Tutabin - Gebrauchsanweisungen, Dosierung, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Hilfsstoffe: Lactose, Maisstärke, Cellulose mikrokristallin, Croscarmellose, Povidon, Siliciumdioxid Kolloid, Magnesiumstearat, Opadrai II Orange (Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol, Aluminium-Aluminium-Lack (Farbstoff Chinolin gelb), Lack Aluminium rot (Farbstoff rot charmant).

Beschreibung:Bikonvex Tabletten mit einem Film Mantel von orange-rosa Farbe bedeckt.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Antimetabolit

ATX: & nbsp;

L.01.B.C.06 Capecitabin

Pharmakodynamik:

Capecitabin ist ein Derivat von Fluoropyrimidincarbamat, einem oralen Zytostatikum, das im Tumorgewebe aktiviert und selektiv zytotoxisch wirkt. Im vitro Capecitabin hat keine zytotoxische Wirkung, im vivo wird in 5-Fluoruracil (5-FU) umgewandelt, welches einen weiteren Metabolismus erfährt. Die Bildung von 5-FU erfolgt im Tumorgewebe unter der Wirkung eines tumorangiogenen Faktors - Thymidinphosphorylase, der die systemische Wirkung von 5-FU auf gesundes Körpergewebe minimiert.

Die sequenzielle enzymatische Biotransformation von Capecitabin in 5-FU erzeugt höhere Wirkstoffkonzentrationen in Tumorgeweben als in umgebenden gesunden Geweben. Die Aktivität der Thymidinphosphorylase im primären kolorektalen Tumor ist ebenfalls 4 mal höher als in den angrenzenden gesunden Geweben.

In Tumorzellen bei Patienten mit Brust-, Magen-, kolorektalem, zervikalem und Eierstockkrebs gibt es eine höhere Konzentration von Thymidinphosphorylase, die in der Lage ist, 5'-DFUR (5'-Deoxy-5-fluoruridin) in 5-FU umzuwandeln als in der entsprechende gesunde Gewebe.

Sowohl gesunde als auch Tumorzellen metabolisieren 5-FU zu 5-Fluor-2-Desoxyuridin-Monophosphat (FUDF) und 5-Fluorharnstoff-Triphosphat (FUTF). Diese Metaboliten schädigen die Zellen durch zwei verschiedene Mechanismen.

Erstens, FUUM und der Folat-Cofaktor N^5-10-Methylentetrahydrofolat binden an Thymidylat-Synthase (TC) unter Bildung eines kovalent gebundenen tertiären Komplexes. Diese Bindung hemmt die Bildung von Thymidylat aus Uracil. Thymidylat ist eine essentielle Vorstufe von Thymidintriphosphat, das wiederum extrem ist ist wichtig für die Synthese von DNA, so dass das Fehlen dieser Substanz zur Hemmung der Zellteilung führen kann.

Zweitens können die Transkriptionsenzyme des Kerns während der Synthese von RNA irrtümlicherweise FUTM anstelle von Uridintriphosphat (UTP) enthalten. Dieser metabolische "Fehler" stört die RNA-Verarbeitung und Proteinsynthese.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Nach oraler Verabreichung Capecitabin Es absorbierte schnell und vollständig, wonach die Umwandlung in seinem Metaboliten 5'-Deoxy-5-Fluorcytidin (5'-DFCR) und 5'-DFUR erfolgte. Nahrung verringert die Absorptionsrate von Capecitabin, aber die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) Von 5'-DFUR und dem nächsten Metaboliten von 5-FU ist leicht betroffen. Mit einer Einzeldosis Capecitabin bei Patienten mit soliden Tumoren (Cmah) Capecitabin betrug 2,96 μg / ml, 5'-DFUR - 5,73 μg / ml. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmah) Capecitabin - 2 h (0,27-4,05 h), 5'-DFUR -2h (0,5-4,13 h). AUC0-24 h für Capecitabin betrug 3,97 ug x h / ml, für 5'-DFUR - 10,87 ug x h / ml; AUC_inf Capecitabin - 5,12 μg × h / ml, 5'-DFUR - 12,1 μg × h / ml.

Verteilung (Bindung mit Proteinen)

Im vitro Capecitabin, 5'-DFTST, 5'-DFUR und 5-FU binden an Proteine (hauptsächlich Serumalbumin) um 54%, 10%, 62% bzw. 10%.

Stoffwechsel

Capecitabin wird hauptsächlich in der Leber unter dem Einfluss von Carboxylesterase zum Metaboliten 5'-DFTST metabolisiert, der dann unter dem Einfluss von Cytidindeaminase, die hauptsächlich in der Leber und in Tumorgeweben lokalisiert ist, in 5'-DFUR umgewandelt wird. Die weitere Transformation zum aktiven Zytostatika-Metaboliten von 5-FU findet vorwiegend im Tumorgewebe unter dem Einfluss von Thymidinphosphorylase statt.

Metaboliten von Capecitabin werden erst nach Umwandlung zu 5-FU und Metaboliten von 5-FU zytotoxisch.

5-FU wird unter Bildung von inaktiven Metaboliten - Dihydro-5-fluoruracil (SPASS₂), 5-Fluoroureidopropionsäure (FCCA) und α-Fluor-β-alanin (FBAAL) unter Einwirkung von Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), deren Aktivität die Reaktionsgeschwindigkeit begrenzt.

Ausscheidung

Die Halbwertszeit (T1 / 2) von Capecitabin, 5'-DFUR, betrug etwa 0,8 bzw. 0,6 Stunden. Im Bereich therapeutischer Dosen sind die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin und seinen Metaboliten, mit Ausnahme von 5-FU, dosisabhängig.

Nach der Einnahme von Capecitabin werden seine Metaboliten hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die meisten (ca. 95%) der eingenommenen Capecitabin-Dosis werden über den Urin ausgeschieden (der Hauptmetabolit im Urin ist FBAL (etwa 57% der Dosis), etwa 3% der eingenommenen Dosis sind unverändert). Mit Kot werden ca. 2,6% ausgeschieden.

Pharmakokinetik in verschiedenen klinischen Gruppen

Geschlecht, das Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen vor der Behandlung, der Allgemeinzustand des Patienten, die Konzentration von Gesamtbilirubin, Serumalbumin, die Aktivität von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (ACT) beeinflussten die pharmakokinetischen Eigenschaften von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit metastasiertem Leberschaden: Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen, die durch Metastasen verursacht werden, gibt es keine klinisch signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Capecitabin. Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung fehlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU hängt nicht von der Kreatinin-Clearance (CC) ab. QC beeinflusst die Größenordnung AUC 5'-DFUR ist der unmittelbare Vorläufer von 5-FU (AUC erhöht sich um ca. 35% bei Abnahme des CK um 50%).

Ältere Patienten: Alter hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU.

Rennen. Die Pharmakokinetik von Capecitabin bei Patienten der Negroid-Rasse unterschied sich nicht von derjenigen bei Patienten der Caucasoid-Rasse.

Indikationen:

Brustkrebs

- Kombinationstherapie mit Docetaxel von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs mit ineffektiver Chemotherapie, einschließlich eines Anthrazyklin-basierten Arzneimittels;

- mItotherapie von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, chemisch resistent gegen Taxane oder Anthracyclin-basierte Medikamente, oder in Gegenwart von Kontraindikationen gegen diese.

Kolorektaler Krebs

- Adjuvante Therapie bei Darmkrebs Stadium III nach chirurgischer Behandlung;

- tTherapie von metastasiertem Kolorektalkarzinom.

Magenkrebs

- Therapie der ersten Linie von Magenkrebs.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder andere Komponenten des Arzneimittels;

- GÜberempfindlichkeit gegen Fluorouracil oder wenn Fälle von unerwarteten oder schweren Nebenwirkungen auf die Behandlung mit Fluoropyrimidin-Derivaten in der Anamnese gemeldet werden;

- dasDefizit DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase), sowie für andere Fluorpyrimidin;

- Übergleichzeitige Verabreichung von Sorivudin oder seiner strukturellen Analoga vom Brivudin-Typ;

- tschweres Nierenversagen (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min);

- undähnlicher Inhalt von Neutrophilen <1,5 × 10⁹/ l und / oder Plättchen <100x10⁹/ l;

- PBei Vorliegen von Kontraindikationen für eines der Medikamente der Kombinationstherapie;

- bSchwangerschaft und Stillen;

- d(Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung sind nicht festgelegt).

Vorsichtig:

Mit ischämischen Herzerkrankungen, Anämie und Angina in der Geschichte, Niereninsuffizienz von mittlerer Schwere oder Leberversagen, Hypo-oder Hyperkalzämie, Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, Diabetes mellitus und Verstöße gegen Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht, Alter über 60 Jahre, gleichzeitig Anwendung mit oralen Antikoagulantien Cumarin-Serie, erbliche Laktase-Mangel, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Das Medikament ist während der Schwangerschaft und während des Stillens kontraindiziert.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, mit Wasser, nicht später als 30 Minuten nach dem Essen.

Standard-Dosierungsschema

Monotherapie

Kolorektaler Krebs, Darmkrebs und Brustkrebs

Bei 1250 mg / m² 2 mal am Tag - morgens und abends (Gesamttagesdosis von 2500 mg / m²) innerhalb von 14 Tagen ab die nächste 7-tägige Pause.

Kombinationstherapie

Im Falle von Brustkrebs, 1.250 mg / m² 2-mal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer siebentägigen Pause, in Kombination mit Docetaxel in einer Dosis von 75 mg / m² einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion für 1 Stunde.

Eine Prämedikation wird durchgeführt, bevor Docetaxel gemäß den Anweisungen für seine Verwendung verabreicht wird.

Bei Dickdarmkrebs und Magenkrebs wird Tutabin® im Rahmen einer Kombinationstherapie in einer auf 800-1000 mg / m reduzierten Dosis verschrieben² 2 mal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer siebentägigen Pause oder bis zu 625 mg / m² 2 mal täglich im Dauermodus. Die Zugabe von immunbiologischen Arzneimitteln zur Kombinationstherapie beeinflusst die Dosis von Tutabin® nicht.

Bei der adjuvanten Therapie von Darmkrebs beträgt die empfohlene Behandlungsdauer mit Tutabin® 6 Monate, d. H. 8 Zyklen.

Antiemetika und Prämedikation zur Sicherstellung einer ausreichenden Hydratation werden vor der Verabreichung von Cisplatin gemäß den Anweisungen zur Verwendung von Cisplatin und Oxaliplatin verordnet.

Die folgenden Tabellen zeigen Beispiele für die Berechnung der Standard- und reduzierten Dosis von Tutabin® für eine Anfangsdosis von 1250 mg / m² oder 1000 mg / m²

Tabelle 1. Standard- und reduzierte Dosen von Tutabin® für die Anfangsdosis von 1.250 mg / m², berechnet in Abhängigkeit von der Oberfläche des Körpers.

Körperoberfläche (m²)	Dosis - bei 1250 mg / m² zweimal am Tag
	Voll Dosis 1250 mg / m²	Die Anzahl der Tabletten 150 mg und / oder 500 mg pro Empfang (für jeden Termin zweimal am Tag - morgens und abends)		Reduzierte Dosis (75% von Anfangsdosis) 950 mg / m²	Reduzierte Dosis (50% der Anfangsdosis) 625 mg / m²
	Dosis für die Aufnahme (mg)	150 mg	500 mg	Dosis für die Aufnahme (mg)	Dosis für die Aufnahme (mg)
<1,26	1500	-	3	1150	800
1,27- 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39- 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53- 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67- 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79- 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 -2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2150	1450

Tabelle 2. Standard- und reduzierte Dosen von Tutabin® für die Anfangsdosis von 1000 mg / m², berechnet in Abhängigkeit von der Oberfläche des Körpers.

Körperoberfläche (m²)	Die Dosis von 1000 mg / m² zweimal am Tag
	Die Gesamtdosis von 1000 mg / m²	Die Anzahl der Tabletten 150 mg und / oder 500 mg pro Empfang (für jeden Termin zweimal am Tag - morgens und abends)		Reduzierte Dosis (75% der Anfangsdosis) 750 mg / m²	Reduzierte Dosis (50% der Anfangsdosis) 500 mg / m²
	Dosis für die Aufnahme (mg)	150 mg	500 mg	Dosis für die Aufnahme (mg)	Dosis für die Aufnahme (mg)
<1,26	1150	1	2	800	600
1,27- 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 -1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
>2,19	2300	2	4	1750	1100

Korrektur der Dosis während der Behandlung

Allgemeine Empfehlungen

Die toxischen Wirkungen von Tutabin® können durch symptomatische Therapie und / oder Dosisanpassung (Unterbrechung der Behandlung oder Verringerung der Dosis des Arzneimittels) beseitigt werden. Wenn die Dosis reduziert werden musste, kann sie später nicht erhöht werden.

Wenn nach Meinung des behandelnden Arztes die toxische Wirkung von Tutabin® kein ernster oder lebensbedrohlicher Patient ist, kann die Behandlung in der Anfangsdosis fortgesetzt werden, ohne sie zu reduzieren oder die Therapie zu unterbrechen.

Mit der Giftigkeit 1. Grades wird die Dosis nicht geändert. Mit der Toxizität des zweiten oder dritten Grades sollte die Therapie mit Tutabin® abgesetzt werden.

Mit dem Verschwinden der Zeichen der Toxizität oder einer Verringerung der letzteren auf Stufe 1 kann die Behandlung mit Tutabin® in voller Dosis wieder aufgenommen oder gemäß den Empfehlungen in Tabelle 3 angepasst werden.

Mit der Entwicklung von Zeichen der Toxizität des 4. Grades sollte die Behandlung gestoppt oder vorübergehend unterbrochen werden, bis die Symptome auf 1 Grad reduziert oder reduziert sind, wonach der Gebrauch des Medikaments in einer Dosis gleich 50% des Anfangs wieder aufgenommen werden kann Niveau. Der Patient sollte sofort den Arzt über die unerwünschten Ereignisse informieren, die in ihm entstehen. Unterbrechen Sie sofort die Einnahme von Tutabin®, wenn eine schwere oder mäßige Toxizität auftritt. Wurden aufgrund von toxischen Wirkungen mehrere Tutabin®-Medikamente verpasst, werden diese Dosen nicht aufgefüllt.

Hämatologische Toxizität

Die Behandlung mit Tutabin® sollte abgesetzt werden, wenn Anzeichen einer hämatologischen Toxizität des 3. oder 4. Grades gefunden werden.

Die folgende Tabelle zeigt Empfehlungen für die Änderung der Dosis von Tutabin® im Falle der Entwicklung von toxischen Wirkungen im Zusammenhang mit seiner Verwendung.

Table 3. Schema der Korrektur von Tutabin®

Toxizität gegenüber NCIC STS *	Dosisvariation im Verlauf der Therapie	Korrektur der Dosis während des nächsten Zyklus (% der Anfangsdosis)
Grad 1	In dieser Dosis fortfahren	In der gleichen Dosis fortfahren
Grad 2
- Beim ersten Auftritt	Unterbrechen Sie die Therapie vor der Auflösung in die Klasse 0-1	100%
- beim 2. Auftritt		75%
- beim 3. Auftritt		50%
- beim 4. Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig	Unzutreffend
Grad 3
- beim 1. Auftritt	Unterbrechen Sie die Therapie vor der Auflösung in die Klasse 0-1	75%
- beim 2. Auftritt		50%
- beim 3. Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig	Unzutreffend
Grad 4
- Beim ersten Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig, oder wenn der Arzt glaubt, dass es im Interesse des Patienten liegt, die Behandlung fortzusetzen, beenden Sie die Therapie, bis die Behandlung auf 0-1 fällt	50%
- beim 2. Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig	Unzutreffend

* Gemäß der Gesellschaftunddie klinischen Toxizitätskriterien des Konzerns. Forschung des National Cancer Institute von Kanada (NCIC SRT, Version 1) oder die gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des Programms zur Bewertung der Antitumortherapie des National Cancer Institute (STAAE, Version 3). Die Kriterien für die Toxizität des palmar-plantaren Syndroms und der Hyperbilirubinämie sind im Abschnitt "Besondere Anweisungen" ausführlich beschrieben.

Allgemeine Empfehlungen für die Kombinationstherapie

Bei Auftreten einer Toxizität bei einer Kombinationstherapie sollten die in Tabelle 3 angegebenen Empfehlungen zur Dosisanpassung von Tutabin® und die entsprechenden Empfehlungen in den Anweisungen zur Anwendung anderer Arzneimittel befolgt werden. Wird zu Beginn des Therapiezyklus eine Verzögerung der Einnahme von Tutabin® oder eines anderen Arzneimittels / anderer Arzneimittel erwartet, sollten alle Arzneimittel zurückgestellt werden, bis die Bedingungen für die Wiederaufnahme der Therapie mit allen Arzneimitteln erreicht sind.

Wenn während des Kombinationstherapiezyklus toxische Wirkungen laut Arzt nicht mit Tutabin® assoziiert sind, dann medikamentöse Therapie Tutabin® sollte fortgesetzt werden, und die Dosis eines anderen Arzneimittels sollte in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Gebrauchsanweisung angepasst werden.

Wenn die anderen Medikamente abgesetzt werden müssen, kann die Behandlung mit Tutabin® fortgesetzt werden, wenn das Tutabin®-Medikament zugelassen ist. Diese Empfehlungen gelten für alle Indikationen und alle speziellen Patientengruppen.

Korrektur der Dosis in besonderen Fällen

Verletzung der Leberfunktion bei Patienten mit Lebermetastasen

Es ist nicht notwendig, die Anfangsdosis bei Patienten mit Lebermetastasen und leichter oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion zu ändern. Diese Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Es wird empfohlen, die Anfangsdosis von 1250 mg / m auf 75% zu reduzieren² bei Patienten mit anfänglicher mäßiger Niereninsuffizienz (KK 30-50 ml / min gemäß Formel Cockroft-Gault).Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (KK 51-80 ml / min) ist keine Korrektur der Anfangsdosis erforderlich.

Falls der Patient ein unerwünschtes Phänomen des 2., 3. oder 4. Schweregrades entwickelt, sollte eine sorgfältige Überwachung und sofortige Unterbrechung der Therapie durchgeführt werden, um anschließend die Dosis des Arzneimittels gemäß den Empfehlungen in Tabelle 3 zu korrigieren Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Therapie auf weniger als 30 ml / min gesunken ist, sollte die Therapie mit Tutabin® abgesetzt werden. Empfehlungen zur Korrektur der Medikamentendosis bei mittelschwerer Niereninsuffizienz beziehen sich sowohl auf die Monotherapie als auch auf die Kombinationstherapie. Die Berechnung der Dosis ist in den Tabellen 1 und 2 angegeben.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tutabin® bei Kindern wurde nicht untersucht.

Patienten von älteren und senilen Alter

Eine Korrektur der Initialdosis mit einer Monotherapie mit Tutabin® ist nicht erforderlich. Schwere unerwünschte Ereignisse des 3. und 4. Grades im Zusammenhang mit einer fortlaufenden Therapie entwickeln sich jedoch bei Patienten, die älter als 80 Jahre sind, häufiger als bei jüngeren Patienten.

Bei Verwendung von Tutabin® in Kombination mit anderen Antitumormitteln bei älteren Patienten (Alter> 65 Jahre) wurden unerwünschte Reaktionen des 3. und 4. Schweregrades sowie unerwünschte Reaktionen, die eine Aufhebung der Therapie erforderlich machten, häufiger beobachtet als bei jüngeren Patienten. Eine sorgfältige Überwachung des Zustands von älteren Patienten wird empfohlen.

In Kombination mit Docetaxel bei Patienten ab einem Alter von 60 Jahren steigt die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse 3. und 4. Grades sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Therapie. Für Patienten ab 60 Jahren, die eine Kombination von Tutabin® mit Docetaxel erhalten, wird empfohlen, die Anfangsdosis von Tutabin® auf 75% (950 mg / m 2) zu reduzieren² zweimal am Tag). Die Berechnung der Dosis ist in Tabelle 2 angegeben. In Kombination mit Irinotecan bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wird empfohlen, die Anfangsdosis von Tutabin® auf 800 mg / m zu reduzieren² 2 mal am Tag.

Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit der Entwicklung von unerwünschten Reaktionen wird gemäß der folgenden Abstufung beschrieben; sehr oft> 1/10, oft von> 1/100 bis <1/10, selten von> 1/1000 bis <1/100.

Die unerwünschten Reaktionen mit einer Monotherapie mit Capecitabin sind nachstehend aufgeführt.

Von der Seite des Stoffwechsels: Sehr oft - Anorexie; oft - Austrocknung, verminderter Appetit, Gewichtsverlust; selten - Diabetes, Hypokaliämie, Hypertriglyceridämie, Verdauungsstörungen.

Infektionen: oft - Herpesvirus-Infektion, Nasopharyngitis, Infektionen der unteren Atemwege; selten - Sepsis, Harnwegsinfektionen, Tonsillitis, Pharyngitis, Candidose der Mundschleimhaut, Entzündung der Unterhaut, Gastroenteritis, Pilzinfektionen, Grippe, Zahnabszess.

Bösartige, gutartige und andere unbekannte Neoplasmen: selten - das Lipom.

Aus dem Nervensystem: oft - Kopfschmerzen, Schwindel (außer Schwindel), Parästhesien, Dysgeusie (Perversion des Geschmacks), Schläfrigkeit; selten - Aphasie, Gedächtnisstörungen, Ataxie, Synkope, Ungleichgewicht und Koordination, Verlust der Sensibilität, periphere Neuropathie.

Aus der psychischen Sphäre: oft - Schlaflosigkeit, Depression; selten - verwirrtes Bewusstsein, Panikattacken, depressive Stimmung, verminderte Libido.

Von der Seite des Sehorgans: oft - erhöhte Träne, Konjunktivitis, Reizung der Schleimhaut der Augen; selten - Sehschärfe reduziert, Diplopie.

Von der Seite des Hörorgans: selten - Schwindel, Schmerzen im Ohr.

Aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis (einschließlich Colitis), Bauchschmerzen; häufig - Verstopfung, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Blähungen, Magen-Darm-Blutungen; selten - Dysphagie, Schmerzen im Unterbauch, gastroösophagealen Reflux, Gastritis, Enteritis, Colitis, Aszites, Beschwerden in der Bauchhöhle, blutiger Stuhl, Ösophagitis, Darmverschluss.

Von der Seite des Herz-Kreislauf-Systems: oft - Thrombophlebitis; selten - instabile Angina, Angina pectoris, Myokardischämie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Tachykardie, inkl. Sinus, Herzklopfen, erhöhter Blutdruck, niedriger Blutdruck, kalte Extremitäten, tiefe Venenthrombose, Petechien, "Hitzewallungen".

Von der Haut: sehr oft - Palmar-Plantar-Syndrom (Parästhesien, Ödeme, Hyperämie, Hautschälen, Blasenbildung); häufig - Hautausschlag, Dermatitis, Alopezie, Erythem, makulärer Hautausschlag, trockene Haut, Pigmentstörungen, Nagelschäden, Hyperpigmentierung, Juckreiz, Abschuppung der Haut; selten - Purpura, Hautulzeration, Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, palmares Erythem, Gesichtsödem.

Auf Seiten des Systems der Hämatopoese: oft - Anämie, Neutropenie; selten - Panzytopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, erhöhte internationale normalisierte Verhältnis (INR) / verlängerte Prothrombinzeit, febrile Neutropenie.

Vom Immunsystem: selten Überempfindlichkeitsreaktionen.

Aus der Leber und den Gallengängen: oft - Verstöße gegen die Leber, Hyperbilirubinämie; selten, Gelbsucht.

Von der Seite des Bewegungsapparates: oft - Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie; selten - Schmerzen in den Knochen, Steifheit der Muskeln und Gelenke, Muskelschwäche, Schwellungen der Gelenke.

Von der Seite der Fortpflanzungssystemes: selten - Menorrhagie.

Aus dem Atmungssystemhäufig: Kurzatmigkeit, Epistaxis, Husten, Rhinorrhoe; selten - Lungenembolie, Pneumothorax, Bronchospasmus, Hämoptysen, Dyspnoe mit körperlicher Anstrengung.

Aus dem Harnsystem: selten - Hydronephrose, unwillkürliches Urinieren, Hämaturie, Nykturie, eine Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut.

Vom Körper als GanzesSehr oft - Asthenie, erhöhte Müdigkeit; oft - Fieber, Schmerzen in der Brust, periphere Ödeme, Angst, Schläfrigkeit; selten - Schwellungen, Fieber, Zittern, Schüttelfrost, grippeähnliche Zustände.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen sind Toxizitätsmanifestationen, die bei der Behandlung von Fluorpyrimidinen bekannt sind; berichteten zumindest über den indirekten Zusammenhang zwischen der Entwicklung solcher Reaktionen und der Anwendung von Capecitabin:

aus dem Verdauungssystem: trockener Mund, Blähungen, unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Entzündung / Ulzeration der Schleimhäute, wie: Ösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Colitis, gastrointestinale Blutung;

aus dem Herz-Kreislauf-System: Schwellung der unteren Extremitäten, Kardialgie, einschließlich Angina pectoris, Kardiomyopathie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod, Tachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen;

aus dem Nervensystem: eine Geschmacksstörung, Schlaflosigkeit, Verwirrung, Enzephalopathie, Symptome von Kleinhirnstörungen (Dysarthrie);

auf Seiten der psychischen Sphäre: Depression;

Infektion: infektiöse Komplikationen, die mit Myelosuppression, Immunsuppression und / oder Störungen der Mukosintegrität einhergehen, wie lokale und tödliche systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Pilzätiologie) und Sepsis;

aus dem hämatopoetischen System: Anämie, Myelosuppression / Panzytopenie; von der Seite der Haut: Juckreiz, frontale Hautschälung, Hyperpigmentierung der Haut, Nagelveränderungen, Photosensibilisierungsreaktionen, ein Syndrom ähnlich der Strahlungsdermatitis;

Sinnesorganen: Augen Irritation; aus dem Atmungssystem: Kurzatmigkeit, Husten;

vom BewegungsapparatArthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen; Andere: Asthenie, Brustschmerzen (nicht-kardiale Ätiologie), Schmerzen in den Extremitäten, erhöhte Schläfrigkeit.

Einzelne Fälle (sehr selten) von Stenose des Tränenkanals, Leberversagen und cholestatische Hepatitis wurden ebenfalls aufgezeichnet. Der kausale Zusammenhang mit der Verabreichung von Capecitabin wurde nicht nachgewiesen.

Wenn Capecitabin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet wurde, wurden häufig Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (2%) und Myokardischämie / Myokardinfarkt (3%) berichtet (aber weniger als 5% der Patienten).

Überdosis:

Symptome Akute Überdosierungen umfassen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Mukositis, Reizung des Gastrointestinaltrakts und Blutungen sowie eine Unterdrückung der Knochenmarksfunktion.

Behandlung Eine Überdosierung sollte eine Reihe von therapeutischen und unterstützenden Maßnahmen umfassen, die darauf abzielen, klinische Symptome zu korrigieren und mögliche Komplikationen zu vermeiden.

Interaktion:

Cumarin Antikoagulantien

Die Patienten, die nahmen Capecitabin gleichzeitig mit Antikoagulantien Cumarin-Serie (Warfarin und Fenprocumon), Verstöße gegen Gerinnungsfaktoren und / oder Blutungen in ein paar Tagen oder Monaten vom Beginn der Therapie mit Capecitabin, und in mehreren Fällen - innerhalb eines Monats nach seiner Fertigstellung.

Nach einmaliger Verabreichung von Warfarin in einer Dosis von 20 mg Capecitabin erhöht AUC S- Warfarin um 57% und MNO - um 91%. Bei Patienten, die gleichzeitig einnehmen Capecitabin und Antikoagulanzien coumarinovogo Nummer, müssen Sie sorgfältig überwachen die Gerinnungsindikatoren (Prothrombinzeit oder INR); Die Antikoagulansdosis sollte in Übereinstimmung mit diesen Indikatoren ausgewählt werden.

Substrate von Cytochrom P4502S9

Spezielle Studien der Arzneimittelwechselwirkung zwischen Capecitabin und anderen Arzneimitteln, die durch das 2S9-Isoenzym des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert werden, wurden nicht durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Sie Tutabin® gleichzeitig mit solchen Medikamenten verschreiben.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger Gabe von Capecitabin und Phenytoin wurde über eine Erhöhung der Plasmakonzentration berichtet. Spezielle Studien zur Interarzneistoffwechselwirkung zwischen Capecitabin und Phenytoin wurden nicht durchgeführt, aber es wird angenommen, dass die Grundlage des Interaktionsmechanismus die Suppression des Isoenzyms ist CYP2C9 unter dem Einfluss von Capecitabin (siehe oben "Antikoagulantien Cumarinovogo Nummer"). Patienten erhalten gleichzeitig Phenytoin und Medikament Tutabin®, ist es notwendig, die Konzentration von Phenytoin im Plasma regelmäßig zu überwachen.

Antazida

Bei der Beurteilung der pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin bei gleichzeitiger Gabe von Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida kam es zu einem leichten Anstieg der Konzentration von Capecitabin und einem der Metaboliten (5-DPPC) im Blutplasma. Drei Metaboliten von Capecitabin (5-DFUR, 5-FU und FBAL) hatten keinen Einfluss auf die Prüfpräparate.

Calciumfolinat

Calciumfolinat beeinflusst nicht die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin und seinen Metaboliten. Es ist jedoch möglich, die toxische Wirkung von Capecitabin aufgrund des Einflusses von Calciumfolinat auf seine Pharmakodynamik zu erhöhen.

Sorivudin und seine Analoga

In der Literatur wird eine klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen Sorivudin und Fluorouracil beschrieben, die auf der hemmenden Wirkung von Sorivudin auf die fatale Zunahme der Toxizität von Fluoropyrimidinen beruht.Verschreiben Sie daher Tutabin® nicht gleichzeitig mit Sorivudin oder seinen strukturellen Analoga wie Brivudin. Zwischen dem Ende der Therapie mit Sorivudin oder seinen strukturellen Analoga (einschließlich Brivudin) und dem Beginn der Behandlung mit Tutabin® sollte mindestens ein Zeitraum von 4 Wochen eingehalten werden.

Allopurinol

Es gab eine Wechselwirkung von Allopurinol und Fluorouracil mit einer möglichen Verringerung der Wirksamkeit von Fluorouracil, daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Capecitabin und Allopurinol vermieden werden.

Interferon alfa

Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Capecitabin bei gleichzeitiger Einnahme von Interferon alfa-2a (bei einer Dosis von 3 Millionen IE / m)² pro Tag) von 3000 mg / m verringert² pro Tag bis zu 2000 mg / m² pro Tag im Vergleich zur Monotherapie mit Capecitabin.

Oxaliplatin

Ein klinisch signifikanter Unterschied in der Exposition von Capecitabin oder seiner Metaboliten, ungebundenem Platin und Gesamtplatin bei der kombinierten Anwendung von Capecitabin und Oxaliplatin, unabhängig von der Anwesenheit von Bevacizumab, wurde nicht beobachtet.

Bevacizumab

Die klinisch signifikante Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Capecitabin oder seiner Metaboliten wurde in Gegenwart von Oxaliplatin nicht beobachtet.

Strahlentherapie

Bei einer Monotherapie mit Capecitabin unter Verwendung des Standarddosierungsschemas betrug die MTD 3000 mg / m² an einem Tag. Die Einnahme von Capecitabin in Verbindung mit dem aktuellen Verlauf der Strahlentherapie (von Montag bis Freitag für 6 Wochen) in der Behandlung von Darmkrebs führte zu einer Abnahme der MTD auf 2000 mg m².

Spezielle Anweisungen:

Bei Patienten, die mit Tutabin® behandelt werden, ist eine gründliche medizinische Kontrolle der Toxizitätstoxizität erforderlich.

Die meisten unerwünschten Phänomene sind reversibel und erfordern kein vollständiges Absetzen des Arzneimittels, obwohl eine Dosisanpassung oder ein vorübergehender Entzug des Arzneimittels erforderlich sein kann.

Durchfall: Die Behandlung mit Tutabin® kann manchmal schwere Durchfälle verursachen. Patienten mit schwerer Diarrhoe sollten sorgfältig überwacht werden, und mit der Entwicklung der Dehydratation ist es notwendig, den Elektrolytverlust zu rehydrieren oder auszugleichen. Standard-Antidiarrhoikum (zum Beispiel Loperamid) sollte so schnell wie möglich aus medizinischen Gründen verschrieben werden. Reduzieren Sie gegebenenfalls die Dosis von Tutabin®.

Dehydration: Entwässerung sollte zu Beginn des Auftretens verhindert oder beseitigt werden. Dehydration kann sich bei Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall schnell entwickeln.

Bei einer Dehydration von 2 Grad oder höher sollte die Behandlung mit Tutabin® sofort unterbrochen und rehydriert werden. Die Behandlung kann erst wieder aufgenommen werden, wenn die Rehydratation beendet ist und die Faktoren, die sie verursacht haben, eliminiert oder korrigiert werden. Die Dosis des Arzneimittels sollte gemäß den Empfehlungen für unerwünschte Ereignisse, die zu Dehydration führen, modifiziert werden.

Angebot Kardiotoxizität wenn es mit Capecitabin behandelt wird, ist es ähnlich dem mit anderen Fluoropyrimidinen und schließt Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, kardiogenen Schock, plötzlichen Tod und Veränderungen im EKG ein. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten mit begleitender IHD auf. In Fällen von Capecitabin wurden Arrhythmien, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie berichtet. Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen, Herzrhythmusstörungen oder Angina pectoris muss Vorsicht walten gelassen werden.

In seltenen Fällen sind unerwartete schwerwiegende Toxizitätsphänomene (z. B. Stomatitis, Diarrhoe, Neutropenie und Neurotoxizität) in Verbindung mit einer Fluoropyrimidin-Behandlung auf eine inadäquate DPD-Aktivität zurückzuführen. Dies ist der Zusammenhang zwischen einer verringerten Aktivität von DPD und einer ausgeprägteren, potenziell letalen Toxizität von Fluoropyrimidinen kann nicht ausgeschlossen werden.

Manifestation Hauttoxizität Tutabin® ist die Entwicklung des palmar-plantaren Syndroms (Synonyme - palmar-plantare Erythrodysästhesie oder Erythema-Acroma durch Chemotherapie). Die mediane Zeit bis zur Entwicklung von Manifestationen der Toxizität bei Patienten, die Capecitabin-Monotherapie erhielten, betrug 11 bis 360 Tage und der Schweregrad reichte von Grad 1 bis Grad 3. Das Palmar-Plantar-Syndrom des 1. Grades stört die tägliche Aktivität des Patienten nicht und manifestiert sich durch Taubheitsgefühl, Dysästhesien / Parästhesien, Kribbeln oder Spülen der Handflächen und / oder Fußsohlen, Beschwerden. Das Palmar-Plantarsyndrom des 2. Grades ist durch schmerzhafte Rötung und Schwellung der Hände und / oder Füße gekennzeichnet, und die Beschwerden, die durch diese Symptome verursacht werden, stören die tägliche Aktivität des Patienten. Das Paladno-Plantar-Syndrom dritten Grades ist definiert als feuchte Abschuppung, Ulzeration, Blasenbildung und scharfe Schmerzen in Händen und / oder Füßen und auch starke Beschwerden, die es dem Patienten unmöglich machen, täglich zu arbeiten. Bei Palmar-Plantar-Syndrom tritt 2. oder 3. Grad auf, sollte die Therapie mit Tutabin® abgesetzt werden, bis die Symptome verschwinden oder auf 1 Grad abfallen. Wenn ein Syndrom dritten Grades vorliegt, sollten die folgenden Dosen von Tutabin® reduziert werden.

Vitamin B (Pyridoxin) wird nicht zur symptomatischen oder sekundärpräventiven Behandlung des Palmar-Plantar-Syndroms mit Tutabin® in Kombination mit Cisplatin empfohlen, da dies die Wirksamkeit von Cisplatin verringern könnte.

Tutabin® kann Hyperbilirubinämie verursachen. Wenn im Zusammenhang mit der Behandlung mit Tutabin®, Hyperbilirubinämie> 3,0 × VGN (Obergrenze der Norm) oder eine Erhöhung der Aktivität der "hepatischen" Aminotransferasen (ALT, HANDLUNG)> 2.5хVGN, sollte die Behandlung unterbrochen werden.Die Therapie kann mit einer Abnahme von Bilirubin und der Aktivität von "hepatischen" Aminotransferasen unterhalb dieser Grenzen wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Tutabin® und orale Antikoagulanzien-Cumarinderivate einnehmen, sollten Gerinnungsfaktoren (Prothrombinzeit oder INR) überwacht werden, und dementsprechend sollte eine Antikoagulationsdosis ausgewählt werden.

Die Verwendung des Medikaments bei älteren und senilen Patienten

Die Häufigkeit von toxischen Wirkungen aus dem Gastrointestinaltrakt bei Patienten mit kolorektalem Karzinom im Alter von 60-79 Jahren, die eine Capecitabin-Monotherapie erhielten, unterschied sich nicht von der in der allgemeinen Population von Patienten. Bei Patienten ab 80 Jahren traten reversible unerwünschte Ereignisse aus dem Magen-Darm-Trakt 3. und 4. Grades, wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, häufiger auf. Bei Patienten> 65 Jahre, die eine Kombinationstherapie mit Capecitabin und anderen Antitumormitteln erhielten, war die Häufigkeit von Nebenwirkungen des 3. und 4. Schweregrads und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Therapie führten, im Vergleich zu jüngeren Patienten erhöht. Bei der Analyse von Sicherheitsdaten bei Patienten> 60 Jahre, die eine Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel erhielten, war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen dritten und vierten Grades, die mit der Therapie, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und einem frühzeitigen Therapieabbruch verbunden waren, erhöht Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren.

Niereninsuffizienz

Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Tutabin® bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz. Wie bei der Behandlung mit Fluorouracil war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse des 3. und 4. Schweregrads der Therapie bei Patienten mit gleichzeitiger Niereninsuffizienz mittlerer Schwere (CK 30-50 ml / min) höher.

Leberversagenь

Patienten mit Leberinsuffizienz während der Behandlung mit Tutabin® sollten unter engmaschiger ärztlicher Überwachung stehen. Die Wirkung einer Verletzung der Leberfunktion, die nicht auf metastatische Leberschäden oder schwere Leberinsuffizienz zurückzuführen ist, ist für die Verteilung von Tutabin® nicht bekannt.

Während der Behandlung mit Tutabin® und mindestens 3 Monate nach dem Ende sollten zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden. Wenn die Schwangerschaft während der Dauer der Therapie aufgetreten ist, sollte der Patient sich der möglichen Bedrohung für den Fötus bewusst sein.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Es ist wahrscheinlich, dass Tutabin® eine unerwünschte Wirkung auf die Fähigkeit hat, ein Auto zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten, da dieses Medikament Verwirrung, Enzephalopathie, Symptome von Kleinhirnstörungen (Ataxie, Dysarthrie, Ungleichgewicht und Koordination), erhöhte Schläfrigkeit verursachen kann.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten, filmüberzogen, 500 mg.

Verpackung:

Für 10 Tabletten in einer Blisterpackung aus PVC / Al.

Für 12 Blisterpackungen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel.

Lagerbedingungen:

An einem trockenen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-008789/10

Datum der Registrierung:26.08.2010

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Laborlehrer SAASIFAALaborlehrer SAASIFAA Argentinien

Hersteller: & nbsp;

Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A. Argentinien

Darstellung: & nbsp;Leiter der Medica SALeiter der Medica SASchweiz

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;11.07.2012

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Tutabin® (Tutabin®)