Emtricitabine + Rilpivirin + Tenofovir - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Moyens pour le traitement de l'infection par le VIH

Inclus dans la formulation

Evpplera

pilules vers l'intérieur

Gilead Science International Co., Ltd. Royaume-Uni

Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

VED

АТХ:

J.05.A.R.08 Emtricitabine + Tenofovir Dizoproxil + Rilpivirine

Pharmacodynamique:

Médicament combiné avec une dose fixe de rilpivirin, ténofovir, emtricitabine.

Mécanisme d'action

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est transformé in vivo à ténofovir, un analogue du nucléoside monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. Comment l'emtricitabine, et ténofovir, ont une activité spécifique contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et le virus de l'hépatite B.

La rilpivirine est un inhibiteur non nucléosidique de la diaryl pyrimidine de la transcriptase inverse du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par l'inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1.

Emtricitabine et ténofovir phosphorylée par des enzymes cellulaires avec la formation d'emtricitabine triphosphate et de ténofovir diphosphate, respectivement. Recherche in vitro a montré que les deux l'emtricitabine, et ténofovir, peuvent être complètement phosphorylés tout en étant dans la cellule.Emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent la transcriptase inverse du VIH-1 par un mécanisme compétitif, conduisant à la fin de la synthèse de la chaîne d'ADN viral.

L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs de l'ADN polymérase des mammifères. In vitro et in vivo les données sur leur toxicité par rapport aux mitochondries ne sont pas disponibles. Rilpivirine n'inhibe pas l'ADN polymérase humaine α et β cellulaire et l'ADN polymérase γ mitochondriale.

L'association de l'emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir montre une activité antivirale synergique dans la culture cellulaire.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration orale du médicament avec de la nourriture, l'emtricitabine rapidement et intensément absorbé dans le tube digestif avec l'atteinte de la concentration maximaledans le plasma pendant 2,5 heures. Concentration maximaleLe ténofovir plasmatique est observé pendant 2 h et la concentration maximaleLa rilpivirine dans le plasma est habituellement atteinte en 4-5 heures. Après administration orale de ténofroxil et de fumarate de ténoproxil par des patients infectés par le VIH, il est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine à la dose de 200 mg sous la forme de capsules solides était de 93%. L'utilisation de capsules de gélatine dure d'emtricitabine à une dose de 200 mg avec de la nourriture riche en graisses n'a pas affecté l'emtricitabine. La biodisponibilité orale du ténofovir lorsqu'il était administré à jeun de ténofovir, le fumarate de dizoproxil, était d'environ 25%. L'administration concomitante de ténofovir et de fumarate de disoproxil avec des aliments riches en graisses a augmenté la biodisponibilité orale (augmentation de l'ASC du ténofovir d'environ 40% et concentration maximale).environ 14%). Il n'y a pas de données sur la biodisponibilité absolue de la rilpivirine. L'exposition rilpivirina était d'environ 40% plus faible en prenant le médicament à jeun qu'en prenant avec les repas l'apport calorique habituel (533 kcal) ou avec un aliment riche en graisses (928 kcal). Lors de la prise du chlorhydrate de rilpivirine avec une boisson enrichie en protéines seulement, l'exposition à la rilpivirine a été inférieure de 50% à celle observée avec les aliments. La prise de chlorhydrate de rilpivirine à jeun ou uniquement avec une boisson enrichie en protéines réduit la concentration de rilpivirine dans le plasma, ce qui peut potentiellement réduire l'effet thérapeutique du médicament. Pour un niveau optimal d'absorption, le médicament doit être pris avec de la nourriture.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution des composants individuels de l'emtricitabia et du ténofovir était d'environ 1400 ml / kg et 800 ml / kg, respectivement. Après administration orale, l'emtricitabine et ténofovir largement distribué dans le corps. In vitro la liaison de l'emtricitabia aux protéines plasmatiques humaines était <4% et était indépendante de la concentration dans la plage de 0,02 à 200 μg / ml.

In vitro la liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques est d'environ 99,7%, principalement en raison de la liaison aux albumines. In vitro la liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques était respectivement inférieure à 0,7% et 7,2% dans l'intervalle des concentrations de ténofovir de 0,01 à 25 μg / ml.

Métabolisme

L'emtricitabine subit un métabolisme partiel dans le corps. La biotransformation de l'emtricitabie implique l'oxydation du groupe thiol pour former des diastéréomères 3'-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). In vitro Les expériences montrent que le chlorhydrate de rilpivirine est principalement soumis au métabolisme oxydatif, médiée par le système d'enzymes isofermétiques du cytochrome P450 (CYP3A). In vitro Des études ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni ténofovir Ils ne sont pas des substrats des isoenzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine, ni ténofovir n'inhibe pas in vitro métabolisme des médicaments, médiée par l'une des principales isoenzymes du CYP450 impliquées dans la biotransformation. Outre, l'emtricitabine n'inhibe pas l'uridine-5-diphosphoglucuronyl transférase (enzyme responsable de la glucuronisation).

Excrétion

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins (environ 86%) et par l'intestin (environ 14%). 13% de la dose d'emtricitabia a été retrouvée dans l'urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabie était en moyenne de 307 ml / min. Demi vieaprès l'administration orale d'emtricitabia est d'environ 10 heures.

Demi-vie finaleLa rilpivirine est d'environ 45 heures. Après l'application d'une dose orale unique ¹⁴C-rilpivirine, des doses radioactives ont été détectées dans les fèces et l'urine en moyenne à 85% et 6,1%, respectivement. Dans les selles inchangées rilpivirine en moyenne 25% de la dose. Dans l'urine, seules des concentrations mineures de rilpivirine (<1% de la dose) ont été détectées.

Le ténofovir est principalement excrété par les reins, à la fois par filtration et à l'aide du système de transport tubulaire actif (transport d'ions organiques humains 1 [hOAT1]). Environ 70-80% de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir était en moyenne d'environ 307 ml / min. La clairance rénale devrait être d'environ 210 ml / min, ce qui dépasse le taux de filtration glomérulaire. Ceci indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante du processus de sevrage du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie du ténofovir est en moyenne de 12 à 18 heures.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH-1 comme traitement de première intention chez les patients adultes dont le taux d'ARN du VIH-1 ne dépasse pas 100 000 copies / ml.

CIM-10

I.B20-B24.B24 Maladie causée par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH], sans précision

Contre-indications

Hypersensibilité à la rilpivirine, au ténofovir, à l'emtricitabine et / ou à d'autres composants du médicament.
Enfants de moins de 18 ans
Violation de la fonction des reins de sévérité modérée et sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min).
Violation de la fonction hépatique de gravité sévère (classe C par Child-Pugh).
Période d'allaitement
Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose.

Soigneusement:

Violation de la fonction hépatique d'un degré moyen (classe B sur l'échelle Child-Pugh).
Âge plus de 65 ans.
Fonction rénale altérée (clairance de la créatinine 50-80 ml / min).
L'utilisation simultanée avec des médicaments qui peuvent provoquer une tachycardie ventriculaire polymorphe telle que "pirouette"; les bloqueurs des récepteurs H2-histamine; les antiacides (par exemple, l'hydroxyde de magnésium ou d'aluminium, le carbonate de calcium); les inhibiteurs des isoenzymes P450; substrats de la P-glycoprotéine (digoxine, mégformine, dabigatran).

Grossesse et allaitement:

Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf lorsque le bénéfice potentiel du traitement pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Il a été montré que l'emtricitabine et ténofovir sont excrétés dans le lait maternel chez les femmes. Il n'y a pas de données sur l'excrétion de la rilpivirine avec le lait maternel chez les femmes. Les données sur l'effet des composants médicamenteux sur les nouveau-nés / enfants sont insuffisantes. Par conséquent, le médicament ne doit pas être utilisé par les femmes pendant l'allaitement.

Pour exclure la transmission du VIH à un nouveau-né, il est recommandé que les femmes infectées par le VIH abandonnent complètement l'allaitement maternel.

Dosage et administration:

À l'intérieur.

Le médicament est utilisé uniquement par voie orale, un comprimé une fois par jour avec une niche. Le comprimé doit être avalé entier, lavé avec de l'eau. Les comprimés ne peuvent pas être mâchés ou cassés, car cela peut affecter l'absorption du médicament. Si vous souhaitez annuler ou modifier la dose d'un des composants du médicament, vous devez utiliser d'autres formes posologiques disponibles sur le marché: emtricitabine, chlorhydrate de rilpivirina et fumarate de ténofovir dizoproxil (voir les instructions d'utilisation de ces médicaments).

Si le délai de prise du médicament est inférieur à 12 heures, la dose oubliée doit être prise dès que possible avec de la nourriture et reprendre le schéma posologique habituel. Si le délai de prise du médicament est supérieur à 12 heures, la dose oubliée ne doit pas être prise; le prochain comprimé est pris à l'heure habituelle.

Si un patient vomit dans les 4 heures après la prise du médicament, un autre comprimé doit être pris avec la nourriture. Si le patient a vomi plus de 4 heures après la prise du médicament, il n'est pas nécessaire de prendre un autre temps de la prochaine dose prévue du médicament.

En cas de retrait du médicament chez les patients infectés par le VIH et atteints d'hépatite B concomitante, l'état des patients doit être soigneusement surveillé afin de déceler les signes d'exacerbation de l'hépatite.

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le chlorhydrate de rilpivirine, l'emtricitabine, le fumarate de ténofovir disoproxil, ont été: nausées (9%), vertiges (8%), rêves anormaux (7%), céphalées (6%), diarrhées (5%). ) et l'insomnie (5%). Le profil d'innocuité de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil dans ces études correspondait à l'expérience antérieure de l'utilisation de ces médicaments, lorsque chacun d'entre eux était utilisé avec d'autres agents antirétroviraux.

Elle a rapporté de rares cas d'insuffisance rénale et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Faikoni) chez des patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil, entraînant parfois des anomalies osseuses (contribuant parfois au développement de fractures). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant .

L'utilisation du ténofovir, du fumarate de dizoproxil et de l'emtricitabine peut s'accompagner du développement d'une acidose lactique, d'une hépatomégalie sévère avec infiltration graisseuse du foie et d'une lipodystrophie.

L'abolition du médicament chez les patients infectés par le VIH et souffrant d'hépatite B concomitante peut s'accompagner d'une exacerbation grave de l'hépatite.

Surdosage:

Si un surdosage se produit, l'état du patient doit être soigneusement surveillé pour les signes de toxicité. En outre, si nécessaire, un traitement d'entretien standard doit être effectué, y compris la surveillance de l'état clinique, la surveillance des indicateurs clés du corps et des données ECG (longueur de l'intervalle QT).

Il n'y a pas d'antidote spécifique. Jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabia et environ 10% de la dose de ténofovir peuvent être éliminés du corps par hémodialyse. Il n'y a aucune preuve de la possibilité d'excrétion de l'emtricitabia ou du ténofovir de l'organisme avec la dialyse péritonéale. Parce que le rilpivirine caractérisée par une capacité de liaison élevée avec les protéines plasmatiques, la dialyse en cas de surdosage est inefficace. Pour éliminer le chlorhydrate de rilpivirine non absorbé dans le tractus gastro-intestinal, il peut également être utilisé Charbon actif.

Interaction:

Le médicament ne doit pas être utilisé de manière concomitante avec les médicaments suivants: préparations contenant des composants uniques du médicament; les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; anticonvulsivants - carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne; médicaments antituberculeux - rifabutine, rifampicine, rifapentin; inhibiteurs de la pompe à protons - tels que oméprazole, Esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole; préparations de glucocorticostéroïdes d'action systémique-dexaméthasone (en prenant plus d'une dose de la drogue); préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum); didanosine; analogues de la cytidine (lamivudine) l'adéfovir dipivoxyl; médicaments néphrotoxiques (aminoglycosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2 (également appelé aldesleukin) ou peu après leur annulation.

Administration concomitante contre la didanosine, car l'effet systémique de la didanosine augmente significativement après l'utilisation conjointe du ténofovir et du fumarate de dizoproxil, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables associés à la didanosine. On a signalé de rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatal.

Instructions spéciales:

Le traitement doit être effectué par un médecin expérimenté en thérapie anti-VIH.

Les patients doivent être avertis que les médicaments antirétroviraux modernes ne guérissent pas le VIH, et que l'infection par le VIH ne peut être évitée par le sang ou par contact sexuel. Prenez les précautions nécessaires pour prévenir l'infection par le VIH.

Le médicament n'a pas été évalué chez les patients ayant des antécédents d'inefficacité virologique lorsqu'ils ont été traités avec un agent antirétroviral. Le médicament ne doit pas être administré aux patients infectés par le VIH-1 ayant une mutation du codon K65R. Une liste de mutations associées à la rilpivirine ne doit être suivie que lorsque le médicament est administré à des patients qui n'ont pas déjà reçu de traitement.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, la résistance génotypique doit être analysée avant de commencer le traitement.

Influence sur le système cardiovasculaire.

L'administration de rilpivirine à des doses super thérapeutiques (75 mg et 300 mg une fois par jour) s'accompagne d'une extension de l'intervalle QTc sur l'ECG. L'utilisation d'une dose recommandée de rilpivirine 25 mg 1 fois par jour ne s'accompagne pas d'une effet cliniquement significatif sur la longueur de l'intervalle QTc. Le médicament doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est associé à des médicaments connus pour sa capacité à provoquer une tachycardie ventriculaire telle que la pirouette.

Effet sur le tissu osseux.

À l'aide de l'absorptiométrie à rayons X à double énergie, une diminution faible mais statistiquement significative de la densité minérale osseuse et de la teneur minérale dans le tissu osseux a été révélée par rapport à la valeur initiale, identique pour le groupe rilpivirine et témoin.

Il existe des preuves d'une diminution de la densité minérale osseuse dans la colonne vertébrale et d'une modification du niveau de biomarqueurs du tissu osseux par rapport à la valeur initiale chez les patients recevant du fumarate de ténofovir dizoproxil. Cependant, il n'y avait pas d'augmentation du risque de fractures ou de signes de troubles osseux cliniquement significatifs.

Des troubles osseux (pouvant parfois contribuer au développement de fractures) peuvent être associés à une tubulopathie rénale proximale. Si vous soupçonnez un trouble osseux, consultez un médecin spécialiste pour obtenir des conseils.

Patients infectés par le VIH et infection concomitante causée par le virus de l'hépatite B ou C.

Chez les patients atteints d'hépatite B ou C chronique recevant un traitement antirétroviral, il existe un risque accru de développer des réactions indésirables graves et potentiellement fatales associées à une altération de la fonction hépatique.

Pour choisir la méthode optimale de traitement des patients infectés par le VIH et des hépatites B concomitantes, les médecins devraient se référer aux directives modernes pour le traitement du VIH.

Lorsque vous prescrivez simultanément des médicaments pour le traitement de l'hépatite B ou C, consultez également les instructions d'utilisation de ces médicaments.

L'innocuité et l'efficacité du médicament dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été évaluées. Emtricitabine et ténofovir individuellement et en association, une activité démontrée contre le virus de l'hépatite B dans des études pharmacodynamiques.

Avec le retrait du médicament chez les patients infectés par le VIH et l'hépatite B concomitante, une exacerbation sévère de l'hépatite peut survenir. Les paramètres cliniques et de laboratoire des patients infectés par le VIH et de l'hépatite B concomitante, chez lesquels le médicament a été retiré, doivent être surveillés attentivement pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Dans de tels cas, la reprise du traitement de l'hépatite B peut être justifiée. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique grave ou d'une cirrhose, il n'est pas recommandé d'interrompre le traitement, car une exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du médicament peut entraîner une décompensation.

Laktatatsidoz.

Avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques, le développement d'une acidose lactique, généralement accompagnée d'une infiltration graisseuse du foie, a été rapporté. Les manifestations précoces de cette maladie (hyperlactatémie symptomatique) incluent des symptômes de mauvaise digestion (nausées, vomissements, douleurs abdominales), des symptômes non spécifiques (malaise, perte d'appétit, perte de poids), des symptômes respiratoires (respiration fréquente et / ou profonde) ou des symptômes neurologiques. (y compris la faiblesse musculaire). La lactatécidose est associée à un taux de mortalité élevé et peut s'accompagner d'une pancréatite, d'une insuffisance hépatique et rénale. La lactatécidose survient généralement après plusieurs mois de traitement.

Le traitement par des analogues de nucléosides doit être interrompu en cas de développement d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose lactique métabolique, d'hépatomégalie progressive ou d'activité aminotransférase en augmentation rapide.

Les analogues nucléosidiques doivent être administrés avec prudence à tous les patients (en particulier les femmes obèses) atteints d'hépatomégalie, d'hépatite ou d'autres facteurs de risque connus (y compris certains médicaments et l'alcool). Un risque particulier peut être exposé chez les patients atteints d'hépatite C virale concomitante qui reçoivent un interféron alpha et ribavirine.

Les patients présentant un risque accru doivent être surveillés attentivement.

Redistribution de la graisse sous-cutanée.

La thérapie antirétrovirale combinée et la thérapie russe peuvent entraîner une redistribution de la graisse sous-cutanée (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. Le mécanisme exact d'occurrence et les conséquences à long terme de ce phénomène ne sont pas connus à l'heure actuelle. Il est suggéré qu'il existe un lien entre le développement de la lipomatose viscérale et l'ingestion d'inhibiteurs de la protéase, ainsi qu'entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le risque accru de lipodystrophie est associé à des facteurs individuels tels que l'âge avancé, ainsi qu'à des facteurs liés à l'utilisation de médicaments, par exemple un traitement antirétroviral plus long et des troubles métaboliques associés. L'examen clinique des patients doit inclure une évaluation des signes physiques de la redistribution de la graisse sous-cutanée. Il faudrait envisager la nécessité de surveiller la concentration de lipides dans le sérum à jeun et la concentration de glucose dans le sang. S'il existe des indications cliniques, les troubles lipidiques doivent être traités.

Troubles mitochondriaux.

Les nucléosides et les analogues nucléosidiques ont démontré la capacité de provoquer des désordres mitochondriaux in vitro et in vivo de divers degrés. Le développement de troubles mitochondriaux chez les nouveau-nés séronégatifs exposés aux effets prénataux et / ou postnataux d'analogues nucléosidiques a été rapporté. Parmi les principaux effets indésirables enregistrés figurent les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipémie). Ces changements sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques lointains (hypertension, crises épileptiques, troubles du comportement) ont été signalés. À l'heure actuelle, on ne sait pas si les troubles neurologiques sont transitoires ou permanents. Tous les enfants exposés à l'exposition prénatale aux nucléosides ou aux analogues nucléosidiques, même les nouveau-nés séronégatifs, doivent être étroitement surveillés en clinique et en laboratoire et subir un examen approfondi de la présence possible de changements mitochondriaux en cas de manifestation des signes ou symptômes pertinents.

Syndrome de restauration de l'immunité.

Au début de la thérapie antirétrovirale chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, une réponse inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques sous la forme d'une apparition ou d'une aggravation des symptômes de la maladie peut se développer. antérieurement asymptomatique (syndrome de reconstitution immunitaire), qui peut nécessiter une surveillance et un traitement plus approfondis. Typiquement, de telles réactions sont observées pendant les premières semaines après le début du traitement. Des exemples sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à pneumocystis. Vous devez évaluer tous les symptômes de l'inflammation et, si nécessaire, prescrire un traitement en temps opportun.

Ostéonécrose.

Bien que l'étiologie de l'ostéonécrose soit considérée comme multifactorielle (utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, présence d'immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été enregistrés surtout chez les patients présentant une infection progressive par le VIH et / ou exposition à une thérapie antirétrovirale combinée. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s'ils développent des douleurs ou des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou une difficulté à se déplacer.

Influence sur la conduite et le travail avec des machines.

Le médicament n'a aucun effet ou a peu d'effet sur la capacité de gérer le transport et de travailler avec des mécanismes. Des études visant à étudier l'effet du médicament sur la capacité de gérer le transport et de travailler avec des mécanismes n'ont pas été menées. Cependant, les patients doivent être informés de la possibilité de fatigue, de vertiges et de somnolence pendant le traitement médicamenteux.Cela devrait être pris en compte dans l'évaluation de la capacité du patient à gérer le transport et à travailler avec des mécanismes. Lorsque ces phénomènes indésirables apparaissent, il faut s'abstenir d'effectuer ces activités.

Instructions

Emtricitabine + Rilpivirin + Tenofovir (Emtricitabinum + Rilpivirinum + Tenofovirum)