L'étorikoksib à prise orale en concentrations thérapeutiques est un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2).
Dans des études sur la pharmacologie clinique etorikoksib inhibition dose-dépendante de la COX-2 sans affecter la COX-1 lorsqu'elle est administrée à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. Etoricoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines dans la muqueuse gastrique et n'a pas affecté la fonction des plaquettes.
La COX est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes de cette enzyme, COX-1 et COX-2, sont isolées. La COX-2 est une isoenzyme induite par l'action de médiateurs pro-inflammatoires et est considérée comme la principale enzyme responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est impliquée dans les processus d'ovulation, d'implantation et de fermeture du canal artériel, de régulation de la fonction rénale, du système nerveux central (induction de fièvre, sensation de douleur, fonction cognitive) et peut jouer un rôle dans la guérison des ulcères. . La COX-2 a été retrouvée dans les tissus entourant l'ulcère de l'estomac chez l'humain, mais sa signification pour la cicatrisation de l'ulcère n'est pas établie.
Efficacité
Chez les patients souffrant d'arthrose (OA) etorikoksib Lorsqu'ils sont utilisés à raison de 60 mg une fois par jour, ils entraînent une réduction significative de la douleur et une amélioration de l'évaluation de leur état par les patients. Ces effets bénéfiques ont été observés le deuxième jour de traitement et ont persisté pendant 52 semaines. Les études d'étorikoksib à une dose de 30 mg une fois par jour (en utilisant des méthodes d'évaluation similaires) ont démontré l'efficacité du médicament par rapport au placebo pendant toute la durée du traitement. (12 semaines). Dans une étude pour déterminer la dose optimale, etorikoksib à la dose de 60 mg ont montré une amélioration significativement plus marquée qu'une dose de 30 mg pour les 3 critères principaux après 6 semaines de traitement. L'utilisation d'une dose de 30 mg pour le traitement des articulations arthrosiques des mains n'a pas été étudiée.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), la prise d'étorikoksib à la dose de 60 mg ou de 90 mg une fois par jour a entraîné une réduction significative de la douleur, de l'inflammation et une amélioration de la mobilité. Ces effets bénéfiques ont persisté pendant une période de traitement de 12 semaines. Une comparaison de l'utilisation de l'étorikoksib à une dose de 60 mg et 90 mg une fois par jour pour le traitement de la PR a montré que les deux régimes posologiques offraient une efficacité supérieure à celle du placebo.La dose d'étorikoksib 90 mg une fois par jour a dépassé la dose de 60 mg une fois par jour en évaluant l'effet avec l'échelle globale d'évaluation du patient (échelle visuelle-analogique 0-100 mm), l'amélioration moyenne était de -2,71 mm (95% intervalle (CI): -4,98 mm, -0,45 mm).
Les patients atteints d'arthrite goutteuse aiguë etorikoksib à la dose de 120 mg une fois par jour pendant toute la durée du traitement (8 jours) a réduit la douleur modérée et sévère dans les articulations et l'inflammation par rapport à l'indométhacine à une dose de 50 mg 3 fois par jour. La réduction de la douleur a été notée seulement 4 heures après le début du traitement.
Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante etorikoksib lorsqu'il est appliqué à une dose de 90 mg une fois par jour, fourni une réduction fiable de la douleur dorsale, l'inflammation, la raideur, et aussi l'amélioration de la fonction motrice. L'efficacité clinique de l'étorikoksib a déjà été observée le deuxième jour du traitement et a persisté tout au long de la période de traitement (52 semaines).
Dans une autre étude, qui a comparé l'efficacité de l'utilisation d'etorikoksiba à une dose de 90 mg une fois par jour et de 60 mg une fois par jour, ce médicament a montré une efficacité équivalente par rapport au naproxène 1000 mg une fois par jour. Parmi les patients qui n'ont pas obtenu une réponse clinique adéquate au traitement pendant 6 semaines avec l'utilisation d'etorikoksiba à la dose de 60 mg une fois par jour, une augmentation une dose journalière allant jusqu'à 90 mg a permis d'améliorer les résultats du traitement, évaluée avec l'échelle d'intensité des douleurs dorsales (échelle visuelle analogique de 0-100 mm), par rapport à la poursuite du traitement par l'étoricoxib à la dose de 60 mg une fois par jour. journée. L'amélioration moyenne était de -2,70 mm (IC 95%: 4,88 mm, -0,52 mm).
Dans une étude clinique sur la douleur après une chirurgie dentaire etorikoksib à une dose de 90 mg a été administré une fois par jour pendant trois jours. Dans un sous-groupe de patients présentant une douleur modérée (avec évaluation de base) etorikoksib dans une dose de 90 mg a montré un effet analgésique semblable à l'ibuprofène à une dose de 600 mg (16.11 comparé à 16.39, P = 0.722) et plus grand qu'avec une combinaison de paracétamol / codéine à une dose de 600 mg / 60 mg (11.00 P <0,001) et le placebo (6,84; P <0,001) selon une évaluation générale de la réduction de la douleur pendant les 6 premières heures (TOPAR6). La proportion de patients nécessitant des analgésiques à action rapide pendant les 24 premières heures suivant la prise des médicaments était de 40,8% pour l'étorikoksiba à 90 mg, 25,5% pour l'ibuprofène 600 mg toutes les 6 heures et 46,7% pour les associations paracétamol / codéine à une dose de 600 mg / 60 mg toutes les 6 heures par rapport à 76,2% dans le groupe placebo. Dans cette étude, le début d'action médian (une réduction mesurable de la douleur) avec l'étoricoxib 90 mg était de 28 minutes après la prise du médicament.
Sécurité
Programme MÉDAILLE (Programme d'évaluation multinational pour la prescription à long terme de l'étoricoxib et du diclofénac dans l'arthrite)
Programme MÉDAILLE était un programme d'évaluation prospective de la sécurité basé sur les événements cardiovasculaires à partir des données combinées de trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées activement: MÉDAILLE, BORD II et BORD.
Étude MÉDAILLE était une étude dont la durée était déterminée par l'atteinte des paramètres (événements cardiovasculaires), elle comprenait 17 804 patients atteints d'arthrose et 5 700 patients atteints de PR, qui a reçu etorikoksib dans une dose de 60 mg (OA) ou 90 mg (OA et RA) ou diclofénac à une dose de 150 mg par jour en moyenne pendant 20,3 mois (un maximum de 42,3 mois, une médiane de 21,3 mois). Dans cette étude, seuls les événements indésirables graves et les cas d'abandon de l'étude ont été enregistrés en raison de tout phénomène indésirable.
Dans les études BORD et BORD II a comparé l'innocuité de la prise d'étorikoksib et de diclofénac pour le tractus gastro-intestinal (GIT). Dans l'étude BORD 7111 patients atteints d'arthrose ayant reçu etorikoksib à une dose de 90 mg par jour (1,5 fois la dose recommandée pour l'arthrose) ou diclofénac à une dose de 150 mg par jour pendant une moyenne de 9,1 mois (un maximum de 16,6 mois, une médiane de 11,4 mois) .Dans l'étude BORD II inclus 4086 patients atteints de PR qui ont reçu etorikoksib dans une dose de 90 mg par jour ou diclofénac à une dose de 150 mg par jour pendant une moyenne de 19,2 mois (un maximum de 33,1 mois, une médiane de 24 mois).
Dans le programme conjoint MÉDAILLE ont analysé les données sur le traitement de 34701 patients atteints d'arthrose ou de PR, la durée moyenne du traitement était de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois), avec environ 12 800 patients recevant un traitement de plus de 24 mois. Les patients inclus dans le programme, avec l'évaluation initiale, avaient un large éventail de facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Les patients qui avaient des antécédents récents d'infarctus du myocarde (IM), de pontage aorto-coronarien ou d'intervention coronarienne percutanée pendant les 6 mois précédant l'enrôlement ont été exclus. Dans les études, il était permis d'utiliser des gastroprotecteurs et de faibles doses d'aspirine.
Sécurité générale
Il n'y avait pas de différences significatives entre l'étorikoksibom et le diclofénac en ce qui concerne l'incidence des événements thrombotiques cardiovasculaires. Les effets indésirables cardiorénaux étaient plus souvent observés avec l'étorikoksib qu'avec le diclofénac, l'effet était dose-dépendant (voir résultats ci-dessous). Les événements indésirables du tractus gastro-intestinal et du foie significativement plus souvent avec le diclofénac qu'avec l'étorikoksib.
Fréquence des événements indésirables dans les études BORD et BORD II et les phénomènes indésirables reconnus comme graves ou nécessitant l'arrêt du traitement, dans l'étude MÉDAILLE était plus élevé lors de la prise d'etorikoksiba par rapport au diclofénac.
Résultats de l'étude de sécurité pour le système cardiovasculaire
L'incidence des événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés (y compris les événements cardiaques, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques) était comparable entre les groupes etorikoksib ou diclofénac (les données sont données dans le tableau ci-dessous). Il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dans l'incidence des événements thrombotiques entre l'étorikoksibom et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris chez les patients présentant un risque accru de complications cardiovasculaires. Le risque relatif d'événements indésirables thrombotiques cardiovasculaires graves confirmés était similaire lors de la prise d'etorikoksiba à la dose de 60 mg ou de 90 mg et de diclofénac à la dose de 150 mg.
| L'incidence des événements indésirables cardiovasculaires graves thrombotiques confirmés (programme MÉDAILLE) |
| | Etoricoxib
(N = 16819)
25 836 patients-années
| Diclofénac
(N = 16483)
24 766 patients-années
| Comparaison entre les traitements |
| La fréquence1 (IC à 95%) | La fréquence1 (IC à 95%) | Risque relatif (IC 95%) |
| Événements thrombotiques cardiovasculaires graves confirmés |
| Lors de l'accomplissement des exigences de protocole (Par protocole) | 1,24 (1,11; 1,38) | 1,30 (1,17; 1,45) | 0,95 (0,81; 1,11) |
| Selon le traitement prescrit (Intention-à-traiter) | 1,25 (1,14; 1,36) | 1,19 (1,08; 1,30) | 1,05 (0,93; 1,19) |
| Des preuves du coeur |
| Lors de l'accomplissement des exigences de protocole (Par protocole) | 0,71 (0,61; 0,82) | 0,78 (0,68; 0,90) | 0,90 (0,74; 1,10) |
| Selon le traitement prescrit (Intention-à-traiter) | 0,69 (0,61; 0,78) | 0,70 (0,62; 0,79) | 0,99 (0,84; 1,17) |
| Evénements vasculaires cérébraux confirmés |
| Lors de l'accomplissement des exigences de protocole (Par protocole) | 0,34 (0,28; 0,42) | 0,32 (0,25; 0,40) | 1,08 (0,80; 1,46) |
| Selon le traitement prescrit (Intention-à-traiter) | 0,33 (0,28; 0,39) | 0,29 (0,24; 0,35) | 1,12 (0,87; 1,44) |
| Phénomènes confirmés du système vasculaire périphérique |
| Lors de l'accomplissement des exigences de protocole (Par protocole) | 0,20 (0,15; 0,27) | 0,22 (0,17; 0,29) | 0,92 (0,63; 1,35) |
| Selon le traitement prescrit (Intention-à-traiter) | 0,24 (0,20; 0,30) | 0,23 (0,18; 0,28) | 1,08 (0,81; 1,44) |
| 1 le nombre de phénomènes pour 100 patients-années; CI = intervalle de confiance; N = nombre total de patients ayant satisfait aux exigences du protocole. En remplissant les conditions du protocole: tous les phénomènes qui se développent dans le contexte de la thérapie étudiée ou dans les 14 jours après son arrêt (patients qui ont pris <75% du médicament à l'étude ou ont pris des non-AINS> 10% du temps ont été exclus). Selon le traitement prescrit: tous les événements confirmés qui se sont développés avant la fin de l'étude (y compris les patients qui peuvent avoir été soumis à des interventions de non-intervention après l'arrêt des médicaments de l'étude). Nombre total de patients randomisés: n = 17 412 pour l'étoricoxib et n = 17 289 pour le diclofénac. |
La mortalité due aux événements cardiovasculaires, ainsi que la mortalité globale Les groupes traités par l'éthoricoxib et le diclofénac étaient comparables.
Phénomènes cardiorénaux
Environ 50% des patients inclus dans l'étude MÉDAILLE, à l'estimation initiale dans l'histoire l'hypertension artérielle a été enregistrée. Dans l'étude, le taux d'abandon dû aux effets indésirables associés à l'hypertension était statistiquement significativement plus élevé avec l'étorikoksib qu'avec le diclofénac. L'incidence des effets indésirables associés à l'insuffisance cardiaque chronique (abandon ou effets indésirables graves) était similaire dans les groupes recevant 60 mg et 56 mg de diclofénac, mais était plus élevée pour l'étoricoxib 90 mg que pour le diclofénac indose 150 mg (et statistiquement plus élevée pour l'étorikoksiba à un dose de 90 mg par rapport au diclofénac à la dose de 150 mg dans l'étude MÉDAILLE chez les patients atteints d'arthrose). L'incidence des événements indésirables confirmés associés à l'insuffisance cardiaque chronique (grave, entraînant une hospitalisation ou le besoin de soins d'urgence) était légèrement plus élevée pour l'étorikoksiba par rapport au diclofénac à la dose de 150 mg, l'effet étant dose-dépendant. La fréquence des abandons dus aux effets indésirables associés à l'œdème était plus élevée pour l'étorikoksiba que pour le diclofénac 150 mg, l'effet était dose-dépendante (statistiquement significatif pour l'étorikoksiba à la dose de 90 mg, mais pas pour l'étorikoksiba à la dose de 60 mg ).
Résultats de l'évaluation de la sécurité cardiorénale dans les études BORD et BORD II sont conformes aux résultats de l'étude MÉDAILLE
Dans des études séparées du programme MÉDAILLE Le taux d'abandon absolu dans tous les groupes traités par l'étorikoksib (60 mg ou 90 mg) était de 2,6% avec l'hypertension artérielle, de 1,9% avec l'œdème et de 1,1% avec l'insuffisance cardiaque chronique. Chez les patients qui ont pris etorikoksib À la dose de 90 mg, le taux d'abandon était plus élevé que chez les patients etorikoksib à une dose de 60 mg.
Résultats de l'évaluation de la tolérance gastro-intestinale dans le programme MÉDAILLE
Dans chacune des trois études incluses dans le programme MÉDAILLE, la fréquence de l'abandon de l'étude pour tout événement indésirable clinique de la partie du tube digestif (par exemple, dyspepsie, douleurs abdominales, ulcères) était significativement plus faible pour l'étorikoksiba par rapport au diclofénac. Le taux de décrochage dû à des événements cliniques indésirables de GIT pour 100 patients-années pour l'ensemble de la période d'étude était de 3,23 pour l'étoricoxib et de 4,96 pour le diclofénac dans l'étude. MÉDAILLE; 9.12 pour l'étoricoxib et 12.28 pour le diclofénac dans l'étude BORD; 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude BORD II.
Les résultats de l'évaluation de la sécurité GI dans le programme MÉDAILLE
Aux phénomènes indésirables de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal étaient des perforations, des ulcères et des saignements. Les phénomènes indésirables compliqués du tractus gastro-intestinal supérieur comprenaient des perforations, des obstructions et des saignements compliqués; les phénomènes non compliqués comprenaient des saignements non compliqués et des ulcères non compliqués.Lors de la prise d'etorikoksiba par rapport au diclofénac, l'incidence globale des événements indésirables du tractus gastro-intestinal supérieur était significativement plus faible.Il n'y avait pas de différences significatives entre étorikoksibom et diclofénac dans la fréquence des événements indésirables complexes. Pour les cas de saignement du tractus gastro-intestinal supérieur (compliqué et non compliqué), il n'y avait pas de différences significatives entre l'étorikoksib et le diclofénac. L'avantage de l'étorikoksib par rapport au diclofénac pour les complications du tractus gastro-intestinal supérieur n'était pas statistiquement significatif chez les patients prenant de l'aspirine à faible dose (environ 33% des patients).
L'incidence des événements cliniques confirmés compliqués et non compliqués du tractus gastro-intestinal supérieur pour 100 années-patients (perforation, ulcères et saignements) était de 0,67 (IC à 95%: 0,57; 0,77) pour l'étoricoxib et de 0,97 (IC à 95%: 0,85; ) pour le diclofénac, le risque relatif était de 0,69 (IC à 95%: 0,57, 0,83).
Lors de l'évaluation de l'incidence des événements cliniques confirmés du tractus gastro-intestinal supérieur chez les patients âgés, une réduction maximale a été observée chez les patients âgés de 75 ans et plus dans le groupe étorikoksib par rapport au diclofénac 1,35 (IC 95%: 0,94, 1,87) et 2,78 (95 % IC: 2,14, 3,56) pour 100 patients-années, respectivement.
L'incidence des événements indésirables confirmés de la partie inférieure du tube digestif (perforation de l'intestin grêle ou du gros intestin, obstruction, saignement) ne différait pas significativement entre les groupes prenant etorikoksib et diclofénac.
Les résultats de l'évaluation de la sécurité du foie dans le programme MÉDAILLE
Lors de la prise d'etorikoksiba par rapport au diclofénac, une incidence statistiquement significativement plus faible de l'abandon de l'étude en raison d'effets indésirables sur la partie du foie a été observée. Dans le programme conjoint MÉDAILLE 0,3% des patients prenant etorikoksibet 2,7% des patients diclofénac, s'est retiré de l'étude en raison d'événements indésirables sur la partie du foie. L'incidence des effets indésirables par 100 années-patients était de 0,22 pour l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (p <0,001 pour l'étoricoxib par rapport au diclofénac). La plupart des effets indésirables de la part du foie dans le programme MÉDAILLE n'étaient pas sérieux.
Données de sécurité supplémentaires associées aux événements cardiovasculaires thrombotiques
Dans les essais cliniques, à l'exception du programme MÉDAILLE, environ 3100 patients ont reçu etorikoksib à une dose ≥60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Dans ces études, il n'y avait pas de différences significatives dans l'incidence des événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés chez les patients qui ont reçu etorikoksib à une dose ≥60 mg, un placebo ou un AINS ne contenant pas naproxène. Cependant, en comparaison avec les patients recevant naproxène à une dose de 500 mg deux fois par jour, la fréquence de ces événements était plus élevée chez les patients etorikoksib. La différence d'activité antiagrégante entre certains AINS qui inhibent la COX-1 et la Les inhibiteurs de la COX-2 peuvent avoir une importance clinique chez les patients à risque d'événements thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 inhibent la formation de prostacycline systémique (et éventuellement endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire. La signification clinique de ces observations n'est pas établie.
Données de sécurité supplémentaires pour le tube digestif Dans deux études endoscopiques à double insu de 12 semaines, l'incidence cumulative des ulcères gastroduodénaux était significativement plus faible chez les patients etorikoksib à une dose de 120 mg une fois par jour que chez les patients qui ont reçu naproxène 500 mg deux fois par jour ou ibuprofène 800 mg trois fois par jour. La fréquence de l'ulcération dans le rendez-vous de l'étorikoksib était plus élevée par rapport au placebo.
L'étude de la fonction rénale chez les patients âgés
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo en groupes parallèles, l'effet d'un traitement de 15 jours par étoricoxib (90 mg), célécoxib (200 mg deux fois par jour), naproxène (500 mg deux fois par jour) par rapport au placebo. l'excrétion rénale de sodium, la pression artérielle (TA) et d'autres paramètres de la fonction rénale chez des patients âgés de 60 à 85 ans ayant reçu un régime alimentaire avec un apport limité en sodium pouvant atteindre 200 méq / jour.
L'étoricoxib, célécoxib et naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion de sodium par les reins après 2 semaines de traitement. Tous les comparateurs actifs ont montré une augmentation de la pression artérielle systolique par rapport au placebo, cependant, etorikoksib a provoqué une augmentation statistiquement significative de la tension artérielle systolique le 14ème jour par rapport au célécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport au départ: etorikoksib 7,7 mm Hg. Art. célécoxib 2,4 mm Hg. Art. naproxène 3,6 mm de mercure. st.).