Etoricoxib lorsqu'il est administré par voie orale à des concentrations thérapeutiques, est un inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 (COX-2). Dans les études pharmacologiques cliniques etorikoksib inhibition dose-dépendante de COX-2 sans affecter COX-1 avec une dose quotidienne allant jusqu'à 150 mg. Le médicament n'inhibe pas la synthèse des prostaglandines dans la muqueuse gastrique et n'affecte pas la fonction des plaquettes. La cyclooxygénase est responsable de la formation des prostaglandines. Deux isoformes de cyclooxygénase - COX-1 et COX-2 - sont isolées. La COX-2 est une isoenzyme qui est induite par divers médiateurs pro-inflammatoires et est considérée comme la principale enzyme responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est impliquée dans les processus d'ovulation, d'implantation et de fermeture du canal artériel, de régulation de la fonction rénale et du système nerveux central (induction de fièvre, sensations douloureuses, fonction cognitive) et peut jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères . La COX-2 a été retrouvée dans les tissus entourant l'ulcère de l'estomac chez l'humain, mais sa signification pour la cicatrisation de l'ulcère n'est pas établie.
Efficacité
Chez les patients souffrant d'arthrose (OD) etorikoksib Lorsqu'ils sont appliqués à la dose de 60 mg une fois par jour, une douleur réduite de manière fiable et une amélioration de l'évaluation de leur état par les patients. Ces effets bénéfiques ont été observés le deuxième jour de traitement et ont persisté pendant 52 semaines. Les études sur l'étorikoksib administré à la dose de 30 mg une fois par jour (en utilisant des méthodes d'évaluation similaires) ont montré une efficacité par rapport au placebo pendant la période de traitement de 12 semaines. Dans une étude pour déterminer la dose optimale, etorikoksib Administré à une dose de 60 mg, il a montré une amélioration significativement supérieure à une dose de 30 mg pour les trois critères principaux après 6 semaines de traitement. Une dose de 30 mg n'a pas été étudiée avec l'arthrose des articulations des mains. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) etorikoksib lorsqu'il est utilisé dans une dose de 90 mg seul Une fois par jour, elle permettait une réduction fiable de la douleur et de l'inflammation et une meilleure mobilité. Ces effets bénéfiques ont persisté pendant la période de traitement de 12 semaines.
Les patients atteints d'arthrite goutteuse aiguë etorikoksib Administré à une dose de 120 mg une fois par jour pendant toute la durée du traitement de huit jours, la douleur modérée et sévère réduite dans les articulations et l'inflammation. L'efficacité était comparable à celle de l'indométacine administrée à une dose de 50 mg trois fois par jour. journée. La réduction de la douleur a déjà été notée quatre heures après le début du traitement.
Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante etorikoksib Lorsqu'il est appliqué à la dose de 90 mg une fois par jour, il procure une réduction fiable des douleurs dorsales, de l'inflammation, de la raideur et des fonctions améliorées. L'efficacité clinique de l'étorikoksib a déjà été observée le deuxième jour du traitement et a persisté tout au long de la période de traitement de 52 semaines.
Dans une étude clinique sur la douleur après une chirurgie dentaire etorikoksib à une dose de 90 mg a été administré une fois par jour pendant trois jours. Dans un sous-groupe de patients présentant une douleur modérée (avec évaluation de base) etorikoksib lorsqu'il est utilisé à une dose de 90 mg a le même effet analgésique ibuprofène à une dose de 600 mg (16,11 contre 16,39; P = 0,722) et était supérieur en efficacité à une combinaison de paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg (11,00, P <0,001) et de placebo (6,84, P <0,001) selon le score global de réduction de la douleur pour les 6 premières heures (TOPAR6). La proportion de patients nécessitant des analgésiques à action rapide dans les 24 heures suivant la prise des médicaments était de 40,8% avec etorikoksiba à la dose de 90 mg, 25,5% avec l'ibuprofène 600 mg toutes les 6 heures et 46,7% avec une combinaison de paracétamol / codéine à la dose de 600 mg / 60 mg toutes les 6 heures contre 76,2% dans le groupe placebo. Dans cette étude, le début d'action médian (une réduction mesurable de la douleur) avec l'étoricoxib 90 mg était de 28 minutes après la prise du médicament.
Bsécurité
Programme MÉDAILLE (Programme multinational d'évaluation des nominations à long terme Cel'oricoxib et le diclofénac dans l'arthrite)
Programme MÉDAILLE était un programme d'évaluation de la sécurité prospective sur les phénomènes cardiovasculaires (CS) à partir des données combinées de trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées activement: MÉDAILLE, BORD II et BORD.
Étude MÉDAILLE était une étude, dont la durée a été déterminée par l'atteinte de points de terminaison (phénomènes SS), qui comprenait 17804 patients atteints d'arthrose et 5700 patients atteints de PR qui ont reçu etorikoksib dans une dose de 60 mg (OA) ou 90 mg (OA et RA) ou diclofénac à une dose de 150 mg par jour en moyenne pendant 20,3 mois (un maximum de 42,3 mois, une médiane de 21,3 mois). Dans cette étude, seuls les événements indésirables graves et les cas d'abandon de l'étude ont été enregistrés en raison d'événements indésirables.
Dans les études BORD et BORD II a comparé la tolérance gastro-intestinale de l'étorikoksib et du diclofénac. Étude BORD inclus 7111 patients atteints d'arthrose qui ont reçu etorikoksib à une dose de 90 mg par jour (1,5 fois la dose recommandée pour l'arthrose) ou diclofénac à une dose de 150 mg par jour en moyenne pendant 9,1 mois (un maximum de 16,6 mois, une médiane de 11,4 mois). Étude BORD II inclus 4 086 patients atteints de PR qui ont commis etorikoksib dans une dose de 90 mg par jour ou diclofénac à une dose de 150 mg par jour en moyenne pendant 19,2 mois (un maximum de 33,1 mois, une médiane de 24 mois).
Dans le programme commun MÉDAILLE 34701 patients atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont reçu un traitement d'une durée moyenne de 17,9 mois (42,3 mois au maximum, soit une médiane de 16,3 mois) et environ 12 800 patients ont été traités pendant plus de 24 mois. Inclus dans le programme MÉDAILLE des patients au départ, un large spectre de facteurs de risque CC et gastro-intestinaux a été enregistré. Les patients avec un infarctus du myocarde récent, ainsi qu'avec un pontage aorto-coronarien ou une intervention coronarienne percutanée pendant les 6 mois précédant l'inclusion ont été exclus. Dans les études, il était permis d'utiliser des gastroprotecteurs et de faibles doses acpIrina.
Sécurité générale
Il n'y avait pas de différences significatives entre l'étorikoksib et le diclofénac en ce qui concerne la fréquence des événements thrombotiques SS. Les effets indésirables cardiorénaux étaient plus fréquemment observés avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac; cet effet dépendait de la dose (certains résultats sont présentés ci-dessous). Les effets indésirables du tractus gastro-intestinal (TIG) et du foie étaient significativement plus souvent observés avec le diclofénac qu'avec l'étorikoksib. Fréquence des événements indésirables dans les études BORD et BORD II, ainsi que les événements indésirables reconnus comme graves ou nécessitant l'arrêt du traitement, dans l'étude MÉDAILLE était plus élevé dans la nomination d'etorikoksiba qu'avec la nomination de diclofenac.
Résultats de l'évaluation de la sécurité du système cardiovasculaire
L'incidence des événements indésirables thrombotiques graves confirmés (y compris les événements vasculaires cardiaques, cérébrovasculaires et périphériques) était comparable entre les groupes etorikoksib ou diclofénac (les données sont données dans le tableau ci-dessous). La fréquence des événements thrombotiques n'a pas révélé de différences statistiquement significatives entre l'étorikoksibom et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les catégories de patients dans la plage du risque de CC initial. Le risque relatif d'événements indésirables confirmés thrombotiques graves SS était similaire pour l'étorikoksib (lorsqu'il était pris à une dose de 60 mg ou 90 mg) et le diclofénac (lorsqu'il était pris à une dose de 150 mg).
Tableau "Fréquence des événements SS thrombotiques confirmés (Programme MÉDAILLE)"
| Etoricoxib (N = 16819) 25836 patients-années | Diclofénac (N = 16483) 24 766 patients-années | Comparaison entre les traitements |
| La fréquence1 (IC à 95%) | La fréquence1 (IC à 95%) | Risque relatif (IC 95%) |
| Événements thrombotiques SS confirmés graves |
| Lors de l'accomplissement des exigences de protocole | 1,24 (1,11, 1,38) | 1,30(1,17, 1,45) | 0,95 (0,81, 1,11) |
| Selon le traitement prescrit | 1,25 (1,14, 1,36) | 1,19 (1,08, 1,30) | 1,05 (0,93,1,19) |
| Événements cardiaques confirmés |
| Lors de l'accomplissement des exigences de protocole | 0,71 (0,61,0,82) | 0,78 (0,68, 0,90) | 0,90 (0,74, 1,10) |
| En fonction du traitement prescrit | 0,69 (0,61,0,78) | 0,70 (0,62, 0,79) | 0,99 (0,84, 1,17) |
| Evénements vasculaires cérébraux confirmés |
| Lors de l'accomplissement des exigences de protocole | 0,34 (0,28. 0,42) | 0,32 (0,25, 0.40) | 1.08 (0,80, 1,46) |
| Selon le traitement prescrit | 0,33 (0.28, 0,39) | 0,29 (0,24, 0,35) | 1,12 (0,87, 1,44) |
| Phénomènes vasculaires périphériques confirmés |
| Lors de l'accomplissement des exigences de protocole | 0,20 (0,15,0,27) | 0,22 (0,17, 0,29) | 0,92 (0,63, 1,35) |
| Selon le traitement prescrit | 0,24 (0,20, 0.30) | 0,23 (0,18, 0.28) | 1.08 (0.81, 1,44) |
| 1 - Le nombre de phénomènes pour 100 patients-années; CI = intervalle de confiance; N= total le nombre de patients inclus dans la population des patients qui remplissaient les exigences du protocole. En remplissant les exigences du protocole, tous les phénomènes qui se sont développés dans le contexte de la thérapie étudiée ou dans les 14 jours après son arrêt (patients ayant reçu <75% du médicament à l'étude et patients ayant pris des non-AINS> 10% le temps a été exclu). Selon le traitement prescrit, tous les événements confirmés qui se sont développés avant la fin de l'étude (y compris les patients inclus qui pourraient subir des interventions involontaires après l'arrêt du médicament à l'étude). informations générales nombre de patients randomisés: n = 17412 pour l'étoricoxib et n= 17289 pour le diclofénac. |
Karphénomènes diorénaux
Environ 50% des patients inclus dans l'étude MÉDAILLE, à l'estimation initiale on a enregistré l'hypertension artérielle dans l'anamnèse. La fréquence d'élimination due aux effets indésirables associés à l'hypertension était statistiquement significativement plus élevée pour l'étorikoksiba que pour le diclofénac. L'incidence des effets indésirables associés à l'insuffisance cardiaque chronique (abandons et événements graves) était similaire pour l'étorikoksiba à la dose de 60 mg et au diclofénac à 150 mg, mais plus élevée pour l'étoricoxib à 90 mg que pour le diclofénac à la dose de 150 mg. (statistiquement significativement plus élevé pour l'étoricoxib 90 mg que pour le diclofénac à la dose de 150 mg dans le groupe d'étude OA MÉDAILLE). La fréquence des effets indésirables confirmés associés à l'insuffisance cardiaque congestive (phénomènes sévères ayant entraîné une hospitalisation ou une visite à l'urgence) était légèrement plus élevée pour l'étoricoxib que pour le diclofénac à la dose de 150 mg; cet effet était dose-dépendant. La fréquence des abandons dus à des événements indésirables associés à l'œdème était plus élevée pour l'étorikoksib que pour le diclofénac à la dose de 150 mg; cet effet était dose-dépendante (statistiquement significatif pour etorikoksiba dans la dose de 90 mg, mais pas pour etorikoksiba dans la dose de 60 mg). Résultats de l'évaluation de la sécurité cardiorénale dans les études BORD et BORD II compatible avec les résultats de l'étude MÉDAILLE
Dans certaines études du programme MÉDAILLE L'abandon absolu de la fréquence dans l'un des groupes traités par l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg) était de 2,6% pour l'hypertension, jusqu'à 1,9% pour l'œdème et de 1,1% pour l'insuffisance cardiaque chronique. dose de 90 mg, le taux de décrochage était plus élevé dans l'étude que chez les patients prenant de l'etrncoxib à une dose de 60 mg. Les résultats de l'évaluation de la tolérance gastro-intestinale dans le programme MÉDAILLE
Dans chacune des trois études incluses dans le programme MÉDAILLE, le taux d'abandon de tout événement gastro-intestinal clinique défavorable (p. ex., dyspepsie, douleur abdominale, ulcères) était significativement plus faible pour l'étorikoxib que pour le diclofénac. Le taux de décrochage de l'étude dû à des événements cliniques indésirables de GIT pour 100 patients-années pour l'ensemble de la période d'étude était le suivant: 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MÉDAILLE; 9.12 pour l'étoricoxib et 12.28 pour le diclofénac dans l'étude BORD, et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude BORD II.
Les résultats de l'évaluation de la sécurité GI dans le programme MÉDAILLE
En général, les phénomènes indésirables du tractus gastro-intestinal supérieur ont été définis comme des perforations, des ulcères et des saignements. Les effets secondaires non désirés compliqués du tractus gastro-intestinal supérieur comprenaient une perforation, une obstruction et un saignement compliqué; les événements indésirables non compliqués du tractus gastro-intestinal supérieur comprenaient des saignements non compliqués et des ulcères non compliqués. L'incidence globale des événements indésirables du tractus gastro-intestinal supérieur était significativement plus faible pour l'étorikoksib que pour le diclofénac. Il n'y avait pas de différences significatives entre l'étorikoksib et le diclofénac dans la fréquence des événements compliqués. Pour les événements indésirables hémorragiques de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal (compliqué et non compliqué dans l'ensemble), il n'y avait pas de différences significatives entre l'étorikoksibom et le diclofénac. L'avantage de l'étorikoksib par rapport au tractus gastro-intestinal supérieur par rapport au diclofénac chez les patients prenant de l'aspirine à faible dose (environ 33% des patients) n'était pas statistiquement significatif.
L'incidence des événements cliniques confirmés compliqués et non compliqués du tractus gastro-intestinal supérieur pour 100 années-patients (perforation, ulcères et saignements) était de 0,67 (IC à 95% 0,57, 0,77) pour l'étoricoxib et de 0,97 (IC à 95% 0,85, 1,10) pour diclofénac, sur la base de laquelle le risque relatif était de 0,69 (IC à 95% 0,57.0.83).
La fréquence des événements indésirables confirmés de la partie supérieure du tractus GI chez les patients âgés a été étudiée; la réduction maximale de la fréquence a été observée chez les patients âgés de 75 ans et plus (IC à 95% 0,94, 1,87) comparativement à 2,78 (IC à 95%: 2,14; 3,56) pour 100 patients-années pour l'étorikoksib et le diclofénac, respectivement. effets indésirables confirmés du tractus gastro-intestinal inférieur (perforation, obstruction ou saignement de l'intestin grêle ou du gros intestin) ne différaient pas significativement entre les groupes etorikoksib et diclofénac.
Les résultats de l'évaluation de la sécurité du foie dans le programme MÉDAILLE
L'étorikoksib était statistiquement significativement plus bas au taux d'abandon en raison d'effets secondaires indésirables sur le foie comparativement au diclofénac. Dans le programme commun MÉDAILLE 0,3% des patients ayant reçu etorikoksibet 2,7% des patients ayant reçu diclofénac, s'est retiré de l'étude en raison d'événements indésirables sur la partie du foie. L'incidence des événements indésirables pour 100 patients-années était de 0,22 pour l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (p <0,001 pour l'étoricoxib contre le diclofénac). La plupart des effets indésirables de la part du foie dans le programme MÉDAILLE n'étaient pas sérieux.
Données de sécurité supplémentaires associées aux événements CC thrombotiques
Dans les essais cliniques, à l'exception des programmes de recherche MÉDAILLE, environ 3100 patients ont reçu etorikoksib à une dose ≥60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Hc, il y avait des différences significatives dans l'incidence des événements thrombotiques graves confirmés SS chez les patients qui ont reçu etorikoksib à une dose ≥60 mg, un placebo ou un AINS ne contenant pas naproxène. Cependant, en comparaison avec les patients recevant naproxène à une dose de 500 mg deux fois par jour, la fréquence de ces événements était plus élevée chez les patients etorikoksib. La différence d'activité antiagrégante entre certains AINS qui inhibent la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une importance clinique chez les patients à risque de développer des événements thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 inhibent la formation de prostacycline systémique (et éventuellement endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire. La signification clinique de ces observations n'est pas établie.
Données de sécurité supplémentaires pour le tube digestif
Dans deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de 12 semaines, l'incidence cumulée des ulcères gastroduodénaux était significativement plus faible chez les patients etorikoksib à une dose de 120 mg une fois par jour que chez les patients qui ont reçu naproxène à une dose de 500 mg deux fois par jour ou ibuprofène à la dose de 800 mg trois fois par jour. La fréquence de l'ulcération dans le rendez-vous de l'étorikoksib était plus élevée par rapport au placebo.
La recherche de la fonction rénale chez les personnes âgées
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles, on a évalué les effets de l'étoricoxib (90 mg), du célécoxib (200 mg deux fois par jour), du naproxène (500 mg deux fois par jour) et du placebo sur l'excrétion de sodium. par les reins, la pression artérielle (BP) et d'autres indicateurs de la fonction rénale chez les patients âgés de 60 à 85 ans qui ont reçu un régime alimentaire avec une teneur en sodium de 200 méq / jour. L'étoricoxib, célécoxib et naproxène après 2 semaines de traitement a eu un effet similaire sur l'excrétion de sodium par les reins. Tous les comparateurs actifs ont entraîné une augmentation de la pression artérielle systolique par rapport au placebo. Toutefois, le traitement par étoricoxib a entraîné une augmentation statistiquement significative de la pression artérielle systolique au jour 14 comparativement au célécoxib et au naproxène (variation moyenne de la tension artérielle systolique par rapport au départ: 7,7 etorikoksib). - mmHg., célécoxib - 2,4 mm de mercure. Art. naproxène - 3,6 mm de mercure. st.).