Capecitabin - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Hilfsstoffe: Lactose 27,33 mg, mikrokristalline Cellulose 27,33 mg, Croscarmellose-Natrium 9,84 mg, Hypromellose 0,87 mg, Magnesiumstearat 3,28 mg; Mantel - Filmbeschichtung 6,56 mg (Hypromellose (38,46%), Talkum (30,77%), Titandioxid (E 171) (29,41%), Eisenoxid-Rotoxid (E 172) (0,68%), das Eisenoxidoxid ist gelb ( E 172) (0,68%).

500 mg:

aktive Substanz: Capecitabin 500,00 mg;

Hilfsstoffe: Lactose 91,11 mg, Cellulose mikrokristalline 91,11 mg, Croscarmellose-Natrium 32,80 mg, Hypromellose 2,92 mg, Magnesiumstearat 10,93 mg; Mantel - Filmbeschichtung 6,56 mg (Hypromellose (38,46%), Talkum (30,77%), Titandioxid (E 171) (29,41%), Eisenfarbstoff Rotoxid (E 172) (0,68%), das Eisenoxidoxid ist gelb ( E 172) (0,68%).

Beschreibung:

150 mg: ovale, bikonvexe Tabletten, überzogen mit einer Filmschicht von hell-pfirsichfarbener Farbe, mit Gravur "150" auf einer Seite. Im Querschnitt sind die Tabletten weiß.

500 mg: ovale, bikonvexe Tabletten, überzogen mit einer Filmschale in leichter Pfirsichfarbe, mit Gravur "500" auf einer Seite. Im Querschnitt sind die Tabletten weiß.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Antimetabolit

ATX: & nbsp;

L.01.B.C.06 Capecitabin

Pharmakodynamik:

Capecitabin ist ein Derivat von Fluoropyrimidincarbamat, einem oralen Zytostatikum, das im Tumorgewebe aktiviert und selektiv zytotoxisch wirkt.

Im vitro Capecitabin hat keine zytotoxische Wirkung, im vivo verwandelt sich in Fluorouracil (FU), die einen weiteren Stoffwechsel erfährt.

Die Bildung von FU erfolgt vorwiegend im Tumorgewebe unter der Wirkung eines Tumor-angiogenen Faktors - Thymidinphosphorylase, der die systemische Wirkung von FU auf gesundes Körpergewebe minimiert.

Die sequentielle enzymatische Biotransformation von Capecitabin in FU erzeugt höhere Wirkstoffkonzentrationen in Tumorgeweben als im umgebenden gesunden Gewebe. Nach oraler Verabreichung von Capecitabin an Patienten mit kolorektalem Karzinom (N=8) die Konzentration von FU im Tumorgewebe ist 3,2-mal größer als seine Konzentration in den angrenzenden gesunden Geweben (Bereich von 0,9 bis 8,0).

Das Verhältnis der FU-Konzentrationen in Tumorgewebe und Plasma beträgt -21,4 (Bereich von 3,9 bis 59,9), das Verhältnis seiner Konzentration in gesunden Geweben und im Plasma beträgt 8,9 (Bereich von 3,0 bis 25,8). Die Aktivität der Thymidinphosphorylase im primären kolorektalen Tumor ist ebenfalls 4 mal höher als in den angrenzenden gesunden Geweben.

In Tumorzellen bei Patienten mit Brust-, Magen-, Darmkrebs, Zervix- und Ovarialkrebs gibt es einen höheren Anteil an Thymidinphosphorylase, der in der Lage ist, 5'-DFUR (5'-Desoxy-5-fluoruridin) in FU umzuwandeln als in den entsprechenden gesundes Gewebe.

Sowohl gesunde als auch Tumorzellen metabolisieren FU zu 5-Fluor-2-Desoxyuridin-Monophosphat (FUDF) und 5-Fluorouridin-Triphosphat (FUTF). Diese Metaboliten schädigen die Zellen durch zwei verschiedene Mechanismen. Erstens, FUUM und der Folat-Cofaktor N^5-10 - Methylentetrahydrofolat bindet an Thymidylat-Synthase (TC) unter Bildung eines kovalent gebundenen tertiären Komplexes. Diese Bindung hemmt die Bildung von Thymidylat aus Uracil. Thymidylat ist ein notwendiger Vorläufer von Thymidintriphosphat, das wiederum für die DNA-Synthese äußerst wichtig ist, weshalb das Fehlen dieser Substanz zur Hemmung der Zellteilung führen kann.

Zweitens können während der Synthese von RNA die Transkriptionsenzyme des Kerns fälschlicherweise FUTP anstelle von Uridintriphosphat (UTP) enthalten. Dieser metabolische "Fehler" stört die RNA-Verarbeitung und Proteinsynthese.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Nach oraler Verabreichung Capecitabin schnell und vollständig resorbiert und anschließend in die Metabolite von 5'-Deoxy-5-fluorcytidin (5-DFTST) und 5'-DFUR umgewandelt. Nahrung verringert die Resorptionsrate von Capecitabin, jedoch beeinflusst die Größe der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) des 5'-DFUR und des nächsten Metaboliten von FU keinen signifikanten Einfluss. Mit der Ernennung von Capecitabin nach einer Dosis von 1250 mg / m² am 14. Tag die maximalen Konzentrationen im Plasma (C_max) Capecitabin, 5'-DFTST, 5'-DFUR, FU und FBAL waren 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46 ug / ml. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (T_max) waren 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 und 3,34 Stunden AUC_0-∞ war 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3 ug / h.

Verteilung (Bindung mit Proteinen)

Studie im vitro zu menschlichem Blutplasma zeigte, dass für Capecitabin, 5'-DFTST, 5'-DFUR und FU die Assoziation mit Proteinen (hauptsächlich mit Albumin) 54%, 10%, 62% bzw. 10% beträgt.

Stoffwechsel

Primär metabolisiert in der Leber unter Einfluss von Carboxylesterase der Metabolit 5'-DFTST, der dann unter Wirkung in 5'-DFUR umgewandelt wird Cytidindeaminase, vor allem in der Leber und Tumorgewebe gefunden. Die weitere Transformation zum aktiven zytotoxischen Metaboliten FU erfolgt vorwiegend im Tumorgewebe unter der Einwirkung von Tumorangiogenen Faktor - Thymidinphosphorylase.

AUC für FU in Plasma ist 6-22 mal weniger als nach intravenöser Bolusgabe von FU in einer Dosis von 600 mg / m². Metaboliten von Capecitabin werden erst nach Umwandlung in FU und Metaboliten von FU cytotoxisch.

Weiteres FU wird unter Bildung von inaktiven Metaboliten katabolisiert: Dihydro-5-fluoruracil (FUN₂), 5-Fluoroureidopropionsäure (FCCC) und α-Fluor-β-alanin (FAL); Dieser Prozess findet unter dem Einfluss der Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) statt, deren Aktivität die Reaktionsgeschwindigkeit begrenzt.

Ausscheidung

Halbwertzeit vom Körper (t_1/2) Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFCR, FU und FBAL sind 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde in Dosierungen zwischen 502 und 3514 mg / m untersucht² pro Tag. Die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin, 5'-DFTST und 5'-DFUR am 1. und 14. Tag waren gleich. AUC FU stieg bis zum 14. Tag um 30-35% und erhöhte sich nicht (22. Tag). Im therapeutischen Dosisbereich waren die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin und seinen Metaboliten, mit Ausnahme von FU, dosisabhängig. Nach der Einnahme von Capecitabin werden seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die meisten (95%) der akzeptierten Capecitabin-Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Die Ausscheidung mit Kot ist minimal (2,6%). Der Hauptmetabolit im Urin ist FBAL, auf das 57% der verabreichten Dosis entfallen. Ungefähr 3% der Dosis wird von den Nieren unverändert ausgeschieden.

Kombinationstherapie

Keine Wirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C_max und AUC) Und Docetaxel oder Paclitaxel Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR (ein Metabolit von Capecitabin Boden) wird nachgewiesen.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Geschlecht, das Vorhandensein oder Fehlen von Metastasen in der Leber vor Beginn der Behandlung, der Index des Allgemeinzustands des Patienten, die Konzentration des Gesamtbilirubins, Serumalbumin, Aktivität der Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG) und Alanin-Aminotransferase (ALT) hatten keinen statistisch signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von 5'-DFUR, FU und FBAL.

Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund von metastatischen Leberschäden

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen, die durch Metastasen verursacht werden, gibt es keine klinisch signifikante Änderung der Bioaktivierung und Pharmakokinetik von Capecitabin. Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung fehlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studie zeigen, dass die Pharmakokinetik des unveränderten Arzneimittels und der FU in unterschiedlichem Ausmaß (von leicht bis schwer) des Nierenversagens nicht von der Kreatinin-Clearance (CC) abhängt. QC beeinflusst die Größenordnung AUC 5'-DFUR ist der unmittelbare Vorläufer von FU (erhöhen AUC um 35% bei Abnahme von CK um 50%) und FBAL (Erhöhung AUC um 114% mit einem Rückgang der QK um 50%). FBAL-Metabolit, ohne aptyproliferative Aktivität; 5'-DFUR ist der unmittelbare Vorläufer von FU.

Ältere Patienten

Das Alter beeinflusst nicht die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und FU. AUC FBAL nahm mit dem Alter zu (eine Erhöhung des Patientenalters um 20% wurde von einer Zunahme begleitet) AUC FBAL um 15%), was wahrscheinlich auf Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen ist.

Rennen

Die Pharmakokinetik von Capecitabin bei Patienten der Negroid-Rasse unterscheidet sich nicht von der der Patienten der Caucasoid-Rasse.

Indikationen:

Brustkrebs

- Kombinationstherapie mit Docetaxel von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs mit ineffektiver Chemotherapie, einschließlich eines Anthrazyklin-basierten Arzneimittels;

- mItotherapie von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, chemisch resistent gegen Taxane oder Anthracyclin-basierte Medikamente, oder in Gegenwart von Kontraindikationen gegen diese.

Kolorektaler Krebs

- Adjuvante Therapie bei Dickdarmkrebs III Stadium nach der chirurgischen Behandlung;

- tTherapie von metastasiertem Kolorektalkarzinom.

Magenkrebs

- Therapie der ersten Linie von Magenkrebs.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder andere Komponenten des Arzneimittels;

- Gund Überempfindlichkeit gegenüber Fluorouracil oder mit berichteten Fällen von Entwicklung unerwarteter oder schwerer Nebenwirkungen auf die Behandlung mit Fluoropyrimidinderivaten in der Anamnese;

- dasDefizit DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase), sowie für andere Fluorpyrimidin;

- Übergleichzeitige Verabreichung von Sorivudin oder seiner strukturellen Analoga vom Brivudin-Typ;

- tschwere Leberfunktionsstörung;

- tschweres Nierenversagen (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min);

- tschwere Leukopenie;

- undähnlicher Inhalt von Neutrophilen <1,5 × 10⁹/ l und / oder Plättchen <100x10⁹/ l;

- PBei Kontraindikationen für eines der Medikamente der Kombinationstherapie sollte es nicht verwendet werden;

- bSchwangerschaft und Stillen;

- d(Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung sind nicht festgelegt).

Vorsichtig:

Bei ischämischen Herzerkrankungen, Anämie und Angina pectoris, Niereninsuffizienz von mittlerer Schwere oder Leberversagen, Hypo-oder Hyperkalzämie, Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, Diabetes und Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalt, das Alter von 60, gleichzeitig Verwendung von oralen Cumarin-Antikoagulantien, erblichem Lactase-Mangel, Lactoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Das Medikament ist während der Schwangerschaft und während des Stillens kontraindiziert.

Während der Therapie mit Capecitabin und mindestens 3 Monate nach dem Ende sollten zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden. Wenn die Schwangerschaft während der Dauer der Therapie aufgetreten ist, sollte der Patient sich der möglichen Bedrohung für den Fötus bewusst sein.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, mit Wasser, nicht später als 30 Minuten nach dem Essen.

Standard-Dosierungsschema

Monotherapie

Kolorektaler Krebs, Darmkrebs und Brustkrebs

Bei 1250 mg / m² 2 mal am Tag - morgens und abends (Gesamttagesdosis von 2500 mg / m²) für 14 Tage gefolgt von einer 7-tägigen Pause.

Kombinationstherapie

Brustkrebs

Bei 1250 mg / m² 2-mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause, in Kombination mit Docetaxel in einer Dosis von 75 mg / m² einmal alle 21 Tage als intravenöse Infusion für 1 Stunde.

Eine Prämedikation wird durchgeführt, bevor Docetaxel gemäß den Anweisungen für seine Verwendung verabreicht wird.

Darmkrebs und Magenkrebs

In der Kombinationstherapie sollte die Dosis von Capecitabin auf 800-1000 mg / m reduziert werden² 2 mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause oder bis zu 625 mg / m² 2 mal am Tag im kontinuierlichen Modus. Die Zugabe von Bevacizumab zur Kombinationstherapie hat keinen Einfluss auf die Anfangsdosis von Capecitabin.

Antiepileptika und Prämedikation zur Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation werden vor der Verabreichung von Cisplatin und Oxaliplatin gemäß den Anweisungen für die Anwendung von Cisplatin und Xaliplatin in Kombination mit Capecitabin verschrieben.

In der adjuvanten Therapie für Dickdarmkrebs beträgt die empfohlene Dauer der Therapie mit Capecitabin 6 Monate, d. H. 8 Zyklen.

In Kombination mit Cisplatin

Um 1000 mg / m² 2-mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause in Kombination mit Cisplatin (80 mg / m 2)² 1 alle 3 Wochen, IV Infusion für 2 Stunden, die erste Infusion wird am 1. Tag des Zyklus gegeben). Die erste Dosis Capecitabin wird abends am ersten Tag des Therapiezyklus, letzterer am Morgen des 15. Tages, verschrieben.

In Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und Bevacizumab

Um 1000 mg / m² 2-mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und Bevacizumab. Die erste Dosis Capecitabin wird abends am ersten Tag des Therapiezyklus, letzterer am Morgen des 15. Tages, verschrieben. Bevacizumab wird in einer Dosis von 7,5 mg / kg alle 3 Wochen, intravenöse Infusion für 30-90 Minuten verabreicht, Die erste Infusion beginnt am ersten Tag des Zyklus. Nach Bevacizumab wird eingeführt Oxaliplatin in einer Dosis von 130 mg / m², intravenöse Infusion für 2 Stunden.

In Kombination mit Epirubicin und einem Medikament auf Platinbasis

Bei 625 mg / m² 2 mal am Tag in einem kontinuierlichen Modus in Kombination mit Epirubicin (50 mg / m 3 alle 3 Wochen, iv Bolus, beginnend am ersten Tag des Zyklus) und einem Präparat auf der Basis von Platin. Das Medikament basiert auf Platin (Cisplatin in einer Dosis von 60 mg / m² oder Oxaliplatin in einer Dosis von 130 mg / m²) sollte am ersten Tag des Zyklus als intravenöse Infusion für 2 Stunden, dann 1 alle 3 Wochen verabreicht werden.

In Kombination mit Irinotecan oder mit Irinotecan und Bevacizumab

800 mg / m² 2-mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause in Kombination mit Irinotecan oder mit Irinotecan und Bevacizumab. Irynnekan wird in einer Dosis von 200 mg / m verabreicht² 1 alle 3 Wochen, IV Infusion für 30 Minuten, die erste Infusion am 1. Tag des Zyklus. Bevacizumab wird in einer Dosis von 7,5 mg / kg alle 3 Wochen, intravenöse Infusion für 30-90 Minuten verabreicht, die erste Infusion beginnt am 1. Tag des Zyklus.

Die folgenden Tabellen zeigen Beispiele für die Berechnung der Standard- und reduzierten Dosis von Capecitabin für eine Anfangsdosis von 1250 mg / m² oder 1000 mg / m².

Tabelle 1.Standard und reduzierte Dosen von Capecitabin für eine Anfangsdosis von 1250 mg / m², berechnet in Abhängigkeit von der Oberfläche des Körpers.

Körperoberfläche (m²)	Dosis - bei 1250 mg / m² zweimal am Tag
	Voll Dosis 1250 mg / m²	Die Anzahl der Tabletten 150 mg und / oder 500 mg pro Empfang (für jeden Termin zweimal am Tag - morgens und abends)		Reduzierte Dosis (75% von Anfangsdosis) 950 mg / m²	Reduzierte Dosis (50% der Anfangsdosis) 625 mg / m²
	Dosis für die Aufnahme (mg)	150 mg	500 mg	Dosis für die Aufnahme (mg)	Dosis für die Aufnahme (mg)
<1,26	1500	-	3	1150	800
1,27- 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39- 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53- 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67- 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79- 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 -2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2150	1450

Tabelle 2. Standard und reduzierte Dosen von Capecitabin für eine Anfangsdosis von 1000 mg / m², berechnet in Abhängigkeit von der Oberfläche des Körpers.

Körperoberfläche (m²)	Die Dosis von 1000 mg / m² zweimal am Tag
	Die Gesamtdosis von 1000 mg / m²	Die Anzahl der Tabletten 150 mg und / oder 500 mg pro Empfang (für jeden Termin zweimal am Tag - morgens und abends)		Reduzierte Dosis (75% der Anfangsdosis) 750 mg / m²	Reduzierte Dosis (50% der Anfangsdosis) 500 mg / m²
	Dosis für die Aufnahme (mg)	150 mg	500 mg	Dosis für die Aufnahme (mg)	Dosis für die Aufnahme (mg)
<1,26	1150	1	2	800	600
1,27- 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 -1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
>2,19	2300	2	4	1750	1100

Korrektur des Dosierungsregimes

Allgemeine Empfehlungen

Die toxischen Wirkungen von Capecitabin können durch symptomatische Therapie und / oder Dosisanpassung (Unterbrechung der Behandlung oder Verringerung der Dosis des Arzneimittels) beseitigt werden. Wenn die Dosis reduziert werden musste, kann sie später nicht erhöht werden.

Wenn die toxische Wirkung von Capecitabin nach Ansicht des behandelnden Arztes keinen ernsten oder lebensbedrohlichen Charakter hat, kann die Behandlung in der Anfangsdosis fortgesetzt werden, ohne sie zu reduzieren oder die Therapie zu unterbrechen.

Mit der Giftigkeit 1. Grades wird die Dosis nicht geändert. Mit der Toxizität des 2. oder 3. Grades sollte die Therapie mit Capecitabin abgesetzt werden.

Mit dem Verschwinden der Zeichen der Giftigkeit oder der Senkung bis zu 1 Grad, kann die Anwendung der Capecitabin-Therapie in voller Dosis wieder aufgenommen oder gemäß den in Tabelle 3 angegebenen Empfehlungen angepasst werden.

Mit der Entwicklung von Zeichen der Toxizität des 4. Grades sollte die Behandlung gestoppt oder vorübergehend unterbrochen werden, bis die Symptome auf 1 Grad reduziert oder reduziert sind, wonach der Gebrauch des Medikaments in einer Dosis gleich 50% des Anfangs wieder aufgenommen werden kann Niveau. Der Patient sollte sofort den Arzt über die unerwünschten Ereignisse informieren, die in ihm entstehen. Es sollte sofort aufhören Capecitabin einzunehmen, wenn schwere oder mäßige Toxizität auftritt. Wenn verschiedene Methoden von Capecitabin aufgrund toxischer Wirkungen versäumt wurden, werden diese Dosen nicht aufgefüllt.

Hämatologische Toxizität

Verwende nicht Capecitabin bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1,5x10⁹/ l und / oder Grundlinie Thrombozytenzahl <100x10⁹/ l. Die Capecitabin-Therapie sollte unterbrochen werden, wenn Neutrophile während einer außerplanmäßigen Laborwert-Analyse weniger als 1,0h10 zählen⁹/ l, und die Anzahl der Plättchen beträgt weniger als 75 x 10⁹/ l (hämatologische Toxizität 3. oder 4. Grades).

Die folgende Tabelle zeigt die Empfehlungen, aber ändern Sie die Dosis von Capecitabine im Falle der toxischen Effekte, die mit seiner Verwendung verbunden sind.

Tabelle 3. Korrektur der Dosis von Capecitabin.

Leistung Toxizität *	Dosisvariation im Verlauf der Therapie	Korrektur der Dosis während des nächsten Therapiezyklus (% der Anfangsdosis)
Grad 1	In der gleichen Dosis fortfahren	In der gleichen Dosis fortfahren
Grad 2
1Aussehen	Unterbrechen Sie die Therapie vor der Auflösung in Grad 0 - 1	100
2. Auftritt		75
3. Auftritt		50
4. Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig	Unzutreffend
Grad 3
1. Auftritt	Unterbrechen Sie die Therapie vor der Auflösung in Grad 0 - 1	75
2-oc Aussehen		50
3. Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig	Unzutreffend
Grad 4
1. Auftritt	Beenden Sie die Therapie ODER wenn der Arzt glaubt, dass es im Interesse des Patienten liegt, die Behandlung fortzusetzen, unterbrechen Sie die Therapie vor der Auflösung auf 0-1	50
2. Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig	Unzutreffend

* In Übereinstimmung mit den allgemeinen Toxizitätskriterien der Clinical Research Unit des National Cancer Institute of Canada (NCIC CTG, Version 1) oder die gemeinsamen Terminologiekriterien für die unerwünschten Phänomene des Evaluierungsprogramms Antitumortherapie des National Cancer Institute der USA (STAAE, Version 4). Die Kriterien für die Toxizität des palmar-plantaren Syndroms und der Hyperbilirubinämie sind im Abschnitt "Besondere Anweisungen" ausführlich beschrieben.

Allgemeine Empfehlungen für die Kombinationstherapie

Bei Auftreten einer Toxizität in einer Kombinationstherapie sollten die oben erwähnten Empfehlungen zur Dosisanpassung von Capecitabin eingehalten werden in Tabelle 3 und die entsprechenden Empfehlungen in den Anweisungen für die Verwendung anderer Drogen.

Wenn zu Beginn des Therapiezyklus eine Verzögerung der Einnahme von Capecitabin oder eines anderen Arzneimittels erwartet wird, sollten alle Arzneimittel zurückgestellt werden, bis alle Arzneimittel wieder hergestellt sind.

Wenn während eines Zyklus der Kombinationstherapie laut Arzt keine toxischen Wirkungen mit der Anwendung von Capecitabin verbunden sind, sollte die Behandlung mit Capecitabin fortgesetzt werden und die Dosis eines anderen Arzneimittels sollte gemäß den Empfehlungen der WHO angepasst werden Anweisungen für seine Verwendung.

Wenn die anderen Medikamente abgesetzt werden müssen, kann die Capecitabin-Behandlung fortgesetzt werden, wenn die Voraussetzungen für die Erneuerung der Capecitabin-Therapie erfüllt sind. Diese Empfehlungen gelten für alle Indikationen und alle speziellen Patientengruppen.

Verwendung in speziellen Patientengruppen

Verletzung der Leberfunktion bei Patienten mit Lebermetastasen

Es ist nicht erforderlich, die Anfangsdosis bei Patienten mit Lebermetastasen und mit einem leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörung zu ändern. Diese Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden. Die Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Es wird empfohlen, die Anfangsdosis von 1250 mg / m auf 75% zu reduzieren² bei Patienten mit einem anfänglichen mittleren Grad der Niereninsuffizienz (CK 30-50 ml / min, nach der Formel Cockroft- Gault). Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (KK 51-80 ml / min) ist keine Korrektur der Anfangsdosis erforderlich.

Für den Fall, dass der Patient ein unerwünschtes Phänomen des 2., 3. oder 4. Schweregrades entwickelt, ist eine sorgfältige Überwachung und sofortige Unterbrechung der Therapie zur nachfolgenden Korrektur der Dosis gemäß den Empfehlungen in Tabelle 3 erforderlich.Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Therapie auf einen Wert von weniger als 30 ml / min gesunken ist, sollte die Capecitabin-Therapie abgesetzt werden. Empfehlungen für die Korrektur der Dosis des Medikaments bei einem durchschnittlichen Grad des Nierenversagens gelten sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombinationstherapie.

Die Berechnung der Dosis ist in den Tabellen 1 und 2 angegeben.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Capecitabin bei Kindern wurde nicht untersucht.

Patienten von älteren und senilen Alter

Korrektur der Anfangsdosis mit Monotherapie Capecitabin ist nicht erforderlich. Schwere unerwünschte Ereignisse des 3. und 4. Grades traten jedoch bei Patienten, die älter als 80 Jahre waren, häufiger auf als bei jüngeren Patienten.

Bei Verwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln das Ältere Patienten (Alter> 65 Jahre), Nebenwirkungen des 3. und 4. Schweregrades sowie unerwünschte Reaktionen, die ein Absetzen der Therapie erforderlich machen, wurden häufiger als bei jüngeren Patienten beobachtet. Eine sorgfältige Überwachung des Zustands älterer Patienten wird empfohlen.

In der Behandlung in Kombination mit Docetaxel bei Patienten im Alter von 60 Jahren und älter gab es eine Zunahme der Inzidenz unerwünschter Ereignisse 3. und 4. Grades und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Therapie. Für Patienten ab 60 Jahren, die eine Kombination aus Capecitabin und Docetaxel erhalten, wird empfohlen, die Anfangsdosis von Capecitabin auf 75% (950 mg / m 2) zu reduzieren² 2 mal am Tag). Die Berechnung der Dosis ist in Tabelle 1 angegeben. In Ermangelung von toxischen Manifestationen kann die Dosis auf 1.250 mg / m erhöht werden² 2 mal am Tag.

In der Behandlung in Kombination mit Irinotecan Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wird empfohlen, die Anfangsdosis von Capecitabin auf 800 mg / m zu reduzieren² zweimal am Tag.

Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen ist in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der WHO festgelegt: sehr häufig (> 10%), häufig (> 1% und <10%), selten (> 0,1% und <1%), selten (> 0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%).

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Capecitabin waren gastrointestinale (GI) Störungen (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Palmar-Plantar-Syndrom, erhöhte Müdigkeit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, die Erhöhung der Niereninsuffizienz bei Patienten mit eine Geschichte von Nierenfunktionsstörungen sowie Thrombose / Embolie.

Nebenwirkungen, bei Patienten registriert, Wer nahm Capecitabin als Monotherapie

Infektiöse und parasitäre Krankheiten: oft - Herpes-Virus-Infektion, Nasopharyngitis, Infektion der unteren Atemwege; selten - Sepsis, Harnwegsinfektion, Cellulitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Candidose der Mundschleimhaut, Influenza, Gastroenteritis, Pilzinfektion, Infektion, Abszess Zahn.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen: selten - das Lipom.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems: oft - Neutropenie; selten - febrile Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, eine Erhöhung der international normalisierten Ratio, Verlängerung der Prothrombinzeit.

Erkrankungen des Immunsystems: selten - Überempfindlichkeit. Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: Sehr oft - Anorexie; oft - Dehydration, Gewichtsverlust; selten - Diabetes, Hypokaliämie, Verdauungsstörungen, Hypertriglyceridämie.

Störungen aus der Psyche: selten - Panikattacken, depressive Stimmung, verminderte Libido.

Störungen aus dem Nervensystem: oft - Kopfschmerzen, Schwindel (außer Schwindel), Lethargie, Parästhesien, Dysgeusie (Geschmacksverzerrung): selten - Aphasie, Gedächtnisstörungen, Ohnmacht, Ungleichgewicht, Verlust der Empfindlichkeit, periphere Neuropathie.

Störungen seitens des Sehorgans: oft - erhöhte Träne, Konjunktivitis; selten - Sehschärfe reduziert, Diplopie.

Hörstörungen und labyrinthische Störungen: selten - Schwindel, Schmerzen in den Ohren.

Herzkrankheit: selten - Angina, einschließlich instabil, Herzrhythmusstörungen, Sinustachykardie, Herzklopfen.

Gefäßerkrankungen: oft - Thrombophlebitis; selten - Thrombose der Tiefe Venen, Erhöhung des Blutdrucks, Petechien, Senkung des arteriellen Blutdrucks, "Hitzewallungen", Abkühlung der distalen Extremitäten.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: oft - Epistaxis, Rhinorrhoe; selten - Pneumothorax, Bluthusten, Bronchialasthma, Dyspnoe mit körperlicher Anstrengung.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis (einschließlich Geschwür), Bauchschmerzen; oft - Verstopfung, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie; selten - Darmverschluss, Aszites, Enteritis, Dysphagie, Unterbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, gastroösophagealen Refluxkrankheit, Blut im Stuhl.

Störungen aus Leber und Gallengängen: häufig - Änderung der funktionellen Leberwerte; selten, Gelbsucht.

Störungen der Haut und des UnterhautgewebesSehr häufig - Palmar-Plantar-Syndrom (Parästhesien, Ödeme, Flush, Hautpeeling, Blasenbildung), Dermatitis; oft - Hyperpigmentierung der Haut, makuläre Ausschlag, Hautausschlag, Alopezie, Erythem, trockene Haut; selten - eine Blase, Hautgeschwüre, Nesselsucht, palmares Erythem, Schwellung des Gesichts, Purpura. Bei weniger als 2% der Patienten berichteten 7 der abgeschlossenen klinischen Studien (N = 949) von Hautrissen, die vermutlich mit einer Capecitabin-Therapie in Zusammenhang stehen.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: oft - Schmerzen in den Gliedern, Rückenschmerzen; selten - Schwellungen der Gelenke, Schmerzen in den Knochen, Gesichtsschmerzen, Steifigkeit, Muskelschwäche.

Störungen der Nieren und der Harnwege: selten - Hydronephrose, Harninkontinenz, Hämaturie, Nykturie, erhöhte Kreatinin im Blutplasma.

Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse: selten - vaginale Blutung.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: sehr oft - Müdigkeit, Benommenheit; oft - periphere Ödeme, Unwohlsein, Brustschmerzen, Fieber, Schwäche, Asthenie; selten - Schwellungen, Schüttelfrost, Grippe für ein ähnliches Syndrom, Zittern, Fieber.

Auswirkungen auf Labor- und instrumentelle Forschungsergebnisse: oft - Hyperbilirubinämie.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen sind Toxizitätsmanifestationen, die für die Behandlung von Fluorpyrimidinen bekannt sind; Zwischen der Entwicklung solcher Reaktionen und der Anwendung von Capecitabin bei mindestens 5% der Patienten, die an 7 abgeschlossenen klinischen Studien teilnahmen, besteht zumindest ein indirekter Zusammenhang (N=949):

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes: trockener Mund, Blähungen, unerwünschte Reaktionen, die mit Entzündung / Ulzeration der Schleimhäute verbunden sind, wie Ösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Colitis, gastrointestinale Blutung;

Störungen des Herz-Kreislauf-Systems: Ödeme der unteren Extremitäten, Kardialgie einschließlich Angina pectoris, Kardiomyopathie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod, Tachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen;

Störungen des Nervensystems: Geschmacksverletzung, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Enzephalopathie, Symptome von Kleinhirnstörungen (Ataxie, Dysarthrie, Ungleichgewicht und Koordination);

psychische Störungen: Depression;

infektiöse und parasitäre Erkrankungen: infektiöse Komplikationen assoziiert mit Myelosuppression, Immunsuppression und / oder Mukositis, wie lokal und tödliche systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Pilz-Ätiologie) und Sepsis;

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie, Myelosuppression / Panzytopenie;

Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesJuckreiz, fokales Hautpeeling, Hyperpigmentierung der Haut, Nagelveränderungen, Photosensibilisierungsreaktionen, Strahlungsdermatitis;

Beeinträchtigung des Sehorgans: Augen Irritation;

Erkrankungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: Kurzatmigkeit, Husten;

Erkrankungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen;

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: Brustschmerzen (nicht-kardiale Ätiologie), Schmerzen in den Gliedmaßen.

Die Verwendung von Capecitabin in Kombinationstherapie

Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht mit der Ernennung für verschiedene Indikationen und mit unterschiedlichen Kombinationen, jedoch können unerwünschte Nebenwirkungen, die unter Monotherapie aufgeführt sind, häufiger mit Capecitabin in der Kombinationstherapie beobachtet werden.

Im Folgenden sind die unerwünschten Reaktionen, die zusätzlich zu denen mit Monotherapie beobachtet wurden:

Infektiöse und parasitäre Krankheitenhäufig: Candidose der Mundschleimhaut, Herpes Zoster, Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis, Influenza, Infektion, Herpes der Mundhöhle;

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems: sehr oft - Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, febrile Neutropenie; oft - Myelosuppression;

Erkrankungen des Immunsystems: oft - Überempfindlichkeit;

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr oft - Gewichtsverlust, verringerter Appetit; oft - Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie;

Störungen aus der Psyche: oft - Schlafstörungen, Angstzustände;

Störungen aus dem Nervensystem: sehr oft - Parästhesie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie; oft - Neurotoxizität, Tremor, Neuralgie, Hypästhesie;

Störungen seitens des Sehorgans: sehr oft - Tränenfluss; oft - Sehstörungen, trockene Augen, Augenschmerzen, verschwommenes Sehen;

Hörstörungen und labyrinthische Störungen: oft - Klingeln in den Ohren, Hörverlust;

Herzkrankheit: oft - Vorhofflimmern;

Gefäßerkrankungen: sehr oft - Thrombose / Embolie, erhöhter Blutdruck (BP), Schwellung der unteren Extremitäten; häufig - Hyperämie, Senkung des Blutdrucks, hypertensive Krise, "Hitzewallungen", Phlebitis;

Störungen des Atmungssystems, Brust und Mediastinum: Sehr oft - Dysästhesien des Rachens, Halsschmerzen; oft - Nasenbluten, Dysphonie, Rhinorrhoe, Schluckauf, Schmerzen im Pharynx und Larynx;

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Verstopfung, Verdauungsstörungen; oft Blutungen aus dem oberen Magen-Darm-Trakt, Geschwüre in der Mundhöhle, Gastritis, Blähungen, gastroösophagealen Reflux-Krankheit, Schmerzen im Mund, Dysphagie, rektale Blutungen, Unterbauchschmerzen, Dysästhesien, Parästhesien und Hypästhesien im Mund, Beschwerden im Bauch;

Störungen aus Leber und Gallengängen: oft - eine Verletzung der Leberfunktion;

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - Alopezie, Nagelwechsel; oft - Hyperhidrose, erythematöser Hautausschlag, Nesselsucht, Nachtschweiß;

Störungen des Muskel-Skelett-und BindegewebesSehr oft - Myalgie, Arthralgie, Gliederschmerzen; oft - Schmerzen im Kiefer, Muskelkrämpfe, Trismus, Muskelschwäche;

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: oft - Hämaturie, Proteinurie, verminderte Kreatinin-Clearance, Dysurie;

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: sehr oft - Schwäche, Lethargie, Überempfindlichkeit gegen hohe und niedrige Temperaturen; oft - Fieber, Schmerzen, Schleimhautentzündung, Schüttelfrost, Brustschmerzen, grippeähnliches Syndrom, Kontusion.

Sowohl in klinischen Studien als auch außerhalb ihres Rahmens wurden Fälle von Leberinsuffizienz und cholestatischer Hepatitis aufgezeichnet. Der kausale Zusammenhang mit der Verabreichung von Capecitabin wurde nicht nachgewiesen.

Wenn Capecitabin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet wurde, wurden häufig Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (2%) und Myokardischämie / Myokardinfarkt (3%) berichtet (aber weniger als 5% der Patienten).

Labor- und instrumentelle Daten:

Nachstehend sind die Veränderungen der Laborindikatoren aufgeführt, die in klinischen Studien bei Patienten mit adjuvanter Therapie bei Darmkrebs beobachtet wurden das Patienten mit metastasierendem Brustkrebs und metastasierendem Kolorektalkarzinom, unabhängig von ihrer Assoziation mit Capecitabin: Neutropenie, Granulozytopenie, Lymphozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hyperbilirubinämie, erhöhte Aktivität von ALT, AST, alkalische Phosphatase, Hyperkreatininämie, Hyperglykämie, Hypo- / Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie.

Erfahrungen mit der Anwendung von Capecitabin nach der Registrierung

selten - akutes Nierenversagen als Folge der Dehydratation, einschließlich tödlich, Keratitis Punkt, Kammerflimmern, Verlängerung des Intervalls QTArrhythmie ventrikuläre tachysystolische Typ "Pirouette", Bradykardie, Vasospasmus; sehr selten - kutane Form von Lupus erythematodes, schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Stenose des Tränengangs, nicht näher bezeichnet, Hornhautbefall einschließlich Keratitis; sehr selten - klinische Studien und außerhalb ihres Rahmens wurden Fälle von Leberinsuffizienz und cholestatischen Hepatitis aufgezeichnet.

Durchfall

Während der Therapie mit Capecitabin wurde bei 50% der Patienten Diarrhoe beobachtet. Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit mehr als 4.700 Patienten, die eine Capecitabin-Therapie erhielten, zeigte Kovariaten, die statistisch mit einem erhöhten Risiko für Diarrhoe assoziiert waren: eine Erhöhung der Anfangsdosis von Capecitabin (in Gramm), eine Zunahme der Studienzeit der Behandlung (in Wochen), ein erhöhtes Alter des Patienten (für alle 10 Jahre), weibliches Geschlecht. Covariates statistisch mit einem verminderten Durchfallrisiko assoziiert: eine Zunahme der kumulativen Dosis von Capecitabin (0,1 kg) und eine Erhöhung der relativen Intensität der Dosis in den ersten 6 Behandlungswochen.

Patienten mit schwerem Durchfall sollten sorgfältig überwacht werden, indem sie rehydriert und das Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht während der Dehydratation wiederhergestellt wird. Nach den Indikationen so bald wie möglich, wird empfohlen, Standard-Antidiarrhoikum Zubereitungen (zum Beispiel, Loperamid).

Kardiotoxizität

Neben Nebenwirkungen, vorgestellt1Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einer Capecitabin-Monotherapie mit einer Häufigkeit von weniger als 0,1% beobachtet: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie

Bei einer Monotherapie mit Capecitabin kam es zu einer Entwicklung der Enzephalopathie mit einer Häufigkeit von weniger als 0,1%.

Nebenwirkungen in speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten im Alter von> 60 Jahren, die erhalten haben Capecitabin In Form einer Monotherapie oder in Kombination mit Docetaxel kam es im Vergleich zu Patienten <60 Jahren zu einem Anstieg der Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 und schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die meisten Patienten im Alter von> 60 Jahren, die eine Kombinationstherapie mit Docetaxel erhielten, zeigten eine frühere Beendigung der Behandlung als Folge von Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten <60 Jahre alt. Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit mehr als 4.700 Patienten CapecitabinEs wurde festgestellt, dass mit zunehmendem Alter des Patienten (alle 10 Jahre) das Risiko für Palmar-Plantarsyndrom und Diarrhoe anstieg, während das Risiko, Neutropenie zu entwickeln, dagegen abnahm.

Fußboden

Bei Patientinnen mit statistisch signifikant erhöhtem Risiko für das palmar-plantare Syndrom und Diarrhoe ist das Risiko für Neutropenie reduziert.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Therapiebeginn, die eine Monotherapie mit Capecitabin erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36% bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung, 41% mit leichter Nierenfunktionsstörung) eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 festgestellt Insuffizienz und 54% - mit Niereninsuffizienz eines durchschnittlichen Grades). Bei Patienten mit mittelschwerer bis mittelschwerer Niereninsuffizienz bestand ein größerer Bedarf an Dosisreduktion (44%) als bei 33 bzw. 32% der Patienten ohne Niereninsuffizienz bzw. mit leichter Niereninsuffizienz, und es wurde häufiger ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung festgestellt .

Überdosis:

Symptome einer akuten Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Mukositis, Reizung des Magen-Darm-Traktes und Blutungen sowie Unterdrückung der Knochenmarksfunktion. Die Behandlung einer Überdosierung sollte eine Reihe von therapeutischen und unterstützenden Maßnahmen umfassen, die darauf abzielen, klinische Symptome zu korrigieren und mögliche Komplikationen zu verhindern.

Interaktion:

Cumarin Antikoagulantien

Bei Patienten, die nahmen Capecitabin gleichzeitig mit Antikoagulantien Cumarin-Serie (Warfarin und Fenprocumon), wurden Verstöße gegen Gerinnungsraten und / oder Blutungen innerhalb weniger Tage oder Monate nach Beginn der Capecitabin-Therapie und in mehreren Fällen innerhalb eines Monats nach Beendigung berichtet.

In der Studie der Arzneimittelwechselwirkung nach einer einzigen Verabreichung von Warfarin in einer Dosis von 20 mg Capecitabin erhöhte die AUC S-warfarin um 57% und der Wert der internationalen normalisierten Ratio (INR) um 91%. Bei Patienten, die gleichzeitig einnehmen Capecitabin und Antikoagulantien cumarinovogo Nummer, müssen Sie sorgfältig überwachen die Gerinnungsindikatoren (Prothrombinimin oder INR), die Dosis von Antikoagulans sollte in Übereinstimmung mit diesen Indikatoren ausgewählt werden.

Substrate des Isoenzyms CYP2C9

Spezielle Studien der Wechselwirkung von Capecitabin mit anderen Arzneimitteln, die durch Isoenzym metabolisiert werden CYP2C9 System von Cytochrom P450, wurde nicht durchgeführt. Bei der Anwendung von Capecitabin mit diesen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Capecitabin und Phenytoin wurde eine Erhöhung der Plasmakonzentration im Plasma berichtet. Spezielle Studien zur Interarzneistoffwechselwirkung zwischen Capecitabin und Phenytoin wurden nicht durchgeführt, aber es wird angenommen, dass die Grundlage des Interaktionsmechanismus die Suppression des Isoenzyms ist CYP2C9 unter dem Einfluss von Capecitabin (siehe oben "Antikoagulantien Cumarin-Serie"). Patienten erhalten gleichzeitig Phenytoin und CapecitabinEs ist notwendig, die Konzentration von Phenytoin im Plasma regelmäßig zu überwachen.

Antazida

Bei der Beurteilung der pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin bei gleichzeitiger Gabe von Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida wurde ein leichter Anstieg der Konzentration von Capecitabin und einem der Metaboliten (5'-DFUR) im Blutplasma beobachtet. Die drei Hauptmetaboliten von Capecitabin (5'-DFUR, FU und FBAL) hatten keinen Einfluss.

Calciumfolinat (Leucovorin)

Calciumfolinat beeinflusst nicht die pharmakokinetischen Eigenschaften von Capecitabin und seinen Metaboliten. Es ist jedoch möglich, die toxische Wirkung von Capecitabin aufgrund der Wirkung von Calcium zu erhöhen Folgere auf die Pharmakodynamik von Capecitabin.

Sorivudin und seine Analoga

Die Literaturquellen beschreiben die klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen Sorivudin und FU, die auf der inhibitorischen Wirkung von Sorivudin auf DPD beruht. Diese Wechselwirkung kann zu einer fatalen Zunahme der Toxizität von Fluorpyrimidinen führen. Deshalb sollte man nicht ernennen Capecitabin gleichzeitig mit Sorivudin oder seinen strukturellen Analoga wie Brivudin. Zwischen dem Ende der Therapie mit Sorivudin oder seinen strukturellen Analoga (einschließlich Brivudin) und dem Beginn der Behandlung mit Capecitabin sollte ein Abstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden.

Oxaliplatin

Es gab keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Exposition von Capecitabin oder Metaboliten von Oxaliplatin (freies Platin oder Gesamt-Platin) mit der kombinierten Anwendung von Capecitabin und Oxaliplatin, unabhängig von der Anwesenheit von Bevacizumab.

Bevacizumab

Die klinisch signifikante Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Capecitabin oder seiner Metaboliten wurde nicht beobachtet.

Allopurinol

Die Wechselwirkung zwischen Allopurinol und FU mit einer möglichen Abnahme der Wirksamkeit von FU wurde festgestellt. In diesem Zusammenhang sollte die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin und Allopurinol vermieden werden.

Interferon alfa

Die maximal verträgliche Dosis von Capecitabin beträgt 2000 mg / m² pro Tag bei gleichzeitiger Verabreichung von Interferon alpha-2-alpha (3 Mio. IE / m² pro Tag) verglichen mit der Dosis von Capecitabin 3000 mg / m² pro Tag mit Monotherapie.

Strahlentherapie

Die maximal verträgliche Dosis von Capecitabin in Monotherapie mit einem Standarddosierungsschema beträgt 3000 mg / m², kombiniert mit Strahlentherapie von Darmkrebs (mit kontinuierlicher Behandlung oder 5-Tage-Kurse von Montag bis Freitag für 6 Wochen) - 2000 mg / m² pro Tag.

Spezielle Anweisungen:

Nebenwirkungen, die die Dosis des Medikaments begrenzen, sind Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Stomatitis, Palmar-Plantar-Syndrom.

Es ist notwendig, die Manifestationen der Toxizität bei Patienten unter Capecitabin-Therapie sorgfältig zu überwachen.

Die meisten unerwünschten Phänomene sind reversibel und erfordern kein vollständiges Absetzen des Arzneimittels, obwohl eine Dosisanpassung oder ein vorübergehender Entzug des Arzneimittels erforderlich sein kann.

Durchfall: Die Behandlung mit Capecitabin kann Durchfall verursachen, manchmal schwerwiegend. Patienten mit schwerer Diarrhoe sollten sorgfältig überwacht werden, und mit der Entwicklung der Dehydratation ist es notwendig, den Elektrolytverlust zu rehydrieren oder auszugleichen. Standard-Antidiarrhoikum (zum Beispiel Loperamid) sollte so schnell wie möglich aus medizinischen Gründen verschrieben werden. Nach den Kriterien des National Cancer Institute of Canada (NCIC STS, Version 2) wird Grad 2 Durchfall als Anstieg des Stuhls auf 4-6 Mal am Tag oder Stuhl in der Nacht, Grad 3 Durchfall - wie Stuhlgang bis zu 7 definiert -9 mal am Tag oder Stuhl Inkontinenz und Malabsorptionssyndrom, Grad 4 Durchfall - wie Stuhl bis zu 10 oder mehr Mal am Tag, das Auftreten von sichtbarem Blut im Stuhl oder die Notwendigkeit einer parenteralen Erhaltungstherapie. Reduzieren Sie gegebenenfalls die Dosis von Capecitabin.

Dehydration: Entwässerung sollte zu Beginn des Auftretens verhindert oder beseitigt werden. Dehydration kann sich bei Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall schnell entwickeln.

Dehydration kann zur Entwicklung von akutem Nierenversagen führen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zum Zeitpunkt des Beginns der Therapie oder im Fall einer Patientenentnahme Capecitabin gleichzeitig mit Arzneimitteln, die eine nephrotoxische Wirkung haben.

Bei einer Dehydration von 2 Grad oder höher sollte die Behandlung mit Capecitabin sofort unterbrochen und rehydriert werden. Die Behandlung kann erst wieder aufgenommen werden, wenn die Rehydratation beendet ist und die Faktoren, die sie verursacht haben, eliminiert oder korrigiert werden. Die Dosis des Arzneimittels sollte gemäß den Empfehlungen für unerwünschte Ereignisse, die zu Dehydration führen, modifiziert werden.

Kardiotoxizität: Das Spektrum der Kardiotoxizität in der Behandlung mit Capecitabin ist ähnlich wie bei anderen Fluoropyrimidinen und umfasst Herzinfarkt, Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, Herzinsuffizienz und Veränderungen im EKG. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten mit IHD auf.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Capecitabin bei Patienten mit Arrhythmie und Angina in der Anamnese.

Hypo- und Hyperkalzämie: Während der Therapie mit Capecitabin wurde eine Hypo- oder Hyperkalzämie beobachtet. Vorsicht ist bei Patienten mit zuvor diagnostizierter Hypo- oder Hyperkalzämie geboten.

Erkrankungen des zentralen und peripheren NervensystemsBei Patienten mit Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems (z. B. bei Metastasen im Gehirn und bei Neuropathien) ist Vorsicht geboten.

Diabetes mellitus und Verstöße gegen Wasser-Elektrolyt-GleichgewichtBei Patienten mit Diabetes mellitus und Verstößen gegen das Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht ist Vorsicht geboten, da während der Behandlung mit Capecitabin eine Verschlimmerung dieser Erkrankungen möglich ist.

Unzureichende Aktivität von DAPIn seltenen Fällen sind unerwartete schwere toxische Wirkungen (z. B. Stomatitis, Diarrhoe, Neutropenie und Neurotoxizität) in Verbindung mit FU auf eine inadäquate Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) -Aktivität zurückzuführen. Daher ist es unmöglich, den Zusammenhang zwischen der verminderten Aktivität von DPD und der ausgeprägteren, potenziell letalen Toxizität von FU auszuschließen.

Ophthalmologische KomplikationenPatienten sollten auf Augenkomplikationen wie Keratitis oder Hornhautpathologie beobachtet werden, insbesondere wenn eine Anomalie in der Anamnese vorliegt. Im Falle der Entwicklung von Komplikationen von der Seite des Auges sollte eine entsprechende Behandlung verordnet werden.

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse: Capecitabin kann die Entwicklung von solchen schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse verursachen. Bei der Entwicklung schwerer Hautreaktionen mit Capecitabin sollte die Einnahme gestoppt und nicht erneut gestartet werden.

Palmar-Plantar-Syndrom: Die Manifestation der Hauttoxizität von Capecitabin ist die Entwicklung des palmar-plantaren Syndroms (Synonyme - palmar-plantare Erythrodysästhesie oder Erythema-Acroma durch Chemotherapie). Die mediane Zeit bis zur Entwicklung der Toxizität bei Patienten, die Capecitabin-Monotherapie erhalten, beträgt 79 Tage (Bereich 11 bis 360 Tage) und der Schweregrad variiert von Grad 1 bis Grad 3. Das Palmar-Plantar-Syndrom des 1. Grades stört nicht die tägliche Aktivität der Patient und manifestiert sich durch Taubheitsgefühl, Dysästhesien / Parästhesien, Kribbeln oder Rötung der Handflächen und / oder Fußsohlen, Beschwerden. Palmar-Plantar-Syndrom des 2. Grades ist gekennzeichnet durch schmerzhafte Rötung und Schwellung der Hände und / oder Füße und das Unbehagen verursacht durch diese Symptome stört die tägliche Aktivität des Patienten. Das Paladno-Plantar-Syndrom dritten Grades ist definiert als feuchte Schuppung, Ulzeration, Blasenbildung und scharfe Schmerzen in Händen und / oder Füßen sowie starke Beschwerden, die es dem Patienten unmöglich machen, irgendeine Art von täglichen Aktivitäten auszuführen. Wenn das palmar-plantare Syndrom im 2. oder 3. Grad auftritt, sollte Capecitabin abgesetzt werden, bis die Symptome verschwinden oder auf 1 Grad abfallen. Wenn ein 3. Gradesyndrom vorliegt, sollten nachfolgende Dosen von Capecitabin reduziert werden.

Vitamin B₆ (Pyridoxin) wird nicht zur symptomatischen oder sekundären prophylaktischen Behandlung des Palmar-Plantar-Syndroms mit Capecitabin in Kombination mit Cisplatin empfohlen, da dies die Wirksamkeit von Cisplatin verringern könnte. Es gibt Daten über die Wirksamkeit von Dexpanthenol bei der Prävention der Entwicklung von Palmar-Plantar-Syndrom in der Therapie mit Capecitabin

Hyperbilirubinämie, erhöhte Aktivität von ALT, ACT: Capecitabin kann Hyperbilirubinämie verursachen. Wenn im Zusammenhang mit der Behandlung mit Capecitabin, Hyperbilirubinämie> 3,0 x VGN (Obergrenze der Norm) oder einer Erhöhung der Aktivität von "hepatischen" Aminotransferasen (ALT, ACT)> 2,5 x VGN, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Die Therapie kann mit einer Abnahme der Konzentration von Bilirubin und der Aktivität von "hepatischen" Aminotransferasen unterhalb dieser Grenzen wieder aufgenommen werden.

Gemeinsame Aufnahme mit oralen Antikoagulantien: Bei Patienten, die gleichzeitig einnehmen Capecitabin und orale Antikoagulantien - Cumarinderivate, Gerinnungsfaktoren (Prothrombinzeit oder INR) sollten überwacht werden, und dementsprechend sollte eine Dosis Antikoagulans ausgewählt werden.

Patienten von älteren und senilen Alter: Die Inzidenz von toxischen Wirkungen aus dem Gastrointestinaltrakt bei Patienten mit kolorektalem Karzinom im Alter von 60 bis 79 Jahren, die Capecitabin-Monotherapie erhielten, unterschied sich nicht von der in der allgemeinen Bevölkerung der Patienten. Bei Patienten ab 80 Jahren traten reversible unerwünschte Ereignisse aus dem Magen-Darm-Trakt 3. und 4. Grades, wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, häufiger auf.

Bei Patienten im Alter von> 65 Jahren, die eine Kombinationstherapie mit Capecitabin und anderen Antitumormitteln erhielten, war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse des 3. und 4. Schweregrads und der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Therapie führten, im Vergleich zu jüngeren Patienten erhöht .Bei der Analyse von Sicherheitsdaten zeigten Patienten über 60 Jahre, die eine Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel erhielten, eine erhöhte Inzidenz unerwünschter Ereignisse dritten und vierten Grades, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und eines frühzeitigen Therapieabbruchs aufgrund unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu diejenigen bei Patienten jünger als 60 Jahre.

Niereninsuffizienz: Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz. Wie bei der Behandlung mit Fluorouracil war bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (QA 30-50 ml / min) die Inzidenz unerwünschter Ereignisse des 3. und 4. Schweregrads der Therapie höher.

LeberversagenPatienten mit Leberinsuffizienz während der Behandlung mit Capecitabin sollten unter engmaschiger ärztlicher Überwachung stehen. Die Auswirkung einer Verletzung der Leberfunktion, die nicht auf metastasierende Leberschädigung oder schwere Leberinsuffizienz zurückzuführen ist, auf die Verteilung von Capecitabin ist nicht bekannt.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einige unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Schwindel, Benommenheit können die Fahrtüchtigkeit und potenziell gefährliche Aktivitäten, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, beeinträchtigen. Wenn die oben genannten unerwünschten Phänomene auftreten, sollten Sie diese Aktivitäten nicht durchführen.

Formfreigabe / Dosierung:

Filmtabletten, 150 mg und 500 mg.

Verpackung:

10 Tabletten pro Konturzellenpackung.

150 mg: 6 Konturpakete mit Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton.

500 mg: 12 Konturpakete mit Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:

Im trockenen, dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht höher als 30 ° C.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002866

Datum der Registrierung:19.02.2015

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russland

Hersteller: & nbsp;

BIOCAD, CJSC Russland

Darstellung: & nbsp;BIOCAD CJSC BIOCAD CJSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;19.02.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Capecitabin (Capecitabin)