Xeloda - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Hilfsstoffe: Lactose - 15,6 mg, mikrokristalline Cellulose - 7,2 mg, Croscarmellose-Natrium 6,0 mg, Hypromellose (3 mPa · s) 4,5 mg, Magnesiumstearat 2,7 mg;

Mantel: Opaprai pink 03A14309 (Hypromellose (6 mPa.s), Talk, Titandioxid (E171), Eisenoxidoxidgelb (E172), Eisenoxidrot (E172)) 8,5 mg.

500 mg:

aktive Substanz: Capecitabin - 500 mg;

Hilfsstoffe: Lactose 52,0 mg, mikrokristalline Cellulose 24,0 mg, Croscarmellose-Natrium 20,0 mg, Hypromellose (3 mPa.s) 15,0 mg, Magnesiumstearat 9,0 mg;

Mantel: Opaprai pink 03A14380 (Hypromellose (6 mPa.s), Talk, Titandioxid (E171), Eisenfarbstoffoxidgelb (E172), Eisenoxidfarbstoff rot (E172)) 18,0 mg.

Beschreibung:

150 mg Tabletten: bikonkave, längliche Tabletten, die mit einem Film aus leichtem Pfirsich (helles milchiges Rosa) überzogen sind, auf der einen Seite der Tablette "XELODA" und auf der anderen Seite der Tablette "150" eingraviert.

Tabletten 500 mg: bikonkave, längliche Tabletten mit Pfirsich (milchig-rosa) Filmschale, graviert mit "XELODA"auf der einen Seite der Pille und" 500 "auf der anderen Seite der Pille.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Antimetabolit

ATX: & nbsp;

L.01.B.C.06 Capecitabin

Pharmakodynamik:

Capecitabin ist ein Derivat von Fluoropyrimidincarbamat, einem oralen Zytostatikum, das im Tumorgewebe aktiviert und selektiv zytotoxisch wirkt.

Im vitro Capecitabin hat keine zytotoxische Wirkung, im vivo verwandelt sich in Fluorouracil (FU), die einen weiteren Stoffwechsel erfährt.

Die Bildung von FU erfolgt vorwiegend im Tumorgewebe unter der Wirkung eines Tumor-angiogenen Faktors - Thymidinphosphorylase, der die systemische Wirkung von FU auf gesundes Körpergewebe minimiert.

Die sequentielle enzymatische Biotransformation von Capecitabin in FU erzeugt höhere Wirkstoffkonzentrationen in Tumorgeweben als im umgebenden gesunden Gewebe. Nach oraler Verabreichung von Capecitabin an Patienten mit kolorektalem Karzinom (N= 8) die Konzentration von FU im Tumorgewebe ist 3,2 mal größer als seine Konzentration in den angrenzenden gesunden Geweben (Bereich von 0,9 bis 8,0).

Das Verhältnis der FU - Konzentrationen in Tumorgewebe und Plasma beträgt 21,4 (Bereich von 3,9 bis 59,9), das Verhältnis seiner Konzentration in gesunden Geweben und im Plasma beträgt 8,9 (Bereich von 3,0 bis 3,0) 25.8). Die Aktivität der Thymidinphosphorylase im primären kolorektalen Tumor ist ebenfalls 4 mal höher als in den angrenzenden gesunden Geweben.

In Tumorzellen bei Patienten mit Brust-, Magen-, Darmkrebs, Zervix- und Ovarialkrebs gibt es einen höheren Anteil an Thymidinphosphorylase, der in der Lage ist, 5'-DFUR (5'-Desoxy-5-fluoruridin) in FU umzuwandeln als in den entsprechenden gesundes Gewebe.

Sowohl gesunde als auch Tumorzellen metabolisieren FU zu 5-Fluor-2-Desoxyuridin-Monophosphat (FUDF) und 5-Fluorouridin-Triphosphat (FUTF). Diese Metaboliten schädigen die Zellen durch zwei verschiedene Mechanismen. Erstens, FUUM und der Folat-Cofaktor N^5-10-Methylentetrahydrofolat binden an Thymidylat-Synthase (TC) unter Bildung eines kovalent gebundenen tertiären Komplexes. Diese Bindung hemmt die Bildung von Thymidylat aus Uracil. Thymidylat ist ein notwendiger Vorläufer von Thymidintriphosphat, das wiederum für die DNA-Synthese äußerst wichtig ist, weshalb das Fehlen dieser Substanz zur Hemmung der Zellteilung führen kann.

Zweitens können während der Synthese von RNA die Transkriptionsenzyme des Kerns fälschlicherweise FUTP anstelle von Uridintriphosphat (UTP) enthalten. Dieser metabolische "Fehler" stört die RNA-Verarbeitung und Proteinsynthese.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Nach oraler Verabreichung Capecitabin schnell und vollständig resorbiert und anschließend in die Metabolite von 5'-Desoxy-5-fluorcytidin (5'-DFTST) und 5'-DFUR umgewandelt. Nahrung verringert die Absorptionsrate von Capecitabin, aber die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) 5'-DFUR und der nächste Metabolit FU beeinflusst leicht. Wenn Capecitabin nach einer Mahlzeit in einer Dosis von 1250 mg / m verabreicht wird² am 14. Tag die maximalen Konzentrationen im Plasma (C_max) Capecitabin, 5'-DFTST, 5'-DFUR, FU und FBAL waren 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. 5,46 ug / ml. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (T_mOh) waren 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 und 3,34 Stunden. AUC_0-∞ waren 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 bzw. 36,3 ug h / ml.

Verteilung (Bindung mit Proteinen)

Studie im vitro im menschlichen Blutplasma zeigte, dass für Capecitabin, 5'-DFTST, 5'-DFUR und FU die Assoziation mit Proteinen (hauptsächlich Albumin) 54%, 10%, 62% bzw. 10% beträgt.

Stoffwechsel

Primär metabolisiert in der Leber unter dem Einfluss von Carboxylesterase zum Metaboliten 5'-DFTST, der dann unter der Wirkung von Cytidindeaminase in 5'-DFUR umgewandelt wird, hauptsächlich in den Leber- und Tumorgeweben lokalisiert. Die weitere Transformation zum aktiven zytotoxischen Metaboliten FU erfolgt vorwiegend im Tumorgewebe unter der Einwirkung von Tumorangiogenen Faktor - Thymidinphosphorylase.

AUC für FU in Plasma ist 6-22 mal weniger als nach intravenöser Bolusgabe von FU in einer Dosis von 600 mg / m². Metaboliten von Capecitabin werden erst nach Umwandlung in FU und Metaboliten von FU cytotoxisch.

Weiteres FU wird unter Bildung von inaktiven Metaboliten katabolisiert: Dihydro-5-fluoruracil (FUN2), 5-Fluoroureidopropionsäure (FCCC) und α-Fluor-β-alanin (FAL); Dieser Prozess findet unter dem Einfluss der Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) statt, deren Aktivität die Reaktionsgeschwindigkeit begrenzt.

Ausscheidung

Die Halbwertszeit aus dem Organismus Dsch) Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, FU und FBAL beträgt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. 3,23 Stunden. Die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde in Dosierungen zwischen 502 und 3514 mg / m pro Tag untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin, 5'-DFTST und 5'-DFUR am 1. und 14. Tag waren gleich. AUC FU stieg bis zum 14. Tag um 30-35% und erhöhte sich nicht (22. Tag). Im therapeutischen Dosisbereich waren die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin und seinen Metaboliten, mit Ausnahme von FU, dosisabhängig.

Nach der Einnahme von Capecitabin werden seine Metaboliten hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die meisten (95,5%) der akzeptierten Capecitabin-Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung mit Kot ist minimal (2,6%). Der Hauptmetabolit im Urin ist FBAL, auf das 57% der verabreichten Dosis entfallen. Etwa 3% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Kombinationstherapie

Keine Wirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C._mOh und AUC) Und Docetaxel oder Paclitaxel Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR (ein Metabolit von Capecitabin Boden) wird nachgewiesen.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Gruppen

Sex, das Vorhandensein oder Fehlen von Metastasen in der Leber vor Beginn der Behandlung, der Index des Allgemeinzustands des Patienten, die Konzentration von Gesamtbilirubin, Serumalbumin, Aktivität HANDLUNG und ALT hatte keinen statistisch signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von 5'-DFUR, FU und FBAL.

Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund von metastatischen Leberschäden

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen, die durch Metastasen verursacht werden, gibt es keine klinisch signifikante Änderung der Bioaktivierung und Pharmakokinetik von Capecitabin. Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung fehlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studie zeigen, dass die Pharmakokinetik des unveränderten Arzneimittels und der FU in unterschiedlichem Ausmaß (von leicht bis schwer) des Nierenversagens nicht von der Kreatinin-Clearance (CC) abhängt. QC beeinflusst die Größenordnung AUC 5'-DFUR ist der unmittelbare Vorläufer von FU (erhöhen AUC um 35% bei Abnahme von CK um 50%) und FBAL (Erhöhung AUC um 114% mit einem Rückgang der QK um 50%). FBAL ist ein Metabolit, der keine antiproliferative Aktivität besitzt; 5'-DFUR ist der unmittelbare Vorläufer von FU.

Ältere Patienten

Das Alter beeinflusst nicht die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und FU. AUC FBAL nahm mit dem Alter zu (eine Erhöhung des Patientenalters um 20% wurde von einer Zunahme begleitet) AUC FBAL um 15%), was wahrscheinlich auf Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen ist.

Rennen

Die Pharmakokinetik von Capecitabin bei Patienten der Negroid-Rasse unterscheidet sich nicht von der der Patienten der Caucasoid-Rasse.

Indikationen:

Brustkrebs

- Kombinationstherapie mit Docetaxel von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs mit ineffektiver Chemotherapie, einschließlich eines Anthrazyklin-basierten Arzneimittels;

- mItotherapie von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, chemisch resistent gegen Taxane oder Anthracyclin-basierte Medikamente, oder in Gegenwart von Kontraindikationen gegen diese.

Kolorektaler Krebs

- Adjuvante Therapie bei Darmkrebs Stadium III nach chirurgischer Behandlung;

- tTherapie von metastasiertem Kolorektalkarzinom.

Magenkrebs

- Therapie der ersten Linie von Magenkrebs.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder andere Komponenten des Arzneimittels.

Uberempfindlichkeit gegen Fluorouracil oder wenn Fälle von unerwarteten oder schweren Nebenwirkungen auf die Behandlung mit Fluoropyrimidinderivaten in der Anamnese gemeldet werden.

Der festgestellte Mangel an DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase), wie bei anderen Fluoropyrimidinen.

Gleichzeitige Aufnahme von Sorivudin oder seiner strukturellen Analoga vom Brivudin-Typ. Schwere Leberinsuffizienz, Leukopenie.

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min).

Der anfängliche Gehalt an Neutrophilen beträgt <1,5 x 10⁹/ l und / oder Plättchen <100 x 10⁹/ l.

Wenn es Kontraindikationen für eines der Medikamente der Kombinationstherapie gibt, sollte es nicht verwendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Alter der Kinder (Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung nicht festgelegt).

Vorsichtig:

Mit ischämischer Herzkrankheit (KHK), Anämie und Angina in der Anamnese, Niereninsuffizienz mittlerer Schwere oder Leberversagen, Hypo- oder Hyperkalzämie, Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, Diabetes mellitus und Verstöße gegen Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht, über 60 Jahre Alter, gleichzeitige Anwendung mit oralen Cumarin-Antikoagulanzien, erbliche Laktase-Mangel, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, mit Wasser, nicht später als 30 Minuten nach dem Essen.

Standard-Dosierungsschema

Monotherapie

Darmkrebs, Darmkrebs und Brustkrebs

Bei 1250 mg / m² 2 mal am Tag - morgens und abends (Gesamttagesdosis von 2500 mg / m²) für 14 Tage gefolgt von einer 7-tägigen Pause.

Kombinationstherapie

Brustkrebs

Bei 1250 mg / m² 2 mal am Tag für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause, in Kombination mit Docetaxel in einer Dosis von 75 mg / m² 1 alle 3 Wochen als intravenöse Infusion für 1 Stunde.

Eine Prämedikation wird durchgeführt, bevor Docetaxel gemäß den Anweisungen für seine Verwendung verabreicht wird.

Darmkrebs und Magenkrebs

In der Kombinationstherapie (mit Ausnahme der Therapie in Kombination mit Irinotecan) beträgt die Dosis von Xeloda® 800-1000 mg / m² 2 mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause oder bis zu 625 mg / m² 2 mal am Tag im kontinuierlichen Modus.

In der Zusammensetzung kombinierte Therapie mit Irinotecan (Modus XELIRI) Die empfohlene Dosis von Xeloda® beträgt 800 mg / m² 2 mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. Der Zusatz von Bevacizumab zur Kombinationstherapie hat keinen Einfluss auf die Anfangsdosis von Xeloda ®.

Vor der Verabreichung von Cisplatin und Oxaliplatin gemäß der Gebrauchsanweisung von Cisplatin und Oxaliplatin wird eine Prämedikation mit Antiemetika und die Sicherstellung einer ausreichenden Hydratation in Kombination mit einem Präparat Kseloda® vorgenommen.

In der adjuvanten Therapie des Dickdarmkrebs-III-Stadiums beträgt die empfohlene Behandlungsdauer mit Xeloda® 6 Monate, d. H. 8 Zyklen.

In Kombination mit Cisplatin

Um 1000 mg / m² 2-mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause in Kombination mit Cisplatin (80 mg / m 2)² 1 alle 3 Wochen, intravenöse Infusion für 2 Stunden, die erste Infusion wird am ersten Tag des Zyklus gegeben). Die erste Dosis von Xeloda wird abends am ersten Tag des Therapiezyklus verordnet, der letzte am 15. Tag.

In Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und Bevacizumab

Um 1000 mg / m² 2-mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und Bevacizumab. Die erste Dosis von Xeloda wird abends am ersten Tag des Therapiezyklus verordnet, der letzte am 15. Tag. Bevacizumab wird in einer Dosis von 7,5 mg / kg einmal alle 3 Wochen, intravenöse Infusion für 30 bis 90 Minuten verabreicht, beginnt die erste Infusion am ersten Tag des Zyklus. Nach Bevacizumab wird eingeführt Oxaliplatin in einer Dosis von 130 mg / m², intravenöse Infusion für 2 Stunden.

In Kombination mit Epirubicin und einem Medikament auf Platinbasis

Bei 625 mg / m² 2 mal am Tag in einem kontinuierlichen Modus in Kombination mit Epirubicin (50 mg / m² 1 alle 3 Wochen, IV Bolus, beginnend am ersten Tag des Zyklus) und ein Medikament auf Basis von Platin. Das Medikament basiert auf Platin (Cisplatin in einer Dosis von 60 mg /m² oder Oxaliplatin in einer Dosis von 130 mg /m²) sollte am ersten Tag des Zyklus in Form von IV Infusion für 2 Stunden, dann 1 alle 3 Wochen eingegeben werden.

In Kombination mit Irinotecan Shi mit Irinotecan und Bevacizumab

Die empfohlene Dosis von Xeloda® beträgt 800 mg / m² 2-mal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause in Kombination mit Irinotecan oder mit Irinotecan und Bevacizumab.

Irinotecan wird in einer Dosis von 200 mg / m verabreicht² 1 alle 3 Wochen, IV Infusion für 30 Minuten, die erste Infusion am ersten Tag des Zyklus.

Bevacizumab wird in einer Dosis von 7,5 mg / kg alle 3 Wochen, intravenöse Infusion für 30-90 Minuten verabreicht, die erste Infusion beginnt am ersten Tag des Zyklus.

Die folgenden Tabellen zeigen Beispiele für die Berechnung der Standard- und reduzierten Dosis von Xeloda® für eine Anfangsdosis von 1250 mg / m² oder 1000 mg / m².

Tabelle 1. Standardisierte und reduzierte Dosen von Xeloda® für die Anfangsdosis von 1250 mg / m², berechnet in Abhängigkeit von der Körperoberfläche.

	Dosis - bei 1250 mg / m² 2 mal am Tag
	Die Gesamtdosis von 1250 mg / m²	Die Anzahl der Tabletten 150 mg und / oder 500 mg pro Empfang (für jede Einnahme 2 mal am Tag - morgens und abends)		Reduzierte Dosis (75% der Anfangsdosis) 950 mg / m²	Reduzierte Dosis (50% von Anfangsdosis) 625 mg / m²
Körperoberfläche (m²)	Dosis für die Aufnahme (mg)	150 mg	500 mg	Dosis für die Aufnahme (mg)	Dosis für die Aufnahme (mg)
<1.26	1500	-	3	1150	800
1.27-1.38	1650	1	3	1300	800
1.39-1.52	1800	2	3	1450	950
1.53-1.66	2000	-	4	1500	1000
1.67-1.78	2150	1	4	1650	1000
1.79-1.92	2300	2	4	1800	1150
1.93-2.06	2500	-	5	1950	1300
2.07-2.18	2650	1	5	2000	1300
>2.19	2800	2	5	2150	1450

Tabelle 2. Standard und reduzierte Dosen von Xeloda® für die Anfangsdosis von 1000 mg / m², berechnet in Abhängigkeit von der Oberfläche des Körpers.

	Die Dosis von 1000 mg / m² 2 mal am Tag
	Die Gesamtdosis von 1000 mg / m²	Die Anzahl der Tabletten 150 mg und / oder 500 mg pro Empfang (für jede Einnahme 2 mal am Tag - morgens und abends)		Reduzierte Dosis (75% der Anfangsdosis) 750 mg / m²	Reduzierte Dosis (50% von Anfangsdosis) 500 mg / m²
Körperoberfläche (m²)	Dosis für die Aufnahme (mg)	150 mg	500 mg	Dosis für die Aufnahme (mg)	Dosis für die Aufnahme (mg)
<1.26	1150	1	2	800	600
1.27-1.38	1300	2	2	1000	600
1.39-1.52	1450	3	2	1100	750
1.53-1.66	1600	4	2	1200	800
1.67-1.78	1750	5	2	1300	800
1.79-1.92	1800	2	3	1400	900
1.93-2.06	2000	-	4	1500	1000
2.07-2.18	2150	1	4	1600	1050
>2.19	2300	2	4	1750	1100

Korrektur der Dosis während der Behandlung

Allgemeine Empfehlungen

Toxische Wirkungen von Xeloda ® können durch symptomatische Therapie und / oder Dosisanpassung (Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Medikamentendosis) beseitigt werden. Wenn die Dosis reduziert werden musste, kann sie später nicht erhöht werden.

Wenn die toxische Wirkung von Xeloda® nach Ansicht des behandelnden Arztes kein ernsthafter oder lebensbedrohlicher Patient ist, kann die Behandlung in der Anfangsdosis fortgesetzt werden, ohne sie zu reduzieren oder die Therapie zu unterbrechen.

Mit der Giftigkeit 1. Grades wird die Dosis nicht geändert. Mit Toxizität des 2. oder 3. Grades sollte Xeloda® abgesetzt werden.

Mit dem Verschwinden von Zeichen der Giftigkeit oder einer Abnahme der letzteren auf 1 Grad kann die Xeloda®-Therapie in voller Dosis wieder aufgenommen oder gemäß den Empfehlungen in Tabelle 3 angepasst werden.

Mit der Entwicklung von Zeichen der Toxizität des 4. Grades sollte die Behandlung gestoppt oder vorübergehend unterbrochen werden, bis die Symptome auf 1 Grad reduziert oder reduziert sind, wonach der Gebrauch des Medikaments in einer Dosis gleich 50% des Anfangs wieder aufgenommen werden kann Niveau. Der Patient sollte sofort den Arzt über die unerwünschten Ereignisse informieren, die in ihm entstehen. Xeloda sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine schwere oder mäßige Toxizität auftritt. Wenn mehrere Ereignisse aufgrund von toxischen Wirkungen verpasst wurden Xeloda®, diese Dosen werden nicht aufgefüllt.

Hämatologische Toxizität

Capecitabin-Therapie nicht bei Patienten mit einer initialen Neutrophilenzahl <1,5 x 10 verabreichen⁹ und / oder eine Anfangskonzentration von Thrombozyten <100 x 10⁹/ l.

Die Behandlung mit Capecitabin sollte unterbrochen werden, wenn im Verlauf einer außerplanmäßigen Auswertung der Laborparameter die Anzahl der Neutrophilen unter 1,0 x 10 sinkt⁹/ I, und die Anzahl der Plättchen verringerte sich unter 75 x 10^9/l (hämatologische Toxizität 3. oder 4. Grades).

Die folgende Tabelle zeigt Empfehlungen zur Änderung der Medikamentendosis Xeloda® im Falle der Entwicklung von toxischen Erscheinungen, die mit seiner Verwendung verbunden sind.

Tabelle 3. Xelod® Dosisanpassungsschema

Leistung Toxizität NCIC *	Dosisvariation im Verlauf der Therapie	Korrektur der Dosis während des nächsten Therapiezyklus (% der Anfangsdosis)
Grad 1	In der gleichen Dosis fortfahren	In der gleichen Dosis fortfahren
Grad 2
1. Auftritt	Unterbrechen Sie die Therapie vor der Auflösung in Grad 0 - 1	100%
2. Auftritt		75%
3. Auftritt		50%
4. Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig	Unzutreffend
Grad 3
1. Auftritt	Unterbrechen Sie die Therapie vor der Auflösung in Grad 0 - 1	75%
2. Auftritt		50%
3. Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig	Unzutreffend
Grad 4
Ich-oe Entstehung	Beenden Sie die Therapie ODER wenn der Arzt glaubt, dass es im Interesse des Patienten liegt, die Behandlung fortzusetzen, unterbrechen Sie die Therapie vor der Auflösung auf 0-1	50%
2. Auftritt	Beenden Sie die Therapie vollständig	Unzutreffend

* In Übereinstimmung mit den allgemeinen klinischen Toxizitätskriterien des Clinical Research Teams des National Cancer Institute Kanada (NCIC CTG, Version 1) oder den üblichen terminologischen Kriterien für unerwünschte Ereignisse des Antineoplastischen Evaluationsprogramms des US-Krebsinstituts (STAAE, Version 3). Die Kriterien für die Toxizität des palmar-plantaren Syndroms und der Hyperbilirubinämie sind im Abschnitt "Besondere Anweisungen" ausführlich beschrieben.

Allgemeine Empfehlungen für die Kombinationstherapie

Bei Auftreten einer Toxizität in einer Kombinationstherapie sollten die in Tabelle 3 aufgeführten Empfehlungen zur Dosisanpassung von Xeloda® und die entsprechenden Empfehlungen in der Gebrauchsanweisung für andere Arzneimittel befolgt werden.

Wenn zu Beginn des Therapiezyklus eine Verzögerung bei der Anwendung von Xeloda ® oder einem anderen Arzneimittel / anderen Arzneimitteln erwartet wird, sollten alle Arzneimittel zurückgestellt werden, bis die Bedingungen für die Wiederaufnahme der Therapie mit allen Arzneimitteln erreicht sind.

Wenn während des Kombinationstherapiezyklus toxische Wirkungen nach Meinung des Arztes nicht mit Xeloda® in Verbindung gebracht werden, sollte die Therapie mit Xeloda® fortgesetzt und die Dosis eines anderen Arzneimittels gemäß den Empfehlungen der Gebrauchsanweisung für Xeloda® angepasst werden sein Nutzen.

Wenn die anderen Medikamente abgesetzt werden müssen, kann die Xeloda®-Behandlung fortgesetzt werden, wenn das Xeloda®-Medikament zugelassen ist.

Diese Empfehlungen gelten für alle Indikationen und alle speziellen Patientengruppen.

Korrektur der Dosis in besonderen Fällen

Verletzung der Leberfunktion bei Patienten mit Lebermetastasen

Bei Patienten mit Lebermetastasen und einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung muss die Anfangsdosis nicht geändert werden. Diese Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden. Die Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Es wird empfohlen, die Anfangsdosis von 1250 mg / kg auf 75% zu reduzieren.m² bei Patienten mit anfänglicher Niereninsuffizienz von durchschnittlichem Grad (KK 30-50 ml / min, gemäß der Formel Cockroft- Gault), erfordern keine Dosisanpassung bei einer Anfangsdosis von 1000 mg /m².

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (KK 51-80 ml / min) ist keine Korrektur der Anfangsdosis erforderlich.

Falls der Patient ein unerwünschtes Phänomen des 2., 3. oder 4. Schweregrades entwickelt, sollte eine sorgfältige Überwachung und sofortige Unterbrechung der Therapie durchgeführt werden, um anschließend die Dosis des Arzneimittels gemäß den Empfehlungen in Tabelle 3 zu korrigieren Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Therapie auf weniger als 30 ml / min gesunken ist, sollte die Therapie mit Xeloda® abgesetzt werden.Empfehlungen für die Korrektur der Dosis des Medikaments für die Niereninsuffizienz von mittlerer Schwere gelten sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombinationstherapie. Die Berechnung der Dosis ist in den Tabellen 1 und 2 angegeben.

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit von Xeloda® bei Kindern wurden nicht nachgewiesen.

Patienten von älteren und senilen Alter

Korrektur der Anfangsdosis mit Monotherapie Xeloda® ist nicht erforderlich. Schwere unerwünschte Ereignisse des 3. und 4. Grades traten jedoch bei Patienten, die älter als 80 Jahre waren, häufiger auf als bei jüngeren Patienten.

Bei Verwendung von Xeloda® in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln Bei älteren Patienten (Alter> 65 Jahre) wurden häufiger Nebenwirkungen als bei jüngeren Patienten beobachtet, die den 3. und 4. Schweregrad sowie unerwünschte Reaktionen, die ein Absetzen der Therapie erforderlich machten, beobachteten. Eine sorgfältige Überwachung des Zustands älterer Patienten ist erforderlich empfohlen.

In der Behandlung beim Kombination mit Docetaxel bei Patienten im Alter von 60 Jahren und älter gab es eine Zunahme der Inzidenz unerwünschter Ereignisse 3. und 4. Grades und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Therapie. Für Patienten ab 60 Jahren, die eine Kombination von Xeloda® mit Docetaxel erhalten, wird empfohlen, die Anfangsdosis von Xeloda® auf 75% (950 mg / m) zu reduzieren² 2 mal am Tag). Die Berechnung der Dosis ist in Tabelle 1 angegeben. In Ermangelung von toxischen Erscheinungen kann die Dosis auf 1250 mg / kg erhöht werden.m² 2 mal am Tag.

In der Behandlung in Kombination mit Irinotecan Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wird empfohlen, die Anfangsdosis von Xeloda ® auf 800 mg / m zu reduzieren² 2 mal am Tag.

Nebenwirkungen:

Um die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen zu beschreiben, werden die folgenden Kategorien verwendet: sehr oft (> 1/10), oft (> 1/100 und <1/10), selten (> 1/1000 und <1/100), selten (> 1/10000 und <1/1000), sehr selten (<1/10000, einschließlich Einzelfälle). Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind in der Reihenfolge der klinischen Signifikanz aufgelistet.

Die häufigsten und / oder klinisch relevanten Nebenwirkungen während der Xeloda®-Therapie waren Anomalien im Magen-Darm-Trakt (insbesondere Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Palmar-Plantar-Syndrom, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Anorexie, Manifestationen von Kardiotoxizität, Niereninsuffizienz Fehler in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in der Anamnese, Thrombose / Embolie.

Monotherapie mit Xeloda®

Infektiöse und parasitäre Krankheiten: oft - Herpes-Virus-Infektion, Nasopharyngitis, Infektion der unteren Atemwege; selten - Sepsis, Infektion der Harnwege, Cellulitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Candidose der Mundschleimhaut, Influenza, Gastroenteritis, Pilzinfektionen, Infektionen, Zahnabszess.

Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Neoplasmen: selten - das Lipom.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems: oft - Neutropenie; selten - febrile Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, eine Erhöhung der international normalisierten Ratio, Verlängerung der Prothrombinzeit.

Erkrankungen des Immunsystems: selten - erhöhte Empfindlichkeit. Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: Sehr oft - Anorexie; oft - Dehydration, Gewichtsverlust; selten - Diabetes, Hypokaliämie, Verdauungsstörungen, Hypertriglyceridämie.

Störungen aus der Psyche: selten - Panikattacken, depressive Stimmung, verminderte Libido.

Störungen aus dem Nervensystem: oft - Kopfschmerzen, Schwindel (außer Schwindel), Lethargie, Parästhesien, Dysgeusie (Perversion des Geschmacks); selten - Aphasie, Gedächtnisstörungen, Synkope, Ungleichgewicht, Verlust der Empfindlichkeit, periphere Neuropathie.

Störungen seitens des Sehorgans: oft - erhöhte Träne, Konjunktivitis; selten - Sehschärfe reduziert, Diplopie.

Hörstörungen und labyrinthische Störungen: selten - Schwindel, Schmerzen in den Ohren.

Herzkrankheit: selten - Angina, einschließlich instabil, Herzrhythmusstörungen, Sinustachykardie, Herzklopfen.

Gefäßerkrankungen: oft - Thrombophlebitis; selten - tiefe Venenthrombose, erhöhter Blutdruck, Petechien, Senkung des Blutdrucks, "Hitzewallungen", Abkühlung der distalen Extremitäten.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: oft - Epistaxis, Rhinorrhoe; selten - Pneumothorax, Bluthusten, Bronchialasthma, Dyspnoe mit körperlicher Anstrengung.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis (einschließlich Geschwür), Bauchschmerzen; oft - Verstopfung, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie; selten - Darmverschluss, Aszites, Enteritis, Dysphagie, Bauchschmerzen, Bauchschmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Blut im Stuhl.

Störungen aus Leber und Gallengängen: oft wechselnde Funktionstests Leber; selten, Gelbsucht.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebesth: sehr oft - Palmar-Plantar-Syndrom (Parästhesien, Ödeme, Flush, Hautpeeling, Blasenbildung), Dermatitis; oft - Hyperpigmentierung der Haut, makuläre Ausschlag, Hautausschlag, Alopezie, Erythem, trockene Haut; selten - Blasen, Hautgeschwüre, Nesselsucht, palmares Erythem, Gesichtsschwellung, Purpura.

In weniger als 2% der Patienten in 7 abgeschlossenen klinischen Studien (N= 949) berichteten Hautrisse, die vermutlich mit der Xeloda®-Therapie in Zusammenhang stehen.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: oft - Schmerzen in den Gliedern, Rückenschmerzen; selten - geschwollene Gelenke, Schmerzen in den Knochen, Schmerzen im Gesicht, Steifigkeit, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: selten - Hydronephrose, Harninkontinenz, Hämaturie, Nykturie, eine Erhöhung des Kreatinins im Blutplasma.

Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse: selten - vaginale Blutung.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: sehr oft Müdigkeit, Schläfrigkeit; oft - periphere Ödeme, Unwohlsein, Brustschmerzen, Fieber, Schwäche, Asthenie; selten - Ödeme, Schüttelfrost, grippeähnliches Syndrom, Zittern, Fieber.

Auswirkungen auf die Ergebnisse von Labor- und Instrumentalstudien: oft - Hyperbilirubinämie.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen sind Toxizitätsmanifestationen, die für die Behandlung von Fluorpyrimidinen bekannt sind; Zwischen der Entwicklung solcher Reaktionen und der Anwendung von Xeloda® bei mindestens 5% der Patienten, die an 7 abgeschlossenen klinischen Studien teilnahmen, besteht zumindest ein indirekter Zusammenhang (N=949):

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes: trockener Mund, Blähungen, unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Entzündungen / Ulzerationen der Schleimhäute, wie Ösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Colitis, gastrointestinale Blutungen;

Störungen des Herz-Kreislauf-Systems: Ödeme der unteren Extremitäten, Kardialgie einschließlich Angina, Kardiomyopathie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod, Tachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen;

Störungen des Nervensystems: Geschmacksverletzung, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Enzephalopathie, Symptome von Kleinhirnstörungen (Ataxie, Dysarthrie, Ungleichgewicht und Koordination);

psychische Störungen: Depression;

infektiöse und parasitäre Erkrankungen: infektiöse Komplikationen im Zusammenhang mit Myelosuppression, Immunsuppression und / oder Mucositis, wie lokale und tödliche systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Pilz-Ätiologie) und Sepsis; Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie, Myelosuppression / Panzytopenie;

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Juckreiz, fokales Hautpeeling, Hauthyperpigmentierung, Nagelveränderungen, Photosensibilisierungsreaktionen, Strahlungsdermatitis;

Verletzungen des Sehorgans: Augen Irritation;

Erkrankungen der Atemwege, Brust und Mediastinum: Kurzatmigkeit, Husten;

Erkrankungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen;

allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: Schmerzen in der Brust (nicht-kardiale Ätiologie), Schmerzen in den Gliedmaßen.

Verwendung von Xeloda® in Kombinationstherapie

Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht mit der Ernennung für verschiedene Indikationen und mit unterschiedlichen Kombinationen, jedoch können unerwünschte Nebenwirkungen, die in der Monotherapie aufgeführt sind, häufiger bei der Verwendung von Xeloda beobachtet werden¹"in Kombinationstherapie.

Im Folgenden sind die unerwünschten Reaktionen, die zusätzlich zu denen mit Monotherapie beobachtet wurden:

infektiöse und parasitäre Erkrankungenhäufig: Candidose der Mundschleimhaut, Herpes Zoster, Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis, Influenza, Infektion, Herpes der Mundhöhle; Störungen des Blut- und Lymphsystems: sehr oft - Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, febrile Neutropenie; oft - Myelosuppression; Störungen des Immunsystems, oft - Überempfindlichkeit;

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: sehr oft - Gewichtsverlust, verringerter Appetit; oft - Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie;

psychische Störungen: oft - Schlafstörungen, Angstzustände; Störungen des NervensystemsSehr häufig: Parästhesie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie; oft - Neurotoxizität, Tremor, Neuralgie, Hypästhesie;

Beeinträchtigung des Sehorgans: sehr oft - Tränenfluss; oft - Sehstörungen, Trockenheit, Schmerzen in den Augen, verschwommenes Sehen;

Störungen des Hörorgans und labyrinthische Störungen: oft - Klingeln in den Ohren, Hörverlust;

Herzerkrankungen: oft - Vorhofflimmern;

Verstöße gegen die Schiffe: sehr oft - Thrombose / Embolie, erhöhter Blutdruck (BP), Ödem der unteren Gliedmaßen; häufig - Hyperämie, Senkung des Blutdrucks, hypertensive Krise, "Hitzewallungen", Phlebitis;

Erkrankungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: Häufig - Dysästhesie des Pharynx, Halsschmerzen; oft - Nasenbluten, Dysphonie, Rhinorrhoe, Schluckauf, Schmerzen im Pharynx und Larynx;

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes: sehr oft - Verstopfung, Verdauungsstörungen; oft Blutungen aus dem oberen Magen-Darm-Trakt, Geschwüre in der Mundhöhle, Gastritis, Blähungen, gastroösophagealen Reflux-Krankheit, Schmerzen im Mund, Dysphagie, rektale Blutungen, Unterbauchschmerzen, Dysästhesien, Parästhesien und Hypästhesien im Mund, Beschwerden im Bauch;

Erkrankungen der Leber und Gallenwege: oft - eine Verletzung der Leberfunktion;

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - Alopezie, Nagelwechsel; oft - Hyperhidrose, erythematöser Hautausschlag, Nesselsucht, Nachtschweiß; Erkrankungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: sehr oft - Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Gliedern; oft - Schmerzen im Kiefer, Muskelkrämpfe, Trismus, Muskelschwäche;

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: oft - Hämaturie, Proteinurie, verminderte Kreatinin-Clearance, Dysurie;

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: sehr oft - Schwäche, Lethargie, erhöhte Empfindlichkeit gegenüber hohen und niedrigen Temperaturen; oft - Fieber, Schmerzen, Schleimhautentzündung, Schüttelfrost, Brustschmerzen, grippeähnliches Syndrom, Kontusion.

In klinischen Studien und in der Zeit nach Markteinführung wurden Fälle von Leberinsuffizienz und cholestatischer Hepatitis aufgezeichnet. Der kausale Zusammenhang mit der Anwendung von Xeloda ® ist nicht belegt.

Wenn Kseloda® medikamentöse Therapie in Kombination mit anderen Chemotherapeutika ist häufig (aber weniger als 5% der Patienten) Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (2%) und Ischämie / Infarkt (3%).

Im Folgenden finden Sie Informationen zu einzelnen Nebenwirkungen.

Durchfall

Während der Therapie mit Capecitabin wurde bei 50% der Patienten Diarrhoe beobachtet. Als Ergebnis der Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit mehr als 4700 Patienten unter Capecitabin-Therapie wurden Kovariaten statistisch mit einem erhöhten Risiko von Durchfall assoziiert assoziiert: Erhöhung der Anfangsdosis von Capecitabin (in Gramm), die Verlängerung der Test-Behandlungszeit (Wochen), zunehmendes Alter (für alle 10 Jahre) und weibliches Geschlecht.Kovariaten statistisch mit einem reduzierten Risiko von Durchfall assoziiert: eine Erhöhung der kumulativen Dosis von Capecitabin (0,1 * kg), eine Erhöhung der relativen Intensität der Dosis in die ersten 6 Wochen der Therapie (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Kardiotoxizität

Als Ergebnis der Analyse des Sicherheitsprofils von sieben klinischen Studien mit der Teilnahme von 949 Patienten, die erhalten haben Capecitabin als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Reaktionen festgestellt (Häufigkeit weniger als 0,1%): Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, plötzlicher Herzstillstand und ventrikuläre Extrasystole (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Enzephalopathie

Enzephalopathie wurde auch mit Capecitabin als Monotherapie assoziiert (Häufigkeit weniger als 0,1%).

Unerwünschte Reaktionen in bestimmten klinischen Gruppen

Ältere Patienten

In der Sicherheitsprofilanalyse zeigten Patienten im Alter von> 60 Jahren, die Capecitabin in Kombination mit Docetaxel erhielten, sowie eine Monotherapie eine Zunahme der schwerwiegenden Nebenwirkungen und der Nebenwirkungen der 3 und 4 Toxizität im Vergleich zu den Patienten der Alter von <60 Jahren. Patienten im Alter von> 60 Jahren, die erhalten haben Capecitabin in Kombination mit Docetaxel wurden aufgrund der Entwicklung unerwünschter Reaktionen auch zuvor aus der Studie genommen, verglichen mit Patienten <60 Jahre alt. Als Ergebnis der Meta-Analyse, 14 klinische Studien mit mehr als 4.700 Patienten, die erhalten CapecitabinEs wurde festgestellt, dass mit zunehmendem Alter des Patienten (alle 10 Jahre) das Risiko für die Entwicklung des Palmar-Plantar-Syndroms und der Diarrhoe anstieg, während das Risiko, Neutropenie zu entwickeln, sank (siehe Abschnitt "Dosierung und Anwendung"). .

Fußboden

Als Ergebnis der Meta-Analyse, 14 klinische Studien mit mehr als 4.700 Patienten, die erhalten CapecitabinEs wurde festgestellt, dass bei weiblichen Patienten das Risiko der Entwicklung des Palmar-Plantar-Syndroms und der Diarrhoe höher war, während das Risiko, Neutropenie zu entwickeln, im Gegensatz dazu abnahm.

Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe auch Abschnitte "Dosierung und Anwendung", "Besondere Hinweise")

In der Analyse des Sicherheitsprofils bei Patienten mit Niereninsuffizienz, erhalten Capecitabin als Monotherapie (kolorektaler Karzinom) wurde ein Anstieg der Inzidenz unerwünschter Ereignisse der Toxizitäten Grad 3 und 4 festgestellt, der höher war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (36% (n= 268) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion im Vergleich zu 41% (n = 257) Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und 54% (n = 59) Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz) (siehe Abschnitt "Pharmakologische Eigenschaften"). Unter den Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz war die Reduktion der Capecitabin-Dosis (44%) am häufigsten, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion (33%) und Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (32%). Es gab auch eine Zunahme der Patienten, die die Studie in einem frühen Stadium (21% der Patienten, die die Studie in den ersten beiden Zyklen verlassen) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (5%) und Patienten mit leichter Niereninsuffizienz verlassen (8%).

Änderungen der Laborindikatoren

Verminderte Anzahl von Neutrophilen, verminderte Anzahl von Granulozyten, verringerte Anzahl an Lymphozyten, verringerte Thrombozytenzahl, vermindertes Hämoglobin, Hyperbilirubinämie, erhöhte Aktivität der Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG), alkalische Phosphatase, Hyperkreatininämie, Hyperglykämie, Hypo- / Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie.

Post-Business-Überwachung

Während der Post-Marketing-Anwendung von Xeloda® wurden folgende unerwünschte Reaktionen festgestellt:

Systemorganklasse	Unerwünschte Reaktion	Frequenz
Von der Seite der Nieren und der Harnwege	Akutes Nierenversagen als Folge von Dehydration, einschließlich mit einem rechtlichen Ergebnis	Selten
Aus dem Nervensystem	Toxische Leukoenzephalopathie	Frequenz unbekannt
Aus der Leber und den Gallenwegen	Leberversagen; cholestatische Hepatitis	Selten
Aus der Haut und dem Unterhautgewebe	Kutane Form von Lupus erythematodes; so schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse	Selten
Von der Seite des Sehorgans	Stenose des Tränenkanals, nicht näher bezeichnet; Hornhautschaden, einschließlich Keratitis	Selten
Von der Seite des Sehorgans	Spotted Keratitis	Selten
Von der Seite des Herzens und der Blutgefäße	Kammerflimmern; Verlängerung des QT-Intervalls; Arrhythmie ventrikulärer tachysystolischer Typ "Pirat"; Bradykardie; Vasospasmus	Selten

Überdosis:

Symptome Akute Überdosierungen umfassen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Mukositis, Reizung des Gastrointestinaltrakts und Blutungen sowie eine Unterdrückung der Knochenmarksfunktion.

Behandlung Eine Überdosierung sollte eine Reihe von therapeutischen und unterstützenden Maßnahmen umfassen, die darauf abzielen, klinische Symptome zu korrigieren und mögliche Komplikationen zu vermeiden.

Interaktion:

Cumarin Antikoagulantien

Bei Patienten, die Capecitabin gleichzeitig mit Antikoagulantien Cumarin-Serie (Warfarin und Fenprokumon), Berichte über Gerinnungs- und / oder Blutgerinnungsstörungen wurden in einigen Tagen oder Monaten nach Beginn der Capecitabin-Therapie und in mehreren Fällen innerhalb eines Monats nach deren Beendigung berichtet.

In der Studie der Arzneimittelwechselwirkung nach einer einzigen Verabreichung von Warfarin in einer Dosis von 20 mg Capecitabin erhöhte die AUC S-warfarin um 57% und der Wert der internationalen normalisierten Ratio (INR) um 91%.

Bei Patienten, die gleichzeitig einnehmen Capecitabin und Antikoagulanzien der Cumarin-Serie, ist es notwendig, die Gerinnungsfaktoren (Prothrombinzeit oder INR), die Dosis sorgfältig zu überwachen Antikoagulans sollte in Übereinstimmung mit diesen Indikatoren ausgewählt werden.

Substrate von Cytochrom P4502S9

Spezielle Studien zur Arzneimittelwechselwirkung zwischen Capecitabin und anderen Arzneimitteln, die durch das 2S9-Isoenzym des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert werden, wurden nicht durchgeführt. Bei der Verabreichung von Capecitabin zusammen mit diesen Arzneimitteln sollte eine Vorsichtsmaßnahme durchgeführt werden.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Capecitabin und Phenytoin wurde eine Erhöhung der Plasmakonzentration im Plasma berichtet. Spezielle Studien der Interarzneimittelinteraktion zwischen Capecitabin und Phenytoin wurden nicht durchgeführt, aber es wird angenommen, dass die Grundlage des Interaktionsmechanismus die Unterdrückung des Isoenzyms P4502C9 unter dem Einfluss von Capecitabin ist (siehe oben "Cumarin-Antikoagulantien"), in Patienten erhalten gleichzeitig Phenytoin und CapecitabinEs ist notwendig, die Konzentration von Phenytoin im Plasma regelmäßig zu überwachen.

Antazida

Bei der Beurteilung der pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin bei gleichzeitiger Gabe von Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida wurde ein leichter Anstieg der Konzentration von Capecitabin und einem der Metaboliten (5'-DFTST) im Blutplasma beobachtet. Die drei Hauptmetaboliten von Capecitabin (5'-DFUR, FU und FBAL) hatten keinen Einfluss.

Allopurinol

Es sollte die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol und Capecitabin vermieden werden, da die Wirksamkeit von Fluorouracil aufgrund der Wechselwirkung von Fluorouracil mit Allopurinol reduziert werden kann.

Interferon alfa

Die maximal tolerierte Dosis von Capecitabin in Kombination mit Interferon 2-alpha (3 internationale Millionen Einheiten / m² pro Tag) betrug 2000 mg / m²pro Tag, während die maximale tolerierte Dosis von Capecitabin als Monotherapie 3000 mg / m betrug² pro Tag.

Strahlentherapie

Die maximal verträgliche Dosis von Capecitabin in Kombination mit Strahlentherapie bei Patienten mit Rektumkarzinom betrug 2000 mg / m² pro Tag (mit einer kontinuierlichen Therapie oder in der Therapie von Montag bis Freitag und einer 6-Tages-Strahlentherapie), während die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin als Monotherapie 3000 mg / m betrug²pro Tag (intermittierender Modus).

Calciumfolinat (Leucovorin)

Calciumfolinat beeinflusst nicht die pharmakokinetischen Eigenschaften von Capecitabin und seinen Metaboliten. Es ist jedoch möglich, die toxische Wirkung von Capecitabin aufgrund des Einflusses von Calciumfolinat auf die Pharmakodynamik von Capecitabin.

Sorivudin und seine Analoga

Die Literaturquellen beschreiben die klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen Sorivudin und FU, die auf der inhibitorischen Wirkung von Sorivudin auf DPD beruht. Diese Wechselwirkung kann zu einer fatalen Zunahme der Toxizität von Fluoropyrimidinen führen. Deshalb sollte man nicht ernennen Capecitabin gleichzeitig mit Sorivudin oder seinen strukturellen Analoga wie Brivudin. Zwischen dem Ende der Therapie mit Sorivudin oder seinen strukturellen Analoga (einschließlich Brivudin) und dem Beginn der Behandlung mit Capecitabin sollte ein Abstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden.

Oxaliplatin

Es gab keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Exposition von Capecitabin oder Metaboliten von Oxaliplatin (freies Platin oder Gesamt-Platin) mit der kombinierten Anwendung von Capecitabin und Oxaliplatin, unabhängig von der Anwesenheit von Bevacizumab.

Bevacizumab

Eine klinisch signifikante Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Capecitabin oder seiner Metaboliten wurde nicht beobachtet.

Spezielle Anweisungen:

Nebenwirkungen, die die Dosis des Medikaments begrenzen, sind Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Stomatitis und Palmar-Plantar-Syndrom.

Es ist notwendig, die Manifestationen der Toxizität bei Patienten, die Xeloda ® erhalten, sorgfältig zu überwachen.

Die meisten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und erfordern kein vollständiges Absetzen des Arzneimittels, obwohl möglicherweise eine Dosisanpassung oder ein vorübergehender Entzug des Arzneimittels erforderlich ist.

Durchfall: Behandlung mit Xeloda® kann Durchfall verursachen, manchmal schwer. Patienten mit schwerem Durchfall sollten sorgfältig überwacht werden, und mit der Entwicklung der Dehydratation ist es notwendig, den Elektrolytverlust zu rehydrieren und auszugleichen. Standard-Antidiarrhoikum (zum Beispiel Loperamid) sollte so schnell wie möglich aus medizinischen Gründen verschrieben werden.Nach den Kriterien des National Cancer Institute of Canada (NCIC CTC, Version 2), Durchfall 2 Grad ist definiert als die Erhöhung des Stuhls auf 4-6 mal am Tag oder Stuhl in der Nacht; Durchfall 3 Grad - als Stuhl bis zu 7-9 mal am Tag oder Inkontinenz und Malabsorptionssyndrom; Durchfall 4 Grad - als Stuhl bis zu 10 oder mehr Mal am Tag, das Auftreten von sichtbarem Blut im Stuhl oder die Notwendigkeit einer parenteralen Erhaltungstherapie. Reduzieren Sie gegebenenfalls die Dosis von Xeloda ®.

Dehydration: Dehydration sollte zu Beginn des Auftretens verhindert oder beseitigt werden. Dehydration kann schnell bei Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall.

Dehydration kann zur Entwicklung von akutem Nierenversagen führen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zum Zeitpunkt des Beginns der Therapie oder im Fall einer Patientenentnahme Capecitabin gleichzeitig mit Arzneimitteln, die eine nephrotoxische Wirkung haben.

Bei einer Dehydration von 2 Grad oder höher sollte die Behandlung mit Xeloda sofort abgebrochen und rehydriert werden. Die Behandlung kann erst wieder aufgenommen werden, wenn die Rehydratation beendet ist und die Faktoren, die sie verursacht haben, eliminiert oder korrigiert werden. Die Dosis des Arzneimittels sollte gemäß den Empfehlungen für unerwünschte Ereignisse, die zu Dehydration führen, modifiziert werden.

Angebot Kardiotoxizität wenn es mit Capecitabin behandelt wird, ist es dem mit anderen Fluoropyrimidinen ähnlich und schließt Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, Herzstillstand, Herzversagen und EKG-Veränderungen ein. Diese unerwünschten Phänomene sind typischer für Patienten, die in der Anamnese an koronarer Herzkrankheit leiden. Vorsicht ist bei Patienten mit Arrhythmie und Angina in der Anamnese geboten.

Während der Therapie mit Capecitabin wurde eine Entwicklung von Hypo- oder Hyperkalzämie beobachtet. Bei Patienten mit zuvor diagnostizierter Hypo- oder Hyperkalzämie sollte Vorsicht walten gelassen werden.

Bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems (z. B. bei Vorliegen von Metastasen im Gehirn und bei Neuropathien) sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus und Störungen des Elektro-Elektrolyt-Gleichgewichts, wie z Bei der Behandlung mit Capecitabin ist die Verschlimmerung dieser Erkrankungen möglich.

In seltenen Fällen sind unerwartete schwere toxische Ereignisse (z. B. Stomatitis, Diarrhoe, Neutropenie und Neurotoxizität), die mit FU assoziiert sind, auf eine inadäquate Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) -Aktivität zurückzuführen. Daher ist es unmöglich, den Zusammenhang zwischen der verminderten Aktivität von DPD und der ausgeprägteren, potenziell letalen Toxizität von FU auszuschließen.

Patienten sollten auf okuläre Komplikationen wie Keratitis oder Hornhautpathologie beobachtet werden, insbesondere wenn in der Anamnese eine Sehbeeinträchtigung vorliegt. Im Falle der Entwicklung von Komplikationen von der Seite des Auges sollte eine entsprechende Behandlung verordnet werden.

Das Medikament Xeloda® kann so schwere Hautreaktionen auslösen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse. Wenn bei der Anwendung von Xeloda schwere Hautreaktionen auftreten, sollte die Einnahme des Medikaments gestoppt und nicht erneut gestartet werden.

Manifestation Hauttoxizität Xeloda * ist die Entwicklung des Palmar-Plantar-Syndroms (Synonyme - palmar-plantare Erythrodysästhesie oder Erythema-Acroma durch Chemotherapie). Die mediane Zeit bis zur Entwicklung von Toxizitätsmanifestationen bei Patienten, die Xeloda®-Monotherapie erhalten, beträgt 79 Tage (Bereich 11 bis 360 Tage) und der Schweregrad variiert von Grad 1 bis Grad 3. Das Palmar-Plantar-Syndrom des 1. Grades stört die tägliche Aktivität nicht des Patienten und manifestiert sich durch Taubheit, Dysästhesien / Parästhesien, Kribbeln oder Rötung der Handflächen und / oder Fußsohlen, Beschwerden. Das Palmar-Plantarsyndrom 2. Grades ist durch schmerzhafte Rötung und Schwellung der Hände und / oder Füße gekennzeichnet, und die Beschwerden, die durch diese Symptome verursacht werden, stören die tägliche Aktivität des Patienten. Das Paladno-Plantar-Syndrom dritten Grades wird als feuchte Desquamation bezeichnet Ulzeration, Blasenbildung und scharfe Schmerzen in den Händen und / oder Füßen und auch starke Beschwerden, die es dem Patienten unmöglich machen, irgendeine Art von täglichen Aktivitäten auszuführen. Wenn das palmar-plantare Syndrom im 2. oder 3. Grad auftritt, sollte die Therapie mit Xeloda abgesetzt werden, bis die Symptome verschwinden oder auf 1 Grad abfallen. Wenn ein 3. Gradesyndrom vorliegt, sollten die nachfolgenden Dosen von Xeloda® reduziert werden.

Vitamin B6 (Pyridoxin) wird nicht zur symptomatischen oder sekundären prophylaktischen Behandlung des palmar-plantaren Syndroms bei der Verabreichung von Xeloda® in Kombination mit Cisplatin empfohlen, da dies die Wirksamkeit von Cisplatin verringern könnte. Es liegen Daten zur Wirksamkeit von Dexpanthenol bei der Prävention der Entwicklung des Palmar-Plantar-Syndroms bei der Behandlung mit Xeloda vor.

Xeloda ® kann Hyperbilirubinämie verursachen. Wenn im Zusammenhang mit der Behandlung mit Xeloda, Hyperbilirubinämie> 3,0 x VGN (obere Grenze der Norm) oder eine Erhöhung der Aktivität der "hepatischen" Aminotransferasen (ALT, HANDLUNG)> 2.5хVGN, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Die Therapie kann mit einer Abnahme der Konzentration von Bilirubin und der Aktivität der "hepatischen" Aminotransferasen der folgenden Grenzen wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Xeloda® und orale Antikoagulanzien-Cumarinderivate einnehmen, sollten die Koagulationsraten überwacht werden (Prothrombinzeit oder INR) und dementsprechend die Dosis des Antikoagulans auswählen.

Die Verwendung des Medikaments bei älteren und senilen Patienten

Die Häufigkeit von toxischen Erscheinungen aus dem Gastrointestinaltrakt bei Patienten mit kolorektalem Karzinom im Alter von 60-79 Jahren, die Xeloda®-Monotherapie erhielten, unterschied sich nicht von der in der allgemeinen Patientenpopulation. Bei Patienten ab 80 Jahren traten reversible unerwünschte Ereignisse aus dem Magen-Darm-Trakt 3. und 4. Grades, wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, häufiger auf. Bei Patienten über 65 Jahren, die eine Kombinationstherapie mit Capecitabin und anderen Antitumormitteln erhielten, war die Häufigkeit von Nebenwirkungen des 3. und 4. Schweregrads und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten, im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren erhöht Alter.

Bei der Analyse von Sicherheitsdaten bei Patienten> 60 Jahre, die eine Kombinationstherapie mit Xeloda ® und Docetaxel erhielten, war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse dritten und vierten Grades im Zusammenhang mit der Therapie, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und einem frühzeitigen Absetzen von Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse verglichen mit denen bei Patienten jünger als 60 Jahre.

Niereninsuffizienz

Vorsicht ist geboten, wenn Xeloda® bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz verschrieben wird. Wie bei der Behandlung mit Fluorouracil war bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (QA 30-50 ml / min) die Inzidenz unerwünschter Ereignisse des 3. und 4. Schweregrads im Zusammenhang mit einer fortlaufenden Therapie höher.

Leberversagen

Patienten mit Leberinsuffizienz während der Behandlung mit Xeloda® sollten engmaschig überwacht werden. Die Wirkung von Leberfunktionsstörungen, die nicht auf metastatische Leberschäden oder schwere Leberinsuffizienz zurückzuführen sind, auf die Verteilung von Xeloda® ist nicht bekannt.

Während der Behandlung mit Xeloda® und mindestens 3 Monate nach dem Ende sollten zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden.Wenn die Schwangerschaft während der Dauer der Therapie aufgetreten ist, sollte der Patient sich der möglichen Bedrohung für den Fötus bewusst sein.

Handhabung eines unbenutzten Produkts und eines abgelaufenen Produkts

Die Einnahme des Arzneimittels zusammen mit den Abfällen in der Umwelt muss minimiert werden. Entsorgen Sie das Produkt nicht mit Abwasser oder zusammen mit dem Hausmüll. Wenn möglich, müssen spezielle Systeme für die Entsorgung von Arzneimitteln verwendet werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Das Medikament Xeloda ® hat wenig oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge, Mechanismen zu fahren. Patienten, bei denen Nebenwirkungen wie Schwindel, Schwäche oder Übelkeit auftreten, sollten von der Kontrolle von Fahrzeugen und Mechanismen absehen.

Formfreigabe / Dosierung:

Filmtabletten, 150 mg und 500 mg.

Verpackung:

Für 10 Tabletten in einer Blisterfolie aus PVC / PVDC-Folie und Aluminiumfolie.

Um 6 (150 mg Tabletten) oder 12 (500 mg Tabletten) Blisterpackungen werden zusammen mit den Gebrauchsanweisungen in eine Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre. Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:П N016022 / 01

Datum der Registrierung:30.09.2009

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Hoffmann-La Roche AGHoffmann-La Roche AG Schweiz

Hersteller: & nbsp;

Hoffmann-La Roche, Inc. USA

Darstellung: & nbsp;F. Hoffmann-La Roche AG F. Hoffmann-La Roche AG Schweiz

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;17.03.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Xeloda® (Xeloda®)