vandetanib unterdrückt EGFRProliferation und Überleben der Zellen im vitro.

    Im vitro Die Forschung hat gezeigt, dass Vandetanib hemmt auch die Aktivität anderer Tyrosinkinasen, einschließlich derjenigen, die während der Transfektion neu angeordnet wurden (RET) und Tyrosinkinase-Rezeptor-3 VEGF (Flt-4).

    In einer klinischen Studie mit 331 Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem medullärem Schilddrüsenkrebs, einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens sowie eines Vorteils bei der Ansprechrate, Krankheitskontrolle, biochemischen Reaktion und Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzen bei Patienten, die diese erhielten Vandenanib im Vergleich zu Placebo.

    Abhängigkeit der Wirksamkeit der Vandetanib-Therapie vom Mutationsstatus RET ist nicht bewiesen.

    Pharmakokinetik:

    Die Pharmakokinetik von Vandetanib in einer Dosis von 300 mg bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom ist durch eine Clearance von ca. 13,2 l / h, ein Verteilungsvolumen von ca. 7450 Litern und eine Plasma-Halbwertszeit von ca. 19 Tagen gekennzeichnet.

    Absaugung

    Nach oraler Gabe verläuft die Vandetanib-Resorption langsam, die maximale Plasmakonzentration wird in der Regel im Durchschnitt erreicht 6 Stunden (Bereich 4-10 Stunden) nach der Verabreichung. Wenn wiederholte Verwendung beobachtet wurde 8Kumulation des Vandetanibs mit Erreichen eines Gleichgewichtszustandes nach etwa 2 Monat.

    Verteilung

    Vandetanib bindet an Albumin und alpha-1-saures Glycoprotein des menschlichen Serums, während im vitro die Bindung an Proteine ​​beträgt ungefähr 90%. BEIM Ex vivo Plasmaproben von Patienten mit kolorektalem Krebs bei einer Gleichgewichts-Exposition nach Einnahme des Arzneimittels in einer Dosis von 300 mg / Tag betrug die Bindung des Arzneimittels an Proteine ​​durchschnittlich 93,7% (Bereich 92,2% -95,7%).

    Stoffwechsel

    Nach oraler Verabreichung 14S-Wandetanib unverändert Vandetanib und Metaboliten von Vandetanib-NOxid und N-desmethyl-Vandetanib in Plasma, Urin und Stuhl gefunden. Das Glucuronsäure-Konjugat war nur in den Exkrementen ein unbedeutender Metabolit. N-Desmethyl-Vandetanib, wird hauptsächlich durch die Wirkung eines Isoenzyms gebildet CYP3EIN4, und Vandetanib-N- Oxid - unter dem Einfluss von Flavin-haltigen Monooxygenasen FMO1 und FMO3. N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-Oxid zirkulieren im Blut in Konzentrationen von etwa 11% bzw. 1,4% der Vandetanib-Konzentration.

    Ausscheidung

    Innerhalb von 21 Tagen nach einer Einzeldosis 14C-Vandetaniba etwa 69% des Arzneimittels wurde ausgeschieden: 44% mit Kot und 25% mit Urin. Die Entfernung des Arzneimittels erfolgte langsam, und es sollte erwartet werden, dass weitere Ausscheidung nach 21 Der Tag basiert auf der Halbwertszeit von Plasma.

    Vandetanib war kein Substrat von YUST2, das in HEK293-Zellen exprimiert wurde. Vandetanib hemmt die Aufnahme von selektivem Substrat-OST2-Marker 14C-Kreatinin HEK-OST2-Zellen, mit dem Mittelwert IC50 beträgt etwa 2,1 ug / ml. Dies ist höher als die Plasmakonzentrationen von Vandetanib (ungefähr 0,81 und 0,32 & mgr; g / ml), die nach wiederholter Verabreichung des Arzneimittels in Dosen von 300 mg bzw. 100 mg erreicht wurden. Vandetanib hemmt die renale Ausscheidung von Kreatinin, was zu einer Konzentration von Kreatinin im Blutplasma von Patienten führt Vandetanib, erhöht sich.

    Indikationen:

    Nicht resektabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter medullärer Schilddrüsenkrebs.

    Kontraindikationen:

    - Überempfindlichkeit gegen Vandenanib oder einen anderen Hilfsstoff;

    - Angeborenes Syndrom der Verlängerung des Intervalls QT;

    - Schwangerschaft und Stillzeit;

    - Patienten mit einem Intervall QTc mehr als 480 ms;

    - gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die das Intervall verlängern können QTc und / oder Flattern / Flackern verursachen: Arsen, Cisaprid, Erythromycin (intravenös), ToremifenMisolastin, Moxifloxacin, antiarrhythmisch Anlagen IA und Klasse III;

    - Kinder unter 18 Jahren.

    - schweres Nierenversagen (Kreatinin-Clearance <30 ml / min);

    - Leberversagen.

    Vorsichtig:Nierenversagen mittlerer Schwere (Kreatinin-Clearance ≥ 30 und <50 ml / min).
    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Schwangerschaft

    Adäquate und gut kontrollierte Studien mit Caprels® bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt. Nach präklinischen Studien kann die Einnahme von Caprels® den Fetus schädigen, da das Risiko einer fetalen / fetalen Pathologie hoch ist. In Übereinstimmung mit der pharmakologischen Wirkung Vandetanib hatte eine signifikante Wirkung auf alle Stadien der Fortpflanzungsfunktion bei weiblichen Ratten.

    Die Verwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

    Stillzeit

    Es liegen keine Daten zur Anwendung des Medikaments Caprels® bei Frauen während des Stillens vor. Vandetanib wurde in die Milch von Ratten ausgeschieden und wurde nach Verabreichung des Arzneimittels an laktierende Ratten im Blutplasma von Jungen gefunden. Stillen ist während der Behandlung mit dem Medikament Capresa® kontraindiziert.

    Dosierung und Verabreichung:

    Inside, 300 mg einmal täglich (1 Tablette 300 mg oder 3 Tabletten 100 mg), unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

    Die Tablette kann auch in 60 ml nicht-kohlensäurehaltigem Trinkwasser dispergiert werden. Andere Flüssigkeiten können nicht verwendet werden. Die Tablette sollte ohne Quetschen in Wasser getaucht und etwa 10 Minuten lang gerührt werden (die Tablette löst sich nicht vollständig auf) und die resultierende Suspension sofort trinken. Der Rückstand wird mit zusätzlichen 120 ml Wasser gemischt und die resultierende Suspension wird getrunken. Eine Suspension der Caprels®-Zubereitung kann auch über eine Nasensonde oder eine Gastrostomie verabreicht werden.

    Die Therapie mit Caprels® sollte fortgesetzt werden, bis Patienten mit medullärem Schilddrüsenkrebs weiterhin von der Behandlung profitieren.

    Falls der Patient die nächste Dosis verpasst hat, sollte die nächste Tagesdosis entsprechend dem vorgeschriebenen Behandlungsschema eingenommen werden.

    Korrektur der Dosis

    Es ist notwendig, den Zustand des Patienten zu überwachen.

    Aufgrund der 19-Tage-Halbwertszeit, Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Toxizität, einschließlich Verlängerung des Intervalls QT, kann nicht schnell gelöst werden.

    Mit der Entwicklung der Toxizität des 3. Grades von STACEA (Allgemeine Terminologische Kriterien zur Beurteilung von unerwünschten Ereignissen) oder höher, oder die Verlängerung des Intervalls QT Bei einem Elektrokardiogramm (EKG) ist es notwendig, die Therapie vorübergehend auszusetzen, bis die Toxizität abgeklungen ist oder ihr Schweregrad auf eine HTSA Grad 1 reduziert ist (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen"). Danach wird die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt. Die Tagesdosis von 300 mg kann auf 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) und dann, falls erforderlich, auf bis zu 100 mg reduziert werden.

    Spezielle Populationen von Patienten

    Kinder oder Jugendliche

    Das Präparat Kaprelza® ist nicht zur Anwendung bei Kindern bestimmt, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurden.

    Ältere Patienten (über 65 Jahre)

    Es ist nicht notwendig, die Anfangsdosis bei älteren Patienten anzupassen. Klinische Daten über die Verwendung des Arzneimittels bei Patienten über 75 Jahre sind begrenzt.

    Patienten mit Niereninsuffizienz

    Daten über die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz sind begrenzt.

    Nach den vorliegenden Daten ist das Sicherheitsprofil von Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ähnlich dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Korrektur der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.

    Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 und <50 ml / min) sollte die Initialdosis auf 200 mg reduziert werden.

    Vandetanib ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) kontraindiziert, da die Erfahrung mit der Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Population begrenzt ist, Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt sind. Studie zur Pharmakokinetik von Vandetanib bei Probanden mit Niereninsuffizienz von schwerer Schwere zeigten, dass die Exposition von Vandetanib bis zu 2-fach erhöht werden kann.

    Patienten mit Leberinsuffizienz

    Gemäß den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien müssen Freiwillige die Anfangsdosis des Arzneimittels bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz nicht ändern.Die Erfahrung mit dem Medikament Caprels® bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin-Konzentration über der Obergrenze der Norm ist mehr als das 1,5-fache) ist begrenzt. Die Verwendung von Caprels® bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist kontraindiziert, da keine Daten vorliegen Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels in dieser Patientengruppe.

    Nebenwirkungen:

    Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung des Medikaments Caprels® waren Durchfall, Hautausschlag, Übelkeit, erhöhter Blutdruck und Kopfschmerzen. Die unerwünschten Reaktionen, die in den abgeschlossenen klinischen Studien an Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom, die das Capresa®-Präparat erhielten, beobachtet wurden, sind nachstehend beschrieben.

    Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen wird in der folgenden Abstufung dargestellt: sehr oft (> 1/10), oft (> 1/100, <1/10), selten (> 1/1000, <1/100), selten (> 1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000), einschließlich einzelner Nachrichten.

    Von der Seite des Herzens und der Blutgefäße:

    Häufig: Intervallverlängerung QTc auf dem EKG1,2, erhöhter Blutdruck.

    Häufig: ischämische zerebrovaskuläre Phänomene, hypertensive Krise.

    Selten: Herzinsuffizienz, akutes Herzversagen, Rhythmusstörungen, Herzleitungsstörung, ventrikuläre Arrhythmie und Herzstillstand.

    Aus dem Magen-Darm-Trakt:

    Häufig: Stomatitis, trockener Mund, Kolitis, Dysphagie, Obstipation, Gastritis, gastrointestinale Blutung.

    Selten: Pankreatitis, Peritonitis, Darmverschluss, Darmperforation, Stuhlinkontinenz.

    Allgemeine Störungen:

    Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Schwellung.

    Häufig: Fieber.

    Selten: Wundheilungsstörungen.

    Labor- und instrumentelle Daten:

    Häufig: Intervallverlängerung QTc auf dem EKG.

    Häufig: Gewichtsverlust, erhöhte Aktivität von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG), eine Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut.

    Selten: erhöhte Hämoglobinkonzentration, erhöhte Aktivität von Amylase im Serum.

    Von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung:

    Oft: Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Dehydration, Hyponatriämie.

    Selten: Unterernährung (Erschöpfung).

    Aus dem endokrinen System:

    Oft: Hypothyreose.

    Störungen der Psyche:

    Häufig: Schlaflosigkeit.

    Häufig: Depression, Angst.

    Von der Seite der Nieren und Harnwege:

    Häufig: Proteinurie, Nephrolithiasis, Hämaturie, Dysurie, Niereninsuffizienz, häufiges Wasserlassen, Zwang zum Wasserlassen.

    Selten: Chromurie, Anurie.

    Aus dem Atmungssystem:

    Oft: Nasenbluten, Hämoptysen, Pneumonitis.

    Selten: respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie.

    Aus der Haut und dem Unterhautgewebe:

    Sehr oft: Hautausschläge und andere Hautreaktionen (einschließlich Akne, trockene Haut, Dermatitis, Juckreiz), Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Nagelschäden.

    Häufig: Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Alopezie.

    Selten: bullöse Dermatitis.

    Von der Seite des Sehorgans:

    Häufig: strukturelle Veränderungen in der Hornhaut (einschließlich Hornhautniederschlag und Hornhauttrübung).

    Häufig: verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, trockene Augen, verschwommene Sicht, Photopsie, irisierende Kreise um die Lichtquelle, Glaukom, Keratopathie.

    Selten: Katarakt, Störung der Unterkunft.

    Aus dem Nervensystem:

    Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien, Dysästhesien, Schwindel.

    Häufig: Zittern, Lethargie, Bewusstlosigkeit, Ungleichgewicht, Geschmacksstörungen.

    Selten: Krämpfe, Clonus, Hirnödem.

    Infektiös und parasitär Krankheiten:

    Häufig: Nasopharyngitis, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.

    Häufig: Lungenentzündung, Sepsis, Influenza, Zystitis, Sinusitis, Laryngitis, Follikulitis, Furunkel, Pilzinfektionen, Pyelonephritis.

    Selten: Blinddarmentzündung, Staphylokokkeninfektionen, Divertikulitis, Cellulitis, Bauchwandabszess.

    Erkrankungen der Leber und der Gallenwege:

    Häufig: Cholelithiasis.

    1 In 13,4% der Patienten in der Vandetanib-Gruppe, das Intervall QTc (nach Bazett) war> 500 ms im Vergleich zu 1,0% in der Placebo-Gruppe. Intervallverlängerung QTcF > 20 ms wurden bei mehr als 91% der Patienten,> 60 ms bei 35% der Patienten,> 100 ms bei 1,7% der Patienten beobachtet. In Verbindung mit der Verlängerung des Intervalls QTc 8% der Patienten hatten eine reduzierte Dosis des Arzneimittels.

    2Einschließlich 2 Todesfälle (einer aufgrund von Sepsis und einer aufgrund von Herzinsuffizienz) bei Patienten mit einem QTc-Intervall von mehr als 550 ms.

    Auf dem Hintergrund der Vandetanib-Monotherapie wurden Fälle von Arrhythmie des ventrikulären tachysystolischen Typs "Pirouette", Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, interstitielle Lungenerkrankung (in einigen Fällen tödlich) und reversiblem Leukoenzephalopathie-Syndrom festgestellt. Es wird erwartet, dass bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom diese erhalten VandetanibDiese unerwünschten Phänomene werden selten bemerkt.

    Bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom, die das Kaprels®-Medikament erhielten, wurden häufig Sehbeeinträchtigungen, wie z. B. verschwommenes Sehen, beobachtet.

    Eine routinemäßige Untersuchung mit einer Spaltlampe zeigte bei Patienten eine Hornhauttrübung (Vorticose-Keratopathie), eine regelmäßige Spaltlampen-Ophthalmologie ist jedoch nicht erforderlich.

    In einer randomisierten Studie an Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom wurden sehr häufig folgende Veränderungen der Laborparameter festgestellt: Protein und Blut im Urin (schnelle Analyse mit Hilfe von Teststreifen), Erhöhung der Konzentration des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons Hämoglobin und Kreatinin im Blutserum, erhöhte Aktivität der Amylase, erhöhte Lipaseaktivität. Es wurde eine Erhöhung der Kreatinin-Konzentration um 1-2 Grad CACAE festgestellt, was möglicherweise auf die Hemmung von OCT2 zurückzuführen ist (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").

    Bei Patienten, die nahmen VandetanibIm Vergleich zum Ausgangswert wurde eine Erhöhung der Hämoglobinkonzentration um durchschnittlich 0,5-1,5 g / dl festgestellt.

    Überdosis:

    Die spezifische Behandlung für die Überdosierung des Präparates Kaprelsa existiert nicht, die möglichen Symptome der Überdosierung sind nicht bestimmt. Eine Zunahme der Inzidenz und Schwere einiger unerwünschter Reaktionen, wie Hautausschlag, Diarrhöe und Bluthochdruck, wurde festgestellt, wenn das Arzneimittel mehrmals in Dosen von 300 mg oder mehr eingenommen wurde. Berücksichtigen Sie mögliche Verlängerung des Intervalls QT und die Entwicklung der ventrikulären Arrhythmie der tachysystolischen Art "Pirouette".

    Im Falle der Entwicklung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden, insbesondere eine geeignete Behandlung für schwere Diarrhoe.

    Im Falle einer Überdosierung, stoppen Sie die Einnahme des Medikaments und ergreifen Sie geeignete Maßnahmen, um die Entwicklung von unerwünschten Ereignissen zu verhindern, z. B. ein EKG für 24 Stunden durchzuführen, um das Verlängerungsintervall zu bestimmen QTc.

    Interaktion:

    Wirkung von Vandetanib auf die Pharmakokinetik anderer Medikamente

    Daten im vitro weisen darauf hin, dass Vandetanib ist ein moderater Isoenzyminduktor CYP3EIN4. Daher sollte Vorsicht walten gelassen werden, wenn Vandetanib mit Isoenzymsubstraten verwendet wird CYP3EIN4, insbesondere Östrogen / Progesteron-Kombinationspräparate, Immunsuppressiva, wie z Ciclosporin oder Tacrolimusoder Antitumor-Medikamente wie Docetaxel und Bortezomib.

    In Kombination mit Midazolam (Substrat Isoenzym CYP3EIN4) und Vandetanib von gesunden Probanden, änderte sich die Konzentration von Midazolam nicht. Die Verwendung von Vandetanib mit Arzneimitteln, deren Elimination unter Beteiligung des Transporters P-Glykoprotein (P-gp) (z. B. Dabigatran oder Digoxin), kann zu einer Erhöhung der Konzentration dieser Medikamente im Plasma führen und erfordern eine enge klinische und Laborüberwachung des Zustands des Patienten und sogar eine Verringerung der Dosis dieser Medikamente (Überwachung von Patienten, die Vandetanib, beschrieben in den Abschnitten "Dosierung und Verabreichung" und "Spezielle Anweisungen". Mit dem kombinierten Einsatz von Digoxin und Vandetanib, gesunden Freiwilligen AUC(0-t) (die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und CmOh (maximale Konzentration) von Digoxin um 23% bzw. 29%.

    Es sollte die Möglichkeit der Verlängerung des Intervalls berücksichtigt werden QT, Entwicklung ventrikulärer Tachyarrhythmien vom Typ "Pirouette" mit der kombinierten Verwendung von Vandetanib und Digoxin; eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Vandetanibkann als Inhibitor des organischen Kationentransports (OCT2) die Ausscheidung von Metformin und anderen OCT2-Substraten verlangsamen und dadurch deren Konzentration erhöhen. In der gemeinsamen Verwendung von Metformin (Substrat OST2) und Vandetanib bei gesunden Probanden (Wildtyp OST2), ein Anstieg AUC(0-t) und CmOh Metformin um 74% bzw. 50% und eine Abnahme der renalen Clearance von Metformin um 52%. Eine sorgfältigere Überwachung des Patienten und eine Verringerung der Metformindosis können erforderlich sein (Überwachung der Patienten, die Vandetanib, beschrieben in den Abschnitten "Dosierung und Verabreichung" und "Spezielle Anweisungen".

    Die Wirkung anderer Medikamente auf die Pharmakokinetik von Vandetanib

    Bei der kombinierten Anwendung von Omeprazol und Vandetanib zeigten gesunde Probanden eine Abnahme von CmOh Vandetanib um 15%, mit dem Wert AUC(0-t) hat sich nicht geändert. Bei der gemeinsamen Anwendung von Ranitidin und Vandetanib wurden die Werte von CmOh und AUC(0-t) Vandetanib hat sich nicht geändert. Bei der kombinierten Anwendung von Vandetanib und Ranitidin oder Omeprazol ist keine Dosisanpassung erforderlich.

    Es gab keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Vandetanib und einem starken Isoenzym-Inhibitor CYP3A4, Itraconazol. Allerdings mit der kombinierten Verwendung von Vandetanib und Itraconazol und andere starke Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4 B. Ketoconazol, Ritonavir und Clarithromycin.

    Mit der kombinierten Verwendung von Vandetanib und Rifampicin, einem starken Isoenzym-Induktor CYP3A4 Bei Männern sank die Vandetanib-Konzentration um 40%, daher sollte die kombinierte Anwendung von Vandetanib und starken Isoenzym-Induktoren vermieden werden CYP3A4 (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Zubereitungen von Johanniskraut parfümiert) (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

    Medikamente, die das Intervall verlängern können QTc

    Vandetanib kann eine Verlängerung des Intervalls verursachen QTc, daher sollte es nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die das Intervall verlängern können QTc und / oder Flattern / Flimmern verursachen:

    - Es ist kontraindiziert mit Arsen, Cisaprid, Erythromycin (intravenös), Toremifen, Misolastin, Moxifloxacin, Antiarrhythmika IA und Klasse III (siehe Abschnitt "Kontraindikationen");

    - wird nicht für die Verwendung mit Methadon, Haloperidol, Amisulprid, Chlorpromazin, Sulpirid, Zuclopentixol, Halofantrin, Pentamidin und Lumefantrin empfohlen.

    In Ermangelung einer geeigneten alternativen Therapie ist die Verwendung einer nicht empfohlenen Kombination von Arzneimitteln bei einer Intervallüberwachung möglich QTc auf dem EKG, Kontrolle der Konzentration von Elektrolyten und zusätzliche Kontrolle bei Beginn oder Verstärkung von Durchfall.

    Bei der kombinierten Verwendung von Vandetanib und Ondansetron ergibt sich ein geringfügiger additiver Effekt auf die Verlängerung des Intervalls QTc (ca. 10 ms), so dass die kombinierte Anwendung dieser Medikamente nicht empfohlen wird. Im Fall von Ondansetron mit Vandetanib ist eine sorgfältige Überwachung der Elektrolytkonzentrationen im Serum und EKG sowie eine intensive Therapie bei allen Störungen erforderlich.

    Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Konzentration von Vandetanib nicht.

    Im Hinblick auf die mögliche Wechselwirkung von Vitamin-K-Antagonisten und Chemotherapeutika, häufigeres Monitoring der international normalisierten Beziehung (INR).

    Spezielle Anweisungen:

    Unter Berücksichtigung möglicher Risiken ist es sehr wichtig, die Vandetanib-Therapie nur Patienten zu verschreiben, bei denen es objektiv gezeigt wird, nämlich bei Patienten mit symptomatisch-aggressivem Verlauf der Erkrankung.

    Nur das Vorhandensein von Symptomen oder nur das Fortschreiten der Krankheit ist kein ausreichender Grund für die Ernennung von Vandetanib.

    Die Konzentrationsänderung von Biomarkern, wie z Calcitonin und / oder das embryonale Krebsantigen (CEA) sowie die Wachstumsrate des Tumors während der dynamischen Beobachtung, werden helfen, Patienten zu identifizieren, die diese Therapie benötigen, sowie den optimalen Zeitpunkt, um sie zu starten.

    Intervallverlängerung QTc

    Patienten, die das Präparat von Capresa® erhielten, beobachteten eine Verlängerung des Intervalls QTc am EKG (siehe Abb. Abschnitt "Nebenwirkung"). Bei 8% der Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom, die das Medikament in einer Dosis von 300 mg / Tag erhielten, zeigte sich in der Phase-III-Studie eine bestätigte Verlängerung des Intervalls QTc auf dem EKG. Verlängerung QTc Intervall auf dem EKG ist dosisabhängig und behandelbar durch geeignete Überwachung, Aussetzung der Therapie und Dosisreduktion, falls erforderlich.

    Seltene Fälle von Arrhythmie des ventrikulären tachysystolischen Typs "Pirouette" (Torsaden de Pointes) und ventrikuläre Tachykardie mit dem Medikament Capresa® in einer Dosis von 300 mg.

    Beginnen Sie nicht mit Caprels® bei Patienten mit einem angepassten Intervall QT im EKG mehr als 480 ms. Sie sollten Caprels® Patienten mit einer Vorgeschichte von ventrikulärem tachysystolischem Typ "Pirouette" in der Anamnese nicht verschreiben, es sei denn, alle Risikofaktoren, die zu seiner Entwicklung beitragen, wurden korrigiert.

    Studien zur Anwendung von Caprels® bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkten wurden nicht durchgeführt.

    Das EKG und die Ergebnisse der Messungen der Serumkonzentrationen von Kalium, Kalzium, Magnesium und TSH (Schilddrüsen-stimulierendes Hormon) sollten vor Beginn, 2-4 Wochen und 8-12 Wochen nach Beginn der Anwendung des Medikaments Kaprelsa erhalten werden. und dann alle 3 Monate während des ganzen Jahres.ECG- und Bluttests sollten auch während dieser Zeit und danach entsprechend den klinischen Indikationen durchgeführt werden. Die Serumkaliumkonzentration sollte bei 4 mval / l oder höher gehalten werden, und die Magnesium- und Calciumkonzentrationen sollten innerhalb der normalen Grenzen liegen, um das Risiko einer Verlängerung des Intervalls zu verringern QT (auf dem EKG). In Ermangelung einer alternativen Therapie kann Caprels® mit bestimmten Arzneimitteln verwendet werden, die das Intervall verlängern QT im EKG (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und anderen Wechselwirkungen"). Wenn solche Medikamente einem Patienten verordnet werden, der bereits das Medikament Caprels® einnimmt, ist es notwendig, eine EKG-Überwachung des Intervalls durchzuführen QT in Übereinstimmung mit der Pharmakokinetik der zugesetzten Zubereitung.

    Mit dem Wert des Intervalls QTc bei einem EKG von mehr als 500 ms mit einer einzigen Messung ist es notwendig, die Therapie mit Caprels® zu unterbrechen. Nach dem Intervall wird zurückgegeben QTc Zum Anfangswert oder weniger als 450 ms können Sie die Einnahme des Medikaments mit einer niedrigeren Dosis fortsetzen.

    Hautreaktionen

    Während der Therapie mit dem Medikament Capresa® wurde bei Patienten die Entwicklung von Hautausschlag und anderen Hautreaktionen (einschließlich Photosensitivitätsreaktionen und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom) beobachtet. Leichte und mäßig ausgeprägte Hautreaktionen werden in der Regel mit symptomatischer Therapie oder einer Reduktion der Hautreaktionen gelöst Dosis von Caprels®. Im Falle der Entwicklung von schwereren Hautreaktionen (wie dem Stevens-Johnson-Syndrom) kann es notwendig sein, systemische Glukokortikosteroide zu verabreichen und die Therapie mit Caprels® abzubrechen.

    Während der Therapie mit Capresa® müssen Sie Sonnenschutzkleidung und / oder Sonnenschutzmittel tragen.

    Durchfall

    Bei Patienten, die das Medikament Capresa® einnahmen, kam es zu Durchfall. Zur Behandlung von Durchfall wird die Verwendung von herkömmlichen Antidiarrhoika empfohlen. Serumkonzentrationen von Elektrolyten sollten genau überwacht werden. Mit der Entwicklung von schwerer Diarrhöe (3-4 Grad HTSAE), sollte das Medikament gestoppt werden, bis der Zustand sich verbessert, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis wieder aufnehmen (siehe Abschnitte über "Art der Verabreichung und Dosis") "Nebenwirkung").

    Blutung

    Es liegen Berichte über intrakranielle Blutungen vor, und bei der Anwendung von Caprels® bei Patienten mit Metastasen im Gehirn ist Vorsicht geboten.

    Arterieller Hypertonie

    Vor dem Hintergrund der Einnahme des Medikaments Caprels® wurde die Entwicklung von Bluthochdruck einschließlich einer hypertensiven Krise beobachtet. In diesem Zusammenhang wird empfohlen, Patienten zu beobachten und eine angemessene Behandlung der arteriellen Hypertonie zu verschreiben. Wenn Bluthochdruck der Kontrolle des Drogenkonsums nicht zugänglich ist, sollte die Einnahme von Caprels® nicht bis zur Normalisierung des Blutdrucks fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Nebenwirkungen"). Möglicherweise müssen Sie die Dosis des Arzneimittels reduzieren.

    Herzfehler

    Patienten, die die Droge Kaprelsa nahmen, bemerkten die Entwicklung von Herzversagen, in einigen Fällen irreversibel und tödlich. Bei der Entwicklung einer Herzinsuffizienz kann es notwendig sein, die Therapie mit dem Medikament Capresa® vorübergehend oder vollständig einzustellen.

    Erhöhte ALT-Aktivität

    Vor dem Hintergrund der Einnahme des Medikaments Capresa® stieg die ALT-Aktivität häufig an. Die meisten Fälle wurden mit der Fortsetzung der Therapie, andere - nach der Unterbrechung der Behandlung für 1-2 Wochen aufgelöst. Bei der Verwendung des Medikaments Caprels® wird empfohlen, die Aktivität von ALT regelmäßig zu bewerten.

    Interstitielle Lungenerkrankung

    Mit dem Medikament Capresa ® wurde eine interstitielle Lungenerkrankung mit tödlichem Ausgang beobachtet. Treten solche Atemwegssymptome wie Kurzatmigkeit, Husten und Fieber auf, sollte die Anwendung des Caprels®-Medikaments ausgesetzt und eine sofortige Untersuchung durchgeführt werden. Im Falle einer Bestätigung einer interstitiellen Lungenerkrankung sollte die Einnahme von Caprels® gestoppt und eine geeignete Behandlung verordnet werden.

    Syndrom der reversiblen hinteren Leukoenzephalopathie (COPD)

    Bei Patienten, die das Medikament Caprels® in Kombination mit einer Chemotherapie nahmen, oder bei Kindern mit Hirntumoren, die eine Monotherapie mit Caprels® erhielten, stellten sie die Entwicklung des Syndroms der reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie fest, des im MRT des Magens nachgewiesenen Syndroms des subkortikalen vasogenen Ödems Gehirn.

    COPD wurde bei Patienten festgestellt, die nahmen Vandetanib. Dieses Syndrom sollte bei Patienten mit Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder eingeschränkter geistiger Funktion vermutet werden.

    Niereninsuffizienz

    Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 und <50 ml / min) sollte die Anfangsdosis des Arzneimittels auf 200 mg reduziert werden (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

    Leberversagen

    Erfahrungen mit der Verwendung des Medikaments Caprels® bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin-Spiegel über der Obergrenze der Norm beträgt mehr als das 1,5-fache) sind begrenzt, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels in dieser Patientenpopulation sind nicht belegt. Das Medikament Kaprelsa® ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt "Gegenanzeigen").

    Induktoren von Isoenzym CYP3A4

    Es ist notwendig, die gleichzeitige Anwendung der Zubereitung Capresa® mit mo zu vermeidenniInduktoren des Isoenzyms CYP3A4, sowie RifampicinJohanniskrautpräparate parfümiert, Carbamazepin, Phenobarbital (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Drogen und anderen Wechselwirkungen").

    Andere

    Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Caprels® und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

    Abhängigkeit der Wirksamkeit der Vandetanib-Therapie vom Mutationsstatus RET ist nicht bewiesen.

    Der Vorteil der Vandetanib-Therapie bei Patienten mit einer Calcitoninkonzentration von weniger als 500 pg / ml wurde in klinischen Studien nicht untersucht, so dass diese Patienten möglicherweise eine sorgfältige Überwachung der Calcitoninkonzentration benötigen, um das Risiko einer Therapie mit Vandenanib zu reduzieren.
    Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

    Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirkung der Capresa®-Zubereitung auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Kontrollmechanismen zu untersuchen. Während der Therapie können jedoch erhöhte Müdigkeit und verschwommenes Sehen auftreten. Im Falle dieser Phänomene sollten Patienten vorsichtig sein, wenn sie Fahrzeuge und andere Mechanismen fahren.

    Formfreigabe / Dosierung:

    Filmtabletten sind 100 mg und 300 mg.

    Verpackung:

    Für 10 Tabletten in einem Blister aus einer weichmacherfreien Polyvinylchlorid (PVC) -Folie mit Polyvinylidenchlorid (PVDC), versiegelt Aluminiumfolie von hoher Härte, mit Thermolack beschichtet; 3 Blister mit Anweisungen für die Verwendung in einer Pappschachtel mit der Kontrolle der ersten Öffnung.

    Lagerbedingungen:

    Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

    Von Kindern fern halten.

    Haltbarkeit:

    3 Jahre.

    Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

    Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept
    Registrationsnummer:LP-002238
    Datum der Registrierung:19.09.2013
    Datum der Stornierung:2018-09-19
    Der Inhaber des Registrierungszertifikats:AstraZeneca UK LtdAstraZeneca UK Ltd Großbritannien
    Hersteller: & nbsp;
    ASTRAZENECA UK, Ltd. Großbritannien
    Darstellung: & nbsp;AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.
    Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;11.12.2015
    Illustrierte Anweisungen
      Anleitung
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