Substance activeFolinate de calciumFolinate de calcium
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  • Forme de dosage: & nbspsolution pour l'administration intraveineuse et intramusculaire
    Composition:

    1 ampoule de 3 ml contient:

    Substance active: le folinate de calcium pentahydraté 38,1 mg (correspondant au folinate de calcium anhydre 32,4 mg ou à l'acide folinique 30,0 mg). Excipients: eau pour injection jusqu'à 3,0 ml.

    1 ampoule / 10 ml contient:

    Substance active: folinate de calcium pentahydrate 127,0 mg (correspondant à du folinate de calcium anhydre à 108,0 mg ou de l'acide folinique à 100,0 mg).

    Excipients: eau pour injection jusqu'à 10,0 ml.

    La description:Solution transparente, d'incolore à légèrement jaune, exempte de particules étrangères.
    Groupe pharmacothérapeutique:Vitamine - antidote des antagonistes de l'acide folique (modificateur de l'action biologique du fluorouracile)
    ATX: & nbsp

    V.03.A.F   Les médicaments qui réduisent la toxicité de la thérapie cytostatique

    Pharmacodynamique:

    Le folinate de calcium est un 5-formyltétrahydrofolate de calcium. C'est un métabolite actif de l'acide folique et essentiel coenzyme pour la synthèse d'acides nucléiques en thérapie cytotoxique. Folinate de calcium souvent utilisé pour réduire la toxicité et neutraliser l'action des antagonistes de l'acide folique, tels que méthotrexate. Folinate de calcium et les antagonistes des folates sont transportés par les mêmes agents de transport et entrent en compétition les uns avec les autres pour le transport vers la cellule, ce qui provoque un écoulement des antagonistes des folates. Il protège également les cellules contre les effets de ce dernier en réduisant le pool de folate. Folinate de calcium sert de source de folate H4; donc, contrairement à l'acide folique, ne nécessite pas la réduction de la dihydrofolate réductase pour se convertir en tétrahydrofolate, ce qui permet de l'utiliser pour restaurer le processus cassé de biosynthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines. L'action protectrice du calcium folinata se manifeste uniquement par rapport aux cellules saines. Empêche l'effet toxique du méthotrexate sur les cellules de la moelle osseuse et du tractus gastro-intestinal, mais n'affecte pas significativement l'effet néphrotoxique déjà fourni du méthotrexate.

    Aussi folinate de calcium souvent utilisé pour la modulation biochimique du fluorouracile pour améliorer son effet cytotoxique. Fluorouracil inhibe la thymidylate synthétase, une enzyme clé impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine. Folinate de calcium améliore l'inhibition de la thymidine synthétase en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe fluorouracile-thymidine synthétase et augmentant son activité. Intraveineuse folinate de calcium est prescrit pour la prévention et le traitement de la carence en folate, lorsque cette affection ne peut être corrigée par l'administration orale du médicament, par exemple, avec une nutrition parentérale complète et un syndrome de malabsorption sévère. Aussi folinate de calcium est indiqué pour le traitement de l'anémie mégaloblastique causée par une carence en acide folique, si l'administration orale du médicament n'est pas possible.

    Pharmacocinétique

    Succion

    Après administration intramusculaire d'une solution aqueuse, la biodisponibilité systémique est comparable à celle de l'administration intraveineuse. Cependant, la concentration maximale dans le plasma sanguin est plus faible avec l'injection intramusculaire.

    Métabolisme

    Le folinate de calcium est un racémate, où l'énantiomère actif est la forme lévogyre (L-5-formyltétrahydrofolate).

    Le principal métabolite du folinate de calcium est l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, qui est principalement formé dans le foie et le tissu interstitiel.

    Distribution

    Le volume de distribution de l'acide folique est inconnu. Les concentrations plasmatiques maximales du composé parent (acide formitetétrahydrofolique, acide folinique) sont atteintes 10 minutes après l'administration intraveineuse.

    Concentration moyenne pour L-5acide formyltétrahydrofolique et dextrogyre -5l'acide méthyltétrahydrofolique étaient de 28,4 ± 3,5 mg min / l et 129 ± 11 mg min / l après l'administration d'une dose de 25 mg. La concentration de l'isomère dextrogyre inactif est supérieure à L-5-le formyltétrahydrofolate.

    Période demi vie est de 32 - 35 minutes pour l'actif L-form et 352 - 485 minutes - pour les inactifs -forme.La demi-vie entière des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après injection intraveineuse et intramusculaire).

    80 - 90% est affiché reins (5- et 10-formyltétrahydrofolates comme métabolites inactifs), 5 - 8% dans l'intestin.

    Les indications:

    - Prévention des effets toxiques du méthotrexate, utilisé à fortes doses.

    - Intoxication avec des antagonistes de l'acide folique (méthotrexate, triméthoprime, pyriméthamine).

    - Cancer colorectal (en association avec le fluorouracile).

    - Anémie mégaloblastique, causée par une carence en acide folique (y compris dans le contexte du syndrome de malabsorption, la malnutrition, la grossesse, la carie, dans la petite enfance avec une insuffisance congénitale dihydrofolate réductase).

    Contre-indications

    - Hypersensibilité au folinate de calcium ou à tout autre composant du médicament;

    - anémie mégaloblastique due à une carence en cyanocobalamine (vitamine B12).

    Soigneusement:Alcoolisme, épilepsie, insuffisance rénale chronique, enfants de moins de 2 ans (innocuité et efficacité pour les enfants non établies).
    Grossesse et allaitement:

    Comme aucune étude contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte, l'utilisation pendant la grossesse n'est possible que si le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

    On ne sait pas si le médicament est excrété dans le lait maternel, donc si le folinate de calcium est nécessaire pendant l'allaitement, il est nécessaire de décider s'il faut arrêter l'allaitement.

    Dosage et administration:

    La solution est administrée par voie intramusculaire ou intraveineuse.

    Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse en une minute, il ne faut pas administrer plus de 160 mg de folinate de calcium en raison du calcium présent dans la solution.

    Avant utilisation avec la voie d'administration intraveineuse folinate de calcium Peut être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5%.

    Lors de la préparation de la solution injectable folinate de calcium peut être dilué avec une solution de Ringer, une solution de Ringer avec du lactate, une solution de dextrose à 10%, une solution de dextrose à 5%, une solution de chlorure de sodium à 0,9% jusqu'à une concentration de 0,06 mg / ml. La solution résultante reste stable pendant 24 heures. N'utilisez pas la solution restante.

    Prévention des effets toxiques du méthotrexate, utilisé à fortes doses

    Les régimes de traitement folinate de calcium dépendent des régimes de traitement avec des doses moyennes et élevées de méthotrexate, il est donc conseillé de consulter le protocole approprié pour le traitement du méthotrexate pour les informations nécessaires.

    Les recommandations suivantes peuvent servir de guide pour la détermination des doses et le schéma d'utilisation protectrice du folinate de calcium chez les adultes, les personnes âgées et les enfants.

    La prévention des effets toxiques du méthotrexate utilisés à fortes doses est réalisée par voie parentérale chez des patients présentant un syndrome de malabsorption ou une autre pathologie du tube digestif, lorsque l'absorption intestinale peut être difficile. Des doses de 25 à 50 mg doivent être administrées par voie parentérale en raison de l'absorption saturable de folinate de calcium dans l'intestin.

    La dose et la durée du folinate de calcium dépendent tout d'abord du type et des doses de méthotrexate, de l'apparition de signes de toxicité et des caractéristiques spécifiques de l'excrétion de méthotrexate. Typiquement, la première dose de folinate de calcium est de 15 mg (6 - 12 mg / m2), introduit par 12-24 heures (au plus tard 24 heures) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est prescrite toutes les 6 heures pendant 72 heures. Après l'administration par voie parentérale, plusieurs doses du médicament peuvent être remplacées par l'utilisation de formes orales.

    Un complément indispensable à l'introduction du folinate de calcium dans la prévention des effets toxiques du méthotrexate, utilisés à fortes doses, sont des activités qui contribuent à accélérer l'excrétion du méthotrexate (maintien de la fonction urinaire adéquate et alcalinisation de l'urine). La fonction rénale doit être surveillée quotidiennement en mesurant la concentration de créatinine sérique.

    Il est recommandé de mesurer la concentration de méthotrexate dans le sérum sanguin 48 heures après le début de la perfusion. Si la concentration résiduelle de méthotrexate dépasse 0,5 mol / l, le schéma posologique du folinate de calcium doit être ajusté conformément au tableau suivant:

    Traitement de correction du folinate de calcium recommandé pour la prévention de l'action toxique du méthotrexate utilisé à fortes doses, en fonction de la concentration résiduelle

    Concentration résiduelle

    Des doses supplémentaires de folinate de calcium,

    méthotrexate dans le sang après 48

    nommé toutes les 6 heures pendant 48 heures

    heures après le début de l'introduction

    ou jusqu'à la concentration de méthotrexate

    méthotrexate:

    inférieur à 0,05 μmol / l:

    > 0,5 μmol / l

    15 mg / m2

    >1,0 μmol / l

    100 mg / m2

    > 2,0 μmol / l

    200 mg / m2

    Thérapie cytotoxique en association avec le fluorouracile

    Appliquer différentes doses et schémas thérapeutiques.

    Les doses supérieures à 50 mg doivent être administrées par voie parentérale. L'utilisation de doses plus élevées ne conduit pas à des concentrations plus élevées dans le sang en raison de l'absorption saturable de folinate de calcium.

    Mode deux mois: Perfusion intraveineuse de folinata de calcium à la dose de 200 mg / m2 pendant deux heures, suivi d'une injection en bolus de 400 mg / m2 fluorouracile et une perfusion de fluorouracile de 22 heures (600 mg / m2) dans les 2 jours consécutifs toutes les 2 semaines.

    Mode mensuel: folinate de calcium à la dose de 20 mg / m2 bolus intraveineux administré ou 200 à 500 mg / m2 infuzionno dans les 2 heures immédiatement après bolus intraveineux 425 mg / m2 ou 370 mg / m2 fluorouracil, pendant 5 jours consécutifs.

    Mode hebdomadaire: folinate de calcium à la dose de 20 mg / m2 administré par voie intraveineuse bolus ou de 200 à 500 mg / m2 Infusion pendant 2 heures et bolus introduction dans la perfusion moyenne ou tardive de folinate de calcium 500 mg / m de fluorouracile.

    Lorsqu'une combinaison avec du fluorouracile est utilisée, il peut être nécessaire de modifier le schéma thérapeutique en alternant des périodes de traitement à des intervalles sans traitement. Cela dépend de l'état du patient, de la réponse clinique et de la toxicité limitant la dose, comme indiqué dans les informations sur les médicaments. fluorouracile. Une diminution de la dose de folinate de calcium n'est pas requise.

    Le nombre de cycles répétés est à la discrétion du médecin traitant. Les données sur l'utilisation de ces combinaisons chez les enfants ne sont pas disponibles:

    Intoxication avec des antagonistes de l'acide folique (méthotrexate, triméthoprime, pyriméthamine).

    Surdosage de méthotrexate

    Le folinate de calcium est administré à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate administrée au plus tard 1 heure après la dose de méthotrexate administrée, puis le médicament est administré à raison de 10 mg / m toutes les 3 heures jusqu'à disparition des signes de toxicité.

    Toxicité du triméthoprime

    Après l'arrêt de l'administration de triméthoprime, folinate de calcium dans une dose 3-10 mg / jour jusqu'à la récupération de la numération sanguine clinique.

    La toxicité de la pyriméthamine

    Dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'une période prolongée de traitement à faibles doses, folinate de calcium dans une dose 5-50 mg / jour, en fonction des paramètres du test sanguin clinique.

    La thérapie devrait être arrêtée avec le nombre de leucocytes et de plaquettes sanguines inférieur à 3,5 mille et 100,0 mille, respectivement. En outre, la thérapie devrait être arrêtée si le saignement se produit du tractus gastro-intestinal, la diarrhée sévère (> 7 fois par jour), la dermatite exfoliative.

    Avec l'anémie mégaloblastique, causé par une carence en acide folique, folinate de calcium prescrire une dose allant jusqu'à 5 mg (maximum 15 mg) par jour.

    Effets secondaires:

    Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les effets indésirables sont classés selon leur fréquence de développement: très souvent (≥ 1/10), souvent (de ≥ 1/100 à <1/10), rarement (de ≥ 1/1000 à <1/100), rarement (de ≥1 / 10000 à <1/1000), très rarement (<1/10000); la fréquence est inconnue - selon les données disponibles, il n'a pas été possible d'établir la fréquence d'apparition.

    Troubles du système immunitaire système: rarement: réactions anaphylactoïdes / anaphylactiques (choc compris), réactions allergiques, urticaire.

    Troubles de la psyché: rarement: insomnie, anxiété, dépression lors de l'application de fortes doses.

    Troubles du tractus gastro-intestinal: rarement: nausées, dyspepsie (lors de l'application de fortes doses).

    Système nerveux altéré: rarement: augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration: rarement: fièvre.

    Quand utilisé avec d'autres médicaments pour le traitement des maladies concomitantes ont été rapportés des cas de syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, parfois mortelle, dans le développement de ce qui ne peut pas exclure le rôle de folinate de calcium.

    Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec du fluorouracile:

    Mode mensuel:

    Troubles du tractus gastro-intestinal: Souvent: nausée, vomissement, diarrhée.

    Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: Souvent: érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome dyspnée palmaire).

    Troubles généraux et troubles au site d'administration: Souvent: mucite, y compris stomatite, chéilite, pharyngite, oesophagite, proctite. Les lésions toxiques du tractus gastro-intestinal (principalement les mucites et la diarrhée) et la myélosuppression peuvent entraîner la mort. Chez les patients souffrant de diarrhée, la détérioration clinique peut immédiatement entraîner la mort. L'absence d'amélioration de la condition peut être due à d'autres effets toxiques du fluorouracile (p. Ex. Neurotoxicité).

    Mode hebdomadaire:

    Troubles du tractus gastro-intestinal: Souvent: diarrhée, déshydratation grave, nécessitant une hospitalisation pour une correction médicamenteuse (pouvant entraîner la mort).

    Surdosage:

    La dose de folinate de calcium qui était significativement plus élevée que la dose recommandée n'a pas été rapportée. Cependant, de fortes doses de folinate de calcium peuvent neutraliser l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

    En cas de surdosage avec une combinaison de fluorouracile et de folinate de calcium, suivre les instructions du fluorouracile pour prendre les mesures nécessaires.

    Interaction:

    Avec l'utilisation simultanée de folinate de calcium avec antagonistes de l'acide folique (par exemple, co-trimoxazole, pyriméthamine), l'efficacité des antagonistes de l'acide folique peut être réduite ou complètement éliminée.

    Le folinate de calcium peut diminuer l'efficacité médicaments antiépileptiques (phénobarbital, primidon et phénytoïne, succinimides) et augmenter la fréquence des crises épileptiques (en raison d'une diminution de la concentration en inducteurs enzymatiques des médicaments antiépileptiques dans le plasma sanguin en raison de l'accélération des processus métaboliques dans le foie, puisque les folates sont l'un des principaux co-facteurs).

    Lorsque l'utilisation combinée de folinate de calcium et fluorouracile L'efficacité et la toxicité de ce dernier sont augmentées.

    Il y a des rapports d'incompatibilité des formes d'injection de folinate de calcium avec l'utilisation simultanée avec des formes injectables le dropéridol, le fluorouracile, le foscarnet et le méthotrexate, en raison de la formation de précipité ou de turbidité des solutions administrées.

    Instructions spéciales:

    Avant l'administration, vérifier visuellement le flacon ou l'ampoule avec du folinate de calcium. La solution pour l'administration intramusculaire et intraveineuse doit être claire et avoir une couleur jaunâtre.Si une turbidité ou présence d'inclusions est observée, alors une telle solution ne peut pas être utilisée. La solution de folinate de calcium pour injection ou perfusion est conçue pour un usage unique. Les parties inutilisées de la solution doivent être éliminées conformément aux instructions.

    Le folinate de calcium doit être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse (injection ou perfusion), mais ne peut pas être administré par voie intrathécale.

    Lorsque l'administration intrathécale de l'acide folinique après un surdosage intrathécal de méthotrexate, un résultat létal est possible.

    Le traitement par le méthotrexate et le folinate de calcium, ainsi que le fluorouracile et le folinate de calcium, doit être effectué par un oncologue qualifié s'il existe des contrôles adéquats.

    L'utilisation de folinate de calcium peut masquer le tableau clinique d'un type pernicieux ou autre d'anémie causée par une carence en vitamine B12.

    De nombreux médicaments cytotoxiques provoquent le développement de la macrocytose (en particulier, les inhibiteurs directs et indirects de la synthèse de l'acide désoxyribonucléique). hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine).

    On pense qu'une telle macrocytose ne nécessite pas de traitement avec de l'acide folique.

    Chez les patients épileptiques recevant un traitement au phénobarbital, au primidon, à la phénytoïne ou aux succinimides, il existe un risque d'augmentation de l'incidence des crises d'épilepsie due à une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments antiépileptiques. Dans ce cas, la surveillance clinique, le contrôle de la concentration des médicaments dans le plasma sanguin et, si nécessaire, la correction de la dose de médicaments antiépileptiques pendant l'application du folinate de calcium et après la fin du traitement sont recommandés.

    Folinate de calcium / fluorouracile

    Avec l'utilisation combinée de fluorouracile et de folinate de calcium, l'effet toxique du fluorouracile est augmenté et le risque d'effets toxiques augmente. Cela s'applique en particulier aux patients âgés et aux patients affaiblis. Les effets secondaires les plus fréquents sont la leucopénie, l'inflammation des muqueuses et la diarrhée. Ils peuvent être dose-limitants. Lorsque le fluorouracil est utilisé en association avec du folinate de calcium, les doses de fluorouracile doivent être réduites plus significativement en cas d'effets toxiques qu'avec une monothérapie au fluorouracile. Ne commencez pas ou ne poursuivez pas le traitement combiné avec le fluorouracile et le folinate de calcium si le patient présente des signes de dommages toxiques sur le tube digestif, quelle que soit la gravité de la lésion. La thérapie de combinaison peut être utilisée seulement après la disparition complète de tous les symptômes pathologiques du tractus gastro-intestinal (par exemple, inflammation des membranes muqueuses, diarrhée).

    Puisque la diarrhée peut avoir un effet toxique sur le système digestif, les patients présentant cet effet secondaire doivent être surveillés attentivement jusqu'à ce que les signes de diarrhée disparaissent complètement. Ceci est nécessaire en raison de la possible détérioration rapide du tableau clinique, entraînant la mort. Si une diarrhée et / ou une stomatite se produit dans le traitement d'un patient, il est recommandé de réduire la dose de fluorouracile jusqu'à disparition complète. En particulier, cela s'applique aux patients âgés et affaiblis qui sont les plus vulnérables aux effets toxiques de ce médicament.

    Chez les patients qui ont subi une radiothérapie antérieure, ainsi que chez les patients âgés, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de fluorouracil.

    Le folinate de calcium ne peut pas être mélangé avec du fluorouracil avec une injection intraveineuse simultanée (injection ou perfusion).

    Chez les patients recevant un traitement associant du fluorouracile et du folinate de calcium, la concentration d'ions calcium dans le plasma doit être surveillée. Lors de la détermination de faibles concentrations, il est nécessaire d'effectuer un traitement concomitant avec des préparations de calcium appropriées.

    Folinate de calcium / méthotrexate

    Le folinate de calcium ne protège pas contre les effets toxiques non hématologiques pendant le traitement par le méthotrexate (par exemple, les effets néphrotoxiques dus à la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux). Présence d'une insuffisance rénale antérieure ou induite par le méthotrexate, associée à une excrétion retardée du méthotrexate. peut nécessiter l'utilisation de doses plus élevées ou une plus longue durée de traitement au folate de calcium.

    Il devrait éviter l'utilisation de fortes doses de folinate de calcium, car cela peut entraîner une diminution de l'activité antitumorale du méthotrexate, en particulier dans les tumeurs du système nerveux central, lorsque l'accumulation de folate de calcium est observée après plusieurs cycles de traitement.

    En cas de développement d'une résistance au méthotrexate due à la détérioration du fonctionnement du transport membranaire, la résistance au folinate de calcium se développe également, puisque les deux substances sont transportées par le même système de transport.

    En cas de surdosage accidentel avec un antagoniste de l'acide folique, tel que méthotrexate, il est nécessaire de fournir des soins médicaux d'urgence, car une augmentation de l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et le folinate de calcium entraîne une diminution de l'efficacité de ce dernier.

    Si des manifestations cliniques de toxicité ou d'anomalies surviennent dans des tests de laboratoire, la possibilité que le patient utilise d'autres médicaments interagissant avec le méthotrexate (par exemple, médicaments pouvant affecter l'élimination du méthotrexate ou se lier aux protéines plasmatiques) doit toujours être envisagée.

    Lorsque vous travaillez avec du folinate de calcium, il est nécessaire d'observer les règles de manipulation des substances cytotoxiques. Il est recommandé de traiter la surface contaminée avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium (contenant 1% de chlore). Si le produit pénètre sur la peau, rincer immédiatement la peau avec de l'eau et du savon ou une solution de bicarbonate de sodium; En cas de contact avec les yeux, enlever les paupières et rincer les yeux (les yeux) avec beaucoup d'eau pendant 15 minutes.

    Les restes de la préparation et tous les instruments et matériaux utilisés pour préparer les solutions d'injection et de perfusion de la préparation Calciumfonolate-Ebweve doivent être éliminés conformément à la procédure hospitalière standard pour l'élimination des substances cytotoxiques, en tenant compte des dispositions réglementaires en vigueur. la destruction des déchets dangereux.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Avec l'utilisation de folinate de calcium, il n'y avait aucun effet sur la capacité de conduire des véhicules et de s'engager dans d'autres activités qui exigent la concentration et la vitesse des réactions psychomotrices.

    Forme de libération / dosage:Solution pour injection intraveineuse et intramusculaire, 30 mg / 3 ml ou 100 mg / 10 ml.
    Emballage:

    Ampoules

    Pour 30 mg / 3 ml ou 100 mg / 10 ml en ampoules de verre brun, tapez 1 Heb. F. 5 ampoules de 10 ml ou 5 ampoules de 3 ml dans un blister fermé ou ouvert en PVC.

    Une ampoule avec des instructions à usage médical mis dans une boîte en carton.

    Bouteilles

    Pour 100 mg / 10 ml dans une bouteille de verre brun, tapez 1 Heb. F., scellé avec un bouchon de caoutchouc en caoutchouc chlorobutyl sous un rouleau de sécurité en aluminium avec trou pour l'aiguille au centre et fermé avec un couvercle de protection en plastique. 1 bouteille avec les instructions d'utilisation est placé dans une boîte en carton.

    Conditions de stockage:

    Conserver dans un endroit sombre à une température de 2 à 8 ° C.

    Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:

    2 ans.

    Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.
    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:N ° N014892 / 03
    Date d'enregistrement:01.04.2008
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Ebewe Pharma Gesmb.b. Nfg. KGEbewe Pharma Gesmb.b. Nfg. KG L'Autriche
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspSANDOZ SANDOZ Suisse
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp11.09.2015
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