Clozapine - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeClozapineClozapine

Médicaments similairesDévoiler

Azaleprol®

pilules vers l'intérieur

LEKHIM, AO Ukraine

Azaleptin®

pilules vers l'intérieur

ORGANICS, JSC Russie

Clozapine

pilules vers l'intérieur

MOSCOW ENDOCRINE FACTORY, FSUE Russie

Clozasten®

pilules vers l'intérieur

VALENTA PHARM, PAO Russie

Leponeks®

pilules vers l'intérieur

Novartis Pharma AG Suisse

Forme de dosage: & nbsppilules

Composition:

Composition par comprimé pour le dosage de 25 mgs

Substance active:

clozapine 25,00 mg

Excipients:

le lactose monohydraté est de 56,50 mg,

fécule de pomme de terre - 15,00 mg,

Povidone de type K-25 (polyvinylpyrrolidone - 2,00 mg,

médical moyen-moléculaire)

stéarate de magnésium - 1,00 mg,

colloïde de dioxyde de silicium (aérosil) - 0,50 mg.

Composition par comprimé pour un dosage de 100 mg

Substance active:

clozapine - 100,00 mg

Excipients:

lactose monohydraté - 103,75 mg,

fécule de pomme de terre - 37,50 mg,

Povidone type K-25 (polyvinylpyrrolidone - 5,00 mg,

médical moyen-moléculaire)

stéarate de magnésium - 2,50 mg,

colloïde de dioxyde de silicium (aérosil) - 1,25 mg.

La description:

Comprimés 25 mg

Comprimés cylindriques plats cylindriques de couleur jaune clair avec un biseau.

Comprimés 100 mg

Comprimés cylindriques plats cylindriques de couleur jaune clair avec une facette et un risque.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antipsychotique (antipsychotique). Fait référence à la liste des substances puissantes

ATX: & nbsp

N.05.A.H.02 Clozapine

Pharmacodynamique:

La clozapine - un antipsychotique atypique, a un effet antipsychotique et sédatif, sans provoquer de réactions extrapyramidales significatives et pratiquement aucun effet sur la concentration de prolactine dans le sang. Dans des études expérimentales, il a été montré que clozapine ne provoque pas de catalepsie et ne supprime pas le comportement stéréotypé causé par l'introduction de l'apomorphine ou de l'amphétamine.

La clozapine a un faible effet de blocage contre la dopamine ré₁-, ré₂-, ré₃- et ré₅- récepteurs et un effet bloquant prononcé sur ré₄récepteurs En outre, il a un α-adréno-bloquant prononcé, des effets anticholinergiques, antihistaminiques, et supprime également la réaction d'activation sur l'électroencéphalogramme (EEG). Il est également montré que clozapine a des propriétés antisérotoninergiques.

Cliniquement clozapine a un effet sédatif rapide et visible, ainsi qu'un effet antipsychotique, en particulier chez les patients schizophrènes, résistants au traitement par d'autres médicaments antipsychotiques.

L'efficacité de la clozapine pour la production et la négativité symptômes de la schizophrénie, à la fois dans l'utilisation à court terme et à long terme, en outre, il y avait une dynamique positive de certaines déficiences cognitives.

Lorsque 980 patients ont été suivis pendant 2 ans, il a été montré que chez les patients recevant clozapine, le risque de comportement suicidaire (estimé comme le nombre de tentatives de suicide et d'hospitalisations pour prévenir le suicide) était inférieur de 24% à celui des patients olanzapine. Une caractéristique distinctive de la clozapine est qu'elle ne provoque pratiquement pas de réactions extrapyramidales significatives, telles qu'une dystonie aiguë et une dyskinésie tardive. Les effets secondaires sous forme de parkinsonisme et d'acathisie sont rares. Contrairement à d'autres neuroleptiques, clozapine ne provoque pas d'augmentation ou provoque une très légère augmentation de la concentration de prolactine, ce qui évite les effets secondaires tels que la gynécomastie, l'aménorrhée, la galactorrhée et l'impuissance.

Les effets indésirables potentiellement graves du traitement par la clozapine sont la granulocytopénie et l'agranulocytose, dont l'incidence est respectivement de 3% et 0,7%.

Pharmacocinétique

Succion

Après administration orale clozapine absorbé par 90-95%. Manger n'affecte pas la vitesse et le degré d'absorption. En raison du métabolisme modéré au premier passage dans le foie, la biodisponibilité absolue de la clozapine est de 50 à 60%.

Distribution

A l'état d'équilibre sur fond de prise de médicament 2 fois par jour, la concentration maximale dans le sang est atteinte en moyenne 2,1 heures (0,4 à 4,2 heures), le volume de distribution est de 1,6 l / kg. La liaison de la clozapine aux protéines plasmatiques est d'environ 95%.

Métabolisme

La clozapine est presque entièrement métabolisée par les isoenzymes CYP1UNE2 et 3A4 et, dans une certaine mesure, l'isoenzyme CYP2C19 et 2ré6. Parmi les principaux métabolites, une seule activité - le dérivé desméthyl - a une activité. Son action pharmacologique est similaire à l'action de la clozapine, mais elle est beaucoup moins prononcée et moins prolongée.

Excrétion

L'excrétion de la clozapine est biphasique, la demi-vie de la phase finale est en moyenne de 12 heures (de 6 à 26 heures). Après une seule administration de clozapine à la dose de 75 mg, la demi-vie de la phase finale est en moyenne de 7,9 heures. Cette valeur augmente à 14,2 heures lorsque l'état d'équilibre est atteint à la suite de l'utilisation du médicament à une dose de 75 mg par jour pendant au moins 7 jours. Inchangé clozapine est trouvé dans l'urine et les fèces seulement en quantités infimes.Environ 50% de la dose acceptée de clozapine est excrétée sous forme de métabolites par les reins et 30% par l'intestin.

Linéarité

Il a été noté qu'à l'état d'équilibre avec une augmentation de la dose quotidienne de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg (divisée en 2 doses), une augmentation linéaire dose-dépendante de la surface sous la courbe concentration-temps est observé (AUC), ainsi qu'une augmentation des concentrations maximales et minimales dans le plasma sanguin.

Les indications:

- Schizophrénie, résistante à la thérapie

Traitement des patients atteints de schizophrénie, résistant à la thérapie, c'est-à-dire, en l'absence de l'effet de l'utilisation de neuroleptiques typiques ou de leur intolérance.

L'absence d'effet est définie comme l'absence d'une amélioration clinique satisfaisante malgré un traitement avec au moins deux antipsychotiques disponibles à des doses adéquates pendant la période de temps requise.

L'intolérance est définie comme l'incapacité d'obtenir une amélioration clinique suffisante avec l'utilisation de neuroleptiques typiques en raison du développement de réactions neurologiques indésirables graves et déraisonnables (effets secondaires extrapyramidaux ou dyskinésie tardive).

- Risque de récurrence du comportement suicidaire chez les patients schizophrènes ou psychoses schizo-affectives

Afin de réduire le risque d'apparition répétée de comportements suicidaires chez les patients atteints de schizophrénie ou de psychose schizo-affective avec un risque chronique d'apparition répétée de comportements suicidaires selon les antécédents médicaux et le tableau clinique actuel.

Le comportement suicidaire est compris comme les actions du patient, à la suite de laquelle le risque de sa mort est élevé.

- Correction des troubles psychotiques chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

Dans le but de corriger les troubles psychotiques chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avec un traitement standard inefficace.

L'inefficacité du traitement standard est définie par un contrôle insuffisant des symptômes psychotiques et / ou une altération des fonctions motrices, acceptables en termes d'état fonctionnel, après que les mesures suivantes ont été prises:

- l'abolition des médicaments anticholinergiques, y compris les antidépresseurs tricycliques;

- tente de réduire la dose d'un médicament antiparkinsonien à effet dopaminergique.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la clozapine ou à tout autre composant du médicament.

- Incapacité à réguler l'analyse clinique du sang avec la définition de la formule leucocytaire.

- Granulocytopénie / agranulocytose toxique ou idiosyncratique dans l'anamnèse (sauf pour le développement de granulocytopénie / agranulocytose due à une chimiothérapie précédemment utilisée).

- Les violations de la fonction de la moelle osseuse.

- L'épilepsie, résistante à la thérapie en cours.

- Alcool ou autre psychose toxique, intoxication médicamenteuse, coma.

- Effondrement et / ou suppression du système nerveux central (SNC) de toute étiologie.

- Rein grave ou maladie cardiaque (par exemple, myocardite).

- Maladie hépatique active, accompagnée de nausées, d'anorexie ou d'ictère; maladie hépatique progressive, insuffisance hépatique.

- Ne pas utiliser clozapine simultanément avec d'autres médicaments qui ont un fort potentiel de provoquer une agranulocytose, y compris les antipsychotiques à action prolongée.

- Obstruction intestinale paralytique.

- Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose.

- L'innocuité et l'efficacité de la clozapine chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Soigneusement:

Si vous avez l'une de ces maladies, consultez un médecin avant de prendre le médicament.

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque élevé de développer des troubles cérébro-vasculaires, ainsi que chez les patients âgés atteints de démence.

Agranulocytose

En raison de clozapine peut provoquer le développement de l'agranulocytose, les précautions suivantes doivent être observées.

En même temps que la clozapine, ne pas utiliser de médicaments qui ont un effet oppressif prononcé sur la fonction de la moelle osseuse. En outre, l'utilisation simultanée de médicaments à action prolongée antipsychotiques sous forme de dépôts doit être évitée, qui ont un effet myélosuppresseur potentiel et ne peuvent pas être rapidement éliminés de l'organisme si nécessaire (par exemple, en cas de granulocytopénie).

Chez les patients ayant des antécédents de maladie primaire de la moelle osseuse, il est possible d'utiliser la clozapine uniquement si l'effet attendu du traitement dépasse le risque de développer des réactions indésirables. Avant de commencer le traitement par la clozapine, ces patients doivent subir un examen approfondi avec un hématologue.

Une attention particulière devrait être accordée aux patients qui présentent un faible nombre de globules blancs dû à une neutropénie ethnique bénigne. Dans de tels cas, le traitement par la clozapine peut être initié après obtention du consentement de l'hématologue.

Activité holinolytique

La clozapine a une activité m-cholinobloquante, qui peut causer des effets secondaires de divers organes et systèmes corporels. Une observation attentive est indiquée chez les patients présentant une hyperplasie prostatique et un glaucome à angle fermé. Peut-être à cause de ses propriétés anticholinergiques clozapine peut provoquer une perturbation du péristaltisme intestinal, dont la sévérité varie de la constipation à l'obstruction intestinale, au blocage par les coprolithes, à l'obstruction intestinale paralytique. De rares cas de décès sont décrits.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les données sur l'utilisation du médicament pendant la grossesse sont absentes.

Le médicament ne doit être utilisé chez les femmes enceintes que si le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque pour le fœtus.

Neuroleptiques, y compris clozapine, devrait être utilisé pendant la grossesse seulement s'il y a un besoin évident. S'il est nécessaire d'arrêter l'utilisation du médicament pendant la grossesse, l'arrêt du traitement par clozapine doit être progressif.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de développer des troubles extrapyramidaux et / ou le syndrome d '«annulation» après la naissance. Ces nouveau-nés ont noté le développement de l'agitation, de l'hypertension musculaire, de l'hypotension, des tremblements, de la somnolence, du syndrome de détresse respiratoire et des troubles de l'alimentation. La sévérité des symptômes variait de légère à sévère, nécessitant des soins intensifs et une hospitalisation prolongée.

Allaitement maternel

La clozapine est excrétée dans le lait maternel et affecte le nouveau-né, auquel cas, lors de l'application du médicament, l'allaitement doit être interrompu.

La fertilité

Lorsque d'autres neuroleptiques sont utilisés chez certains patients l'âge de procréer peut éprouver l'aménorrhée. Lors du transfert de ces patients au traitement par la clozapine, un cycle menstruel normal peut être restauré. A cet égard, les patients en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

Dosage et administration:

Comprimés de la drogue Clozapine prendre à l'intérieur.

Utilisation clozapine ne suit que si, avant le début du traitement, le nombre de leucocytes et le nombre absolu de neutrophiles sont conformes à la norme, soit ≥ 3500 / mm³ (3.5x10⁹/ l), et le nombre absolu de neutrophiles ≥ 2000 / mm¹(2,0X10⁹/ l). En outre, lors de l'utilisation du médicament, il est nécessaire de déterminer régulièrement le nombre de leucocytes et le nombre absolu neutrophiles: toutes les semaines pendant les 18 premières semaines, puis au moins une fois toutes les 4 semaines tout au long du traitement, ainsi que 4 semaines après la fin du traitement.

La dose du médicament doit être sélectionnée individuellement. Chaque patient devrait recevoir la dose efficace minimale. Afin de minimiser le risque de développer une hypotension, des convulsions et une sédation, la dose doit être choisie avec prudence, en divisant la dose quotidienne en plusieurs doses.

Les patients recevant des médicaments interagissant avec la clozapine (tels que les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) doivent être correctement ajustés.

Passage d'un traitement antérieur par des neuroleptiques à un traitement par Clozapine

Utilisation clozapine en association avec d'autres antipsychotiques n'est pas recommandé.

Dans le cas où un traitement par clozapine doit être instauré chez un patient prenant déjà un antipsychotique, la réduction de la dose ou l'annulation du médicament antérieur doit être progressive. Sur la base des données cliniques, le médecin traitant doit déterminer s'il faut arrêter de prendre un autre neuroleptique avant de commencer le traitement par clozapine.

Doses recommandées

Schizophrénie, résistante à la thérapie

Stade initial du traitement: le premier jour, appliquer 1 comprimé de 25 mg une fois par jour. S'il est nécessaire de commencer le traitement avec une dose de 12,5 mg (1/2 comprimé de 25 mg) 1 ou 2 fois par jour, utiliser des comprimés de clozapine de 25 mg pour l'exactitude du dosage avec le risque d'un autre fabricant; le deuxième jour - 1 ou 2 comprimés du médicament pour 25 mg. À l'avenir, avec une bonne tolérance, la dose du médicament peut être augmentée lentement de 25 à 50 mg, de sorte qu'en l'espace de 2 à 3 semaines, la dose quotidienne atteigne 300 mg.

Ensuite, si nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée de 50-100 mg tous les 3-4 jours ou, de préférence, 7 jours.

Gamme thérapeutique des doses Chez la plupart des patients, le début de l'action antipsychotique du médicament devrait être attendu avec une dose quotidienne de la drogue Clozapine 300-450 mg (en plusieurs étapes). Chez certains patients, une dose plus faible peut être plus efficace, d'autres peuvent nécessiter une dose allant jusqu'à 600 mg par jour. La dose quotidienne peut être divisée en récipients distincts inégalement, en prenant le plus avant d'aller au lit.

La dose maximale Pour obtenir l'effet thérapeutique complet, certains patients nécessitent une dose plus élevée du médicament. Dans ce cas, il est conseillé d'augmenter progressivement la dose (chaque fois pas plus de 100 mg) pour atteindre 900 mg par jour. Il faut tenir compte de la possibilité d'un développement plus fréquent des effets secondaires (en particulier, l'apparition de crises) avec une dose dépassant 450 mg par jour.

Dose de soutien Après avoir atteint l'effet thérapeutique maximal, des doses d'entretien plus faibles sont possibles. Réduire la dose doit être lente et prudente. Le traitement de soutien devrait durer au moins 6 mois. Si la dose quotidienne du médicament ne dépasse pas 200 mg, vous pouvez passer à une seule prise de médicament le soir.

Fin de la thérapie. En cas d'arrêt planifié du traitement par le médicament, une réduction graduelle de la dose en l'espace de 1 à 2 semaines est recommandée. Si nécessaire, le retrait soudain du médicament (par exemple, en cas de développement de la leucopénie) doit être installé observation étroite du patient en relation avec une exacerbation possible des symptômes psychotiques et le développement du syndrome de «levage» associé à la fin de l'effet anticholinergique de la drogue, se manifestant par une sudation abondante, des maux de tête, des nausées, des vomissements et des diarrhées.

Renouvellement du traitement Si, après la dernière utilisation du médicament, plus de 2 jours se sont écoulés, le traitement doit être repris à partir d'une dose de 25 mg 1 fois par journée. S'il est nécessaire de reprendre le traitement avec une dose de 12,5 mg (1/2 comprimé de 25 mg) 1 ou 2 fois le premier jour, utiliser 25 mg de clozapine en comprimés avec un risque différent pour le fabricant quant à l'exactitude du dosage. Si la dose est bien tolérée, alors l'augmentation de dose avant d'atteindre l'effet thérapeutique peut être réalisée plus rapidement que ce qui est recommandé pour le début du traitement avec le médicament. Cependant, si le patient avait cessé de respirer ou d'activité cardiaque au cours de la période initiale de traitement, la dose du médicament a été amenée au niveau thérapeutique avec succès. Augmenter la dose avec l'utilisation répétée du médicament doit être effectuée avec une extrême prudence.

Réduire le risque de comportements suicidaires répétés dans la schizophrénie et la psychose schizo-affective

Dans le traitement des patients atteints de schizophrénie et de psychose schizo-affective qui sont à risque de récidive de comportement suicidaire, les mêmes recommandations pour la méthode d'administration et la posologie donnée aux patients atteints de schizophrénie résistante au traitement doivent être suivies.

Pour réduire le risque de comportement suicidaire il est recommandé d'utiliser le médicament pendant au moins 2 ans.Après un traitement de deux ans, il est recommandé de réévaluer le risque de comportement suicidaire. En outre, la nécessité de poursuivre le traitement par la clozapine est déterminée sur la base d'une évaluation minutieuse régulière du risque d'apparition répétée d'un comportement suicidaire.

Psychose dans la maladie de Parkinson (en cas de traitement standard inefficace)

La dose initiale de clozapine ne doit pas dépasser 12,5 mg (1/2 comprimé 25 mg), il doit être pris le soir. Ensuite, la dose doit être augmentée de 12,5 mg, pas plus de deux fois par semaine, jusqu'à un maximum de 50 mg. Pour l'exactitude de la posologie, utiliser clozapine 25 mg comprimés avec un risque différent du fabricant. La dose de 50 mg ne doit pas être utilisée avant la fin de la deuxième semaine après le début du traitement. La dose quotidienne entière est de préférence prise en une soirée.

Gamme thérapeutique des doses La dose efficace moyenne est de 25 à 37,5 mg par jour en moyenne. Dans le cas où un traitement avec une dose quotidienne de 50 mg pendant au moins 1 semaine ne fournit pas un effet thérapeutique satisfaisant, une augmentation prudente supplémentaire de la dose de pas plus de 12,5 mg par semaine est possible. Pour l'exactitude du dosage, employez les comprimés de clozapine 25 mgs avec un risque différent de fabricant.

La dose de 50 mg par jour peut être dépassée dans des cas exceptionnels. Ne pas dépasser la dose de 100 mg par jour.

L'augmentation de la dose doit être limitée ou retardée en cas de survenue d'hypotension orthostatique, de sédation exprimée ou de confusion. Pendant les premières semaines de traitement, le contrôle de la pression artérielle est nécessaire.

Dose de soutien Une augmentation de la dose de médicaments antiparkinsoniens, si cela est démontré sur la base d'une évaluation de l'état motrice, est possible au plus tôt 2 semaines après le soulagement complet des symptômes psychotiques.

Si l'augmentation provoque la récidive des symptômes psychotiques, la dose de clozapine peut être augmentée de 12,5 mg par semaine jusqu'à une dose maximale de 100 mg par jour, prise en 1 ou 2 doses (voir ci-dessus).

Fin de la thérapie. À la fin du traitement, il est recommandé de réduire progressivement la dose quotidienne de 12,5 mg pas plus d'une fois par semaine (de préférence, dans 2 semaines). Pour l'exactitude du dosage, employez les comprimés de clozapine 25 mgs avec un risque différent de fabricant. Le traitement doit être immédiatement arrêté si une neutropénie ou une agranulocytose se développe. Dans cette situation, une observation psychiatrique approfondie est nécessaire, car les symptômes peuvent rapidement se reproduire.

Éosinophilie

En cas de développement de l'éosinophilie, il est recommandé d'annuler le traitement avec le médicament si le nombre d'éosinophiles dépasse 3000 / mm³, le traitement ne doit être repris qu'après une diminution du nombre d'éosinophiles inférieure à 1000 / mm³.

Thrombocytopénie

Il est recommandé d'annuler le traitement avec le médicament, si le nombre de plaquettes diminue de moins de 50 000 / mm³.

Contrôle régulier du nombre de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles

10 jours avant le début du traitement avec le médicament Clozapine il est nécessaire de déterminer le nombre de leucocytes et la formule leucocytaire pour s'assurer que le médicament sera reçu uniquement par les patients avec des paramètres normaux (le nombre de globules blancs ≥ 3500 mm³ et le nombre absolu de neutrophiles ≥ 2000 mm³). Après le début du traitement avec le médicament, le nombre de leucocytes et le nombre absolu de neutrophiles doivent être surveillés chaque semaine pendant 18 semaines, à un moment ultérieur - au moins une fois toutes les 4 semaines pendant toute la durée du médicament Clozapineet 4 semaines après le retrait complet du médicament.

Lors de chaque visite, le médecin traitant doit rappeler au patient de consulter immédiatement un médecin si des symptômes d'une maladie infectieuse se manifestent, avec une augmentation de la température corporelle, un mal de gorge ou d'autres symptômes pseudo-grippaux. En cas de symptômes d'infection, la formule sanguine des leucocytes doit être déterminée immédiatement.

Réduire le nombre de leucocytes et / ou le nombre absolu de neutrophiles

Dans le cas où dans les 18 premières semaines de traitement avec la drogue Clozapine le nombre de leucocytes diminue à 3500-3000 / mm³ et / ou le nombre absolu de neutrophiles diminue à 2000-1500 / mm³, ces indicateurs doivent être surveillés au moins deux fois par semaine. Après 18 semaines de traitement avec le médicament Clozapine Le contrôle hématologique avec une fréquence minimale de 2 fois par semaine est nécessaire dans le cas où le nombre de globules blancs diminue à 3000-2500/ mm³ et / ou le nombre absolu de neutrophiles - jusqu'à 1500-1000 / mm³.

En outre, si pendant la période de la pharmacothérapie Clozapine il y a une diminution significative du nombre de leucocytes en comparaison avec la ligne de base, il est nécessaire de re-déterminer le nombre de leucocytes et la formule leucocytaire. L'essentiel est une diminution unique du nombre de globules blancs de 3000 / mm³ et plus, ou dans le cas d'une diminution totale de 3000 / mm³ ou plus pour 3 semaines.

Une drogue Clozapine devrait être immédiatement annulé si, au cours des 18 premières semaines de traitement, le nombre de globules blancs diminue à <3000 / mm³ ou un nombre absolu neutrophiles diminue à <1500 / mm, et si, après les 18 semaines de traitement avec le médicament Clozapine le nombre de leucocytes diminue à <2500 / mm³ou le nombre absolu de neutrophiles diminue à <1000 / mm³. Dans ces cas, le nombre de globules blancs et la numération leucocytaire doivent être déterminés quotidiennement et les patients doivent être surveillés attentivement afin de déceler des symptômes pseudogrippaux ou d'autres signes, indiquant la présence d'un agent infectieux. maladie. Après arrêt Le contrôle hématologique est effectué jusqu'à normalisation complète des paramètres hématologiques.

Si après l'arrêt du médicament Clozapine une diminution supplémentaire du nombre de leucocytes en dessous de 2000 / mm est observée³ et / ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1000 / mm³, le traitement de cette maladie doit être effectué sous la supervision d'un hématologue expérimenté. Si possible, le patient doit être hospitalisé dans une unité d'hématologie spécialisée, où il est possible de mettre dans une boîte séparée et administrer un granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ou granulocyte facteur de stimulation des colonies.

Il est recommandé d'arrêter la thérapie de stimulation des colonies après avoir augmenté le nombre de neutrophiles à un niveau dépassant 1000/ mm³.

Les patients qui sont clozapine a été annulé en relation avec le développement de la leucopénie et / ou de la neutropénie, vous ne pouvez pas l'utiliser à plusieurs reprises.

Pour confirmer les paramètres hématologiques, il est recommandé d'effectuer un second test sanguin le jour suivant. Clozapine devrait être annulé après réception des résultats de la première analyse.

Tableau 1.Contrôle des numérations sanguines au cours des 18 premières semaines de traitement par Clozapine

Nombre de cellules sanguines		Actions nécessaires
Nombre de globules blancs / mm³ (m)	Nombre absolu de neutrophiles / mm³ (m)	Actions nécessaires
≥ 3500 (≥3.5x10⁹/l)	≥ 2000 (≥2,0x10⁹/ l)	Poursuite du traitement médicamenteux Clozapine.
3000-3500 (3,0х10⁹- 3,5х10⁹)	1500-2000 (1.5x10⁹ - 2.0х10⁹)	Poursuite du traitement médicamenteux Clozapine. Contrôler le test sanguin 2 fois par semaine jusqu'à ce que les indicateurs se stabilisent ou augmentent le nombre de neutrophiles et de leucocytes.
<3000 (< 3,0 x 10⁹/ l)	<1500 (<1,5 x 10⁹)	Arrêt immédiat du traitement médicamenteux Clozapine. Contrôle des analyses de sang tous les jours jusqu'à ce que les indicateurs soient normalisés. Contrôle des complications infectieuses. Réception de la drogue Clozapine ne pas renouveler

Tableau 2. Test sanguin après les 18 premières semaines de traitement par Clozapine

Nombre de cellules sanguines		Actions nécessaires
Nombre de globules blancs / mm³ (m)	Nombre absolu de neutrophiles / mm³ (m)	Actions nécessaires
≥3000 (> 3,0 x 10⁹/ l)	≥ 1500 (> 1,5 x 10⁹/ l)	Poursuite du traitement médicamenteux Clozapine.
2500-3000 (2.5x10⁹- 3.0x10⁹)	1000-1500 (1.0 × 10⁹- 1,5x10⁹)	Poursuite du traitement médicamenteux Clozapine. Contrôler le test sanguin 2 fois par semaine jusqu'à ce que les indicateurs se stabilisent ou augmentent le nombre de neutrophiles et de leucocytes.
<2500 (< 2.5x10⁹)	< 1000 (< 1.0x10⁹)	Arrêt immédiat du traitement médicamenteux Clozapine. Contrôle des analyses de sang tous les jours jusqu'à ce que les indicateurs soient normalisés. Contrôle des complications infectieuses. Réception de la drogue Clozapine ne pas renouveler

Interruption de la thérapie pour des raisons non hématologiques. Patients avec une pharmacothérapie Clozapine, qui a duré plus de 18 semaines, a été interrompu pendant plus de 3 jours (mais moins de 4 semaines), une surveillance hebdomadaire du nombre de leucocytes et de neutrophiles dans le sang est montrée pour 6 jours supplémentaires. semaines. Si aucun changement hématologique n'est noté, une surveillance plus poussée des indices hématologiques peut être effectuée au moins une fois toutes les 4 semaines. Si la thérapie médicamenteuse Clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, au cours des 18 semaines de traitement suivantes, un contrôle hématologique hebdomadaire est requis.

Utilisation chez les patients âgés de 60 ans et plus

Il est recommandé de débuter le traitement par de très petites doses (12,5 mg une fois par jour le premier jour), puis d'augmenter la dose d'au plus 25 mg par jour. Pour l'exactitude du dosage, employez les comprimés de clozapine 25 mgs avec un risque différent de fabricant.

L'expérience de l'utilisation de la clozapine chez les patients âgés de 60 ans et plus ne permet pas de conclure à une différence de réponse au traitement par la clozapine chez les patients de différents groupes d'âge.

Utilisation chez les patients ayant des antécédents de convulsions, de maladies du système cardio-vasculaire (CVS) ou de maladie rénale

Chez les patients présentant des convulsions dans l'anamnèse, en présence de SSS ou de maladie rénale, la dose du médicament le premier jour doit être de 12,5 mg une fois par jour; Une augmentation supplémentaire de la dose doit être faite lentement et progressivement. Pour l'exactitude du dosage, employez les comprimés de clozapine 25 mgs avec un risque différent de fabricant.

Remarque: une maladie cardiovasculaire grave et une maladie rénale grave sont des contre-indications à l'utilisation du médicament Clozapine.

Effets secondaires:

Les réactions indésirables de la clozapine sont largement prévisibles sur la base de ses propriétés pharmacologiques à l'exception de l'agranulocytose.

Les effets indésirables les plus graves de la clozapine sont l'agranulocytose, les convulsions, les complications du CCC et la fièvre. Les effets indésirables les plus fréquents de la clozapine sont: somnolence / sédation, vertiges, tachycardie, constipation, salivation accrue.

Dans les études cliniques, la proportion de patients qui ont cessé de prendre la clozapine en raison d'effets indésirables associés à la clozapine était de 7,1% à 15,6%. Les causes les plus fréquentes d'arrêt étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges et les troubles psychotiques.

Les événements indésirables enregistrés au cours des essais cliniques du médicament.

Les phénomènes indésirables sont regroupés selon la classification des organes et des systèmes d'organes MedDRA, dans chaque groupe sont listés par ordre décroissant d'importance.

La fréquence d'apparition a été estimée comme suit: survenant «très souvent» (≥ 1/10), «souvent» (≥ 1/100, <1/10), «rarement» (≥ 1/1000, <1/100), "rarement" (≥ 1/10000, <1/1000), "très rarement" (<1/10000), y compris les messages individuels.

Perturbations du système sanguin et du système lymphatique: souvent - leucopénie (diminution du nombre de leucocytes), neutropénie, éosinophilie, leucocytose; rarement - agranulocytose; rarement - l'anémie, la lymphopénie; très rarement - thrombocytopénie, thrombocytose.

Dans la plupart des cas (environ 70%), une agranulocytose survient au cours des 18 premières semaines de traitement. Pour empêcher le développement de ce phénomène indésirable potentiellement mortel, le médicament Clozapine est requis immédiatement annuler. Il est nécessaire de déterminer régulièrement le nombre de leucocytes. Malgré le fait que, en règle générale, les manifestations de l'agranulocytose sont réversibles après le retrait du traitement par le médicament, ils peuvent conduire à la septicémie et la mort.

Il peut également y avoir une leucocytose et / ou une éosinophilie d'étiologie peu claire, en particulier dans les premières semaines de traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - une augmentation du poids corporel (4-31%); rarement - aggravation du diabète sucré, altération de la tolérance au glucose, développement du diabète sucré; très rarement - coma hyperosmolaire, acidocétose, hyperglycémie sévère, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie.

Troubles de la psyché: souvent - dysarthrie; rarement - dyspharmie (bégaiement); rarement - agitation, anxiété.

Système nerveux altéré: très souvent - somnolence / sédation (39-46%), vertiges (19-27%); souvent - convulsions / convulsions / crises myocloniques, symptômes extrapyramidaux, akathisie, tremblements, rigidité musculaire, maux de tête; rarement - syndrome neuroleptique malin (SNC); rarement confusion, delirium; très rarement - dyskinésie tardive, trouble obsessionnel-compulsif. Une drogue Clozapine peut provoquer des modifications de l'EEG, y compris des complexes d'ondes de crête, et réduit également le seuil convulsif (le degré de réduction dépend de la dose) et peut provoquer des crises convulsives myocloniques ou généralisées.

La probabilité de ces troubles augmente en cas d'augmentation rapide de la dose chez les patients déjà atteints d'épilepsie. Dans de tels cas, vous devez réduire la dose du médicament et, si nécessaire, commencer un traitement anticonvulsivant. L'utilisation de la carbamazépine doit être évitée car elle peut inhiber la formation de sang; En cas d'utilisation d'autres anticonvulsivants, il faut se souvenir de la possibilité d'une interaction pharmacocinétique. Des rapports de saisies mortelles ont été rapportés.

Les troubles extrapyramidaux qui surviennent avec l'utilisation de la clozapine se manifestent sous une forme plus légère et se produisent moins fréquemment qu'avec les antipsychotiques traditionnels. Jusqu'à présent, il n'a pas été confirmé qu'une dystonie aiguë puisse survenir lors d'un traitement par la clozapine.

Dans de très rares cas, le traitement par la clozapine a révélé une dyskinésie tardive chez les patients ayant déjà reçu d'autres antipsychotiques, de sorte qu'une relation causale entre ces phénomènes et la clozapine n'a pas été établie. Chez les patients chez qui la dyskinésie tardive s'est développée contre d'autres antipsychotiques, la condition s'est améliorée avec la clozapine.

Peu fréquent chez les patients ayant reçu clozapine seul ou en combinaison avec des préparations de lithium ou d'autres médicaments d'action centrale, le développement de la NSA a été noté. Dans de tels cas, le médicament doit être immédiatement arrêté Clozapine et commencer une thérapie intensive. Les principaux symptômes du SNC sont la rigidité musculaire, l'hyperthermie, les changements cognitifs et la labilité autonome.

Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - vision floue.

Maladie cardiaque très souvent - tachycardie (25%, surtout dans les premières semaines de traitement); souvent - changer en (ECG); rarement - collapsus circulatoire, arythmie, myocardite, péricardite; très rarement - cardiomyopathie, arrêt cardiaque.

Souvent, il peut y avoir des changements dans l'ECG (dépression du segment ST, aplatissement et inversion de l'onde T, perturbation de conduction); Il y avait aussi des cas isolés d'arythmie, de péricardite (avec ou sans épanchement péricardique), de cardiomyopathie et de myocardite (avec ou sans éosinophilie), dont certains ont entraîné la mort.

Les manifestations cliniques peuvent ressembler aux symptômes de l'infarctus du myocarde ou de la grippe. Pour cette raison, chez les patients qui, dans le contexte de la drogue Clozapine développé tachycardie reste, accompagnée d'arythmie, essoufflement ou des manifestations d'insuffisance cardiaque, il est nécessaire de suspecter une myocardite, et en cas de confirmation de ce diagnostic, le traitement avec le médicament doit être annulé.

Très rares cas de tachycardie ventriculaire, d'arrêt circulatoire et d'allongement de l'intervalle QT, qui peut être accompagnée de tachycardie pirouette; Cependant, les données pointant de manière convaincante à la relation causale de ces phénomènes avec l'utilisation de la clozapine, pas attacher.

Troubles vasculaires souvent - la syncope, l'hypotension orthostatique, l'hypertension artérielle; rarement - thromboembolie, y compris les cas létaux et les cas de combinaison de thromboembolie avec une nécrose des organes (par exemple, les intestins), choc dû à une hypotension artérielle sévère, en particulier dans le contexte d'une augmentation agressive de la dose (avec des conséquences potentiellement graves). , comme l'arrêt de la circulation sanguine ou de la respiration).

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: rarement - aspiration de nourriture, pneumonie et infection des voies respiratoires inférieures (dans certains cas, avec une issue fatale); très rarement - dépression respiratoire / arrêt respiratoire.

Troubles du tube digestif (tractus gastro-intestinal): très souvent - constipation (14-25%), hypersalivation (31-48%); souvent - nausée, vomissement, bouche sèche; rarement - dysphagie; très rarement - obstruction intestinale / blocage des coprolithes / obstruction intestinale paralytique, augmentation de la glande salivaire parotide.

Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - une augmentation de l'activité des «enzymes hépatiques»; rarement - la pancréatite, l'hépatite, l'ictère cholestatique; très rarement - nécrose hépatique fulminante.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très rarement des réactions cutanées.

Troubles des reins et des voies urinaires: souvent - la rétention urinaire, l'incontinence; très rarement - néphrite interstitielle.

Violations des organes génitaux et du sein: très rarement - priapisme.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - hyperthermie bénigne, altération de la transpiration / thermorégulation, fatigue; très rarement - mort subite (causes inconnues).

Données de laboratoire et instrumentales: rarement - augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase; très rarement - hyponatrémie.

Les résultats létaux dans le contexte du traitement

Il est connu que chez les patients psychiatriques, recevant un antipsychotique traditionnel, il y a une mort subite d'une étiologie peu claire; Des cas similaires sont décrits chez des patients n'ayant reçu aucun médicament.

Des cas similaires sont survenus et dans le contexte d'un traitement par la clozapine, même chez des patients en bas âge. Peut-être, ils sont associés aux effets secondaires de la clozapine du CCC (changements d'ECG, arythmies, cardiomyopathies, myocardite).

Effets indésirables obtenus à partir de messages spontanés et de publications.

Des rapports d'effets indésirables de la clozapine ont été obtenus à partir d'une population de taille indéterminée, de sorte que la fréquence de l'occurrence ne peut pas être déterminée (la fréquence est inconnue).

Maladies infectieuses et parasitaires: état septique.

Troubles du système immunitaire: angioedème, vascularite leucocytoclasique.

Troubles du système endocrinien: pseudophénochromocytome.

Système nerveux altéré: syndrome cholinergique, changements dans l'EEG, le syndrome de la "Tour Penchée" (inclinaison latérale du tronc et de la tête, parfois avec une certaine rotation et avec une déviation du tronc postérieurement).

Maladie cardiaque infarctus du myocarde, qui peut conduire à la mort, douleur thoracique / angine de poitrine, palpitations, fibrillation auriculaire, insuffisance de la valve mitrale dans la cardiomyopathie associée à la clozapine.

Troubles vasculaires hypotension artérielle.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: bronchospasme, obstruction nasale.

Troubles du tube digestif: diarrhée, gêne dans la cavité abdominale, brûlures d'estomac, indigestion, colite.

Troubles du foie et des voies biliaires: stéatose hépatique, nécrose hépatique, hépatotoxicité, fibrose hépatique, cirrhose du foie, atteinte hépatique (hépatique, cholestatique, mixte), y compris les affections mettant en jeu le pronostic vital, insuffisance hépatique entraînant la mort ou transplantation hépatique.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: Trouble de la pigmentation.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: faiblesse musculaire, spasmes musculaires, douleurs musculaires, lupus érythémateux disséminé.

Troubles des reins et des voies urinaires: rénal insuffisance, pipi au lit.

Violations des organes génitaux et du sein: éjaculation rétrograde.

Utilisation chez les patients de plus de 60 ans

Lors du traitement de la clozapine chez les patients âgés de plus de 60 ans, une hypotension orthostatique peut survenir. En outre, il y a eu des cas de tachycardie rares, qui peuvent persister longtemps. Les patients de ce groupe d'âge, en particulier ceux avec des troubles de la fonction CAS, peuvent être plus sensibles à ces effets. Les patients âgés peuvent être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la clozapine, entraînant des manifestations telles que la rétention urinaire et la constipation.

Si l'un des effets secondaires mentionnés dans le manuel est aggravé ou si vous remarquez d'autres effets indésirables non mentionnés dans les instructions, parlez-en à votre médecin.

Surdosage:

En cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel de clozapine, dont le résultat a été enregistré, la mortalité est d'environ 12%. La plupart des décès étaient dus à une insuffisance cardiaque ou une pneumonie par aspiration et sont survenus après doses dépassant 2000 mg. Des cas de récupération après prise d'une dose supérieure à 10 000 mg sont décrits. Cependant, chez plusieurs patients adultes, principalement ceux qui n'ont pas reçu clozapine, prenant le médicament à une dose de 400 mg a conduit au développement de conditions comateuses potentiellement mortelles et dans un cas à un résultat létal.

Plaintes et symptômes

Somnolence, léthargie, confusion, coma, aréflexie, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, revitalisation des réflexes, convulsions; hypersalivation, pupilles dilatées, «flou» de la vision, fluctuations de la température corporelle; Hypotension artérielle, collapsus, tachycardie, arythmie; pneumonie d'aspiration, dyspnée, dépression respiratoire ou insuffisance respiratoire.

Traitement

Antidote spécifique à la drogue Clozapine n'existe pas. Dans les 6 premières heures après la prise du médicament - lavage gastrique et / ou l'utilisation de charbon actif. Thérapie symptomatique avec contrôle continu des fonctions du CCC, maintien de la fonction respiratoire, contrôle des électrolytes et équilibre acido-basique.

La dialyse péritonéale et l'hémodialyse dans le cas d'oligo- ou d'anurie (cependant, l'utilisation de ces méthodes ne contribue guère à une augmentation significative de l'excrétion en raison de la capacité élevée de la clozapine à se lier aux protéines plasmatiques).

Pour corriger certains des symptômes, les méthodes suivantes peuvent être utilisées.

Effets anticholinergiques

L'utilisation d'inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la physostigmine (pénètre dans la barrière hématoplacentaire), la pyridostigmine et la néostigmine.

Arythmie

L'utilisation de potassium, de sodium, de bicarbonate ou de préparations digitale en fonction des symptômes; l'utilisation de la quinidine et de la procaïnamide est contre-indiquée.

Hypotension artérielle

L'administration intraveineuse d'une solution d'albumine ou d'autres solutions de substitution de plasma. Les stimulants les plus efficaces de la circulation sanguine sont dopamine et les dérivés de l'angiotensine. Contre-indiqué dans l'utilisation de l'adrénaline et d'autres bêta-adrénomimétiques, car dans leur utilisation peut développer une vasodilatation supplémentaire.

Convulsions

Administration intraveineuse de diazépam ou perfusion intraveineuse lente de phénytoïne. Contre-indiqué dans l'utilisation de barbituriques à action prolongée. En raison de la possibilité de développer des réactions retardées, une surveillance médicale prudente doit être effectuée pendant un minimum de 5 jours.

Interaction:

Interaction pharmacodynamique

En même temps que la clozapine, les médicaments qui ont un effet inhibiteur significatif sur la fonction de la moelle osseuse ne peuvent pas être utilisés.Ne pas utiliser clozapine simultanément avec des médicaments antipsychotiques à action prolongée sous la forme de dépôts qui ont un effet myélosuppresseur potentiel et ne peuvent pas être rapidement éliminés de l'organisme si nécessaire, par exemple, lorsque survient une neutropénie.

La clozapine peut renforcer l'action centrale de l'éthanol, des inhibiteurs de la monoamine oxydase et des dépresseurs du SNC (tels que les médicaments contre la narcose, les inhibiteurs de H_2-récepteurs de l'histamine et benzodiazépines). Des cas d'issue létale lors de l'utilisation de combinaisons de ces médicaments avec la clozapine ont été notés.

Une attention particulière doit être observée lors du traitement des patients sous clozapine recevant (ou ayant reçu récemment) des benzodiazépines ou d'autres médicaments psychotropes, car cela augmente le risque le développement d'un collapsus qui, dans de rares cas, peut être sévère et entraîner un arrêt cardiaque et / ou une dépression respiratoire. On ne sait pas si la correction de la dose peut prévenir le développement d'un arrêt cardiaque et / ou de la respiration.

L'utilisation simultanée de médicaments au lithium ou d'autres médicaments qui affectent la fonction du système nerveux central peut augmenter le risque de développer une NSA.

En raison de la possibilité d'une action additive, il faut prendre des précautions lors de l'utilisation de médicaments ayant des effets anticholinergiques et hypotenseurs, ainsi que des médicaments qui dépriment la respiration. En raison de son action bloquante α-adrénergique, clozapine peut réduire l'effet hypertenseur de la norépinéphrine ou d'autres médicaments ayant un effet α-adrénomimétique prédominant, et modifier paradoxalement l'effet vasoconstricteur de l'épinéphrine.

Parce que le clozapine peut réduire le seuil convulsif, il peut être nécessaire d'ajuster la dose de médicaments antiépileptiques.

Il y a quelques rapports de saisies sévères, en incluant des patients sans épilepsie, aussi bien que des cas de delirium avec l'utilisation simultanée de clozapine avec l'acide valproic. Ces cas peuvent être le résultat d'une pharmacodynamie interaction, dont le mécanisme reste peu clair.

Lorsqu'il est utilisé simultanément avec des médicaments qui ont une forte capacité à se lier aux protéines du plasma sanguin (par exemple, warfarine et digoxine) il est possible d'augmenter la concentration de tels médicaments dans le plasma sanguin en relation avec une interaction compétitive au niveau des protéines plasmatiques. Si nécessaire, ajuster la dose de ces médicaments. Ainsi que d'autres antipsychotiques, clozapine devrait être utilisé avec prudence en même temps que d'autres médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT ou des perturbations électrolytiques.

Interaction pharmacocinétique

La clozapine est le substrat de nombreuses isoenzymes du groupe des cytochromes CYP450, en particulier 1A2 et 3A4 et 2ré6, ce qui réduit le risque d'interactions métaboliques au niveau de chaque isoenzyme individuelle. Néanmoins, la concentration de clozapine dans le plasma sanguin doit être surveillée chez les patients recevant un traitement avec plusieurs médicaments ayant une affinité pour une ou plusieurs de ces isoenzymes.

L'utilisation simultanée de médicaments capables d'interagir avec ces isoenzymes peut entraîner une augmentation ou une diminution de la concentration de clozapine ou de médicaments utilisés simultanément dans le plasma sanguin.

En théorie clozapine peut conduire à une augmentation de la concentration dans le plasma sanguin des antidépresseurs tricycliques, des dérivés de la phénothiazine ou des antiarythmiques 1C classe, qui sont connus pour se lier à l'isoenzyme CYP2ré6. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments.

À l'heure actuelle, cependant, il n'y a pas d'interactions cliniquement significatives. L'utilisation simultanée avec des médicaments qui affectent l'activité des isoenzymes du système de cytochrome CYP450, peut entraîner une modification de la concentration de clozapine dans le plasma sanguin.

Inhibiteurs des isoenzymes du système cytochrome CYP450

L'utilisation simultanée avec des médicaments qui suppriment l'activité des isoenzymes du système cytochrome CYP450, tel que cimétidine (inhibiteur des isoenzymes CYP1UNE2, 3A4, et 2ré6) ou l'érythromycine (inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4), clarithromycine, azithromycine, fluvoxamine (1A2), la perazine (1A2) ou ciprofloxacine (1A2) et les contraceptifs hormonaux pour administration orale (1A2, 3A4, 2C19) avec de la clozapine à fortes doses ont entraîné une augmentation de la concentration de clozapine dans le plasma sanguin et la survenue de réactions indésirables.

Chez les patients qui ont reçu clozapine simultanément avec la fluvoxamine, un inhibiteur des isoenzymes CYP3UNE4 et CYP1UNE2, il y avait une augmentation de la concentration de la première dans le plasma sanguin (jusqu'à 10 fois) ou d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, tels que paroxétine (inhibiteur de l'isoenzyme CYP1UNE2 et CYP2ré6), sertraline (inhibiteur d'isoenzyme CYP2C8/9 et CYP2ré6), fluoxétine (inhibiteur d'isoenzymes CYP2ré6, augmenter jusqu'à 2 fois) ou citalopram (éventuellement, un inhibiteur d'isoenzyme faible CYP1UNE2, très probablement, le plus faible parmi tous les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, ce qui provoque le développement d'interactions cliniques significatives). Malgré ce qui précède, il y a des rapports sur le développement d'une interaction cliniquement significative avec l'utilisation simultanée de la clozapine et du citalopram. Il y avait aussi une augmentation de la concentration de clozapine dans le plasma sanguin avec l'utilisation simultanée de venlafaxine.

Puissants inhibiteurs / inducteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, tels que les antimycotiques azolés et les inhibiteurs de la protéase, peuvent potentiellement modifier la concentration de clozapine dans le plasma sanguin, mais jusqu'à présent, de telles interactions n'ont pas été décrites.

Substrats d'isoenzymes

Caféine (substrat isoenzymatique CYP1UNE2) peut provoquer une augmentation de la concentration de clozapine dans le plasma sanguin. La concentration de clozapine diminue d'environ 50% dans les 5 jours suivant le retrait de la caféine. Ce phénomène devrait être pris en compte en cas de changement dans la consommation de café / thé.

Avec l'utilisation simultanée de la clozapine et de la ciprofloxacine à raison de 250 mg deux fois, une augmentation de la concentration de clozapine et N-desméthylclozapine dans le plasma sanguin. Des cas d'interaction ont également été signalés avec l'utilisation simultanée de la clozapine et de la norfloxacine ou de l'énoxacine.

Inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450

Préparations qui sont des inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4 systèmes du cytochrome P450 (par exemple, carbamazépine ou rifampicine) peut aider à réduire la concentration de clozapine dans le plasma sanguin. Quand L'abolition du traitement simultané par la carbamazépine a entraîné une augmentation de la clozapine dans le plasma sanguin.

Avec l'utilisation simultanée de phénytoïne, une diminution de la concentration de clozapine dans le plasma sanguin a été notée, suivie d'une diminution de l'efficacité de la dose précédemment efficace du médicament.

Les composants de la fumée de tabac sont des inducteurs d'isoenzyme CYP1UNE2. Dans le cas d'un arrêt brutal de fumer chez les gros fumeurs, une augmentation de la concentration de clozapine dans le plasma sanguin et, par conséquent, la sévérité des effets secondaires du médicament.

L'oméprazole est un inducteur d'isoenzymes CYP1UNE2 et CYP3UNE4, ainsi qu'un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. Des rapports séparés sur l'interaction avec les inhibiteurs de la pompe à protons ont été obtenus (une augmentation de la concentration de clozapine lorsqu'elle est utilisée simultanément avec l'oméprazole et le pantoprazole ou avec une combinaison de lansoprazole et de paroxétine).

Instructions spéciales:

Effets secondaires potentiellement graves de la drogue Clozapine est la granulocytopénie et l'agranulocytose, dont l'incidence est respectivement de 3% et 0,7%. L'agranulocytose peut constituer une menace pour la vie.

Après la détermination du nombre de leucocytes et le nombre absolu de neutrophiles est devenu répandu, l'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les patients qui ont eu agranulocytose diminué de manière significative. Pour cette raison, les précautions énumérées ci-dessous sont obligatoires.

Une drogue Clozapine ne doit être utilisé que chez les patients atteints de schizophrénie ou chez les patients atteints de psychose associée à la maladie de Parkinson qui ne répondent pas ou ne répondent pas suffisamment au traitement par d'autres antipsychotiques ou qui, dans le contexte d'autres médicaments antipsychotiques il existe des effets secondaires extrapyramidaux sévères (en particulier, les dyskinésies tardives).

Une drogue Clozapine Il peut également être utilisé chez les patients atteints de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs qui, en fonction de leur histoire et de leur tableau clinique actuel, ont un risque à long terme de récidive de comportement suicidaire.

Chez les patients de toutes ces catégories, le médicament Clozapine appliquer dans les conditions suivantes:

- Avant le début du traitement devrait être normal que le nombre de globules blancs (≥ 3.5 × 10⁹/ l [3500 / mm³]), et le nombre d'autres éléments uniformes de sang;

- les patients doivent surveiller régulièrement le nombre de leucocytes et, si possible, le nombre absolu de neutrophiles (ASC) sur le fond du traitement (chaque semaine pendant les 18 premières semaines puis au moins une fois par mois) et 1 mois après l'arrêt définitif du traitement. la drogue Clozapine.

Les patients qui dans le passé avaient des antécédents d'anomalies hématologiques, utilisent le médicament Clozapine c'est contre-indiqué.

Les médecins qui utilisent le médicament doivent se conformer entièrement aux exigences de sécurité.

Lors de chaque consultation, le patient recevant le médicament Clozapine, il est nécessaire de rappeler que si des signes d'une maladie infectieuse apparaissent, il doit immédiatement contacter le médecin traitant. Une attention particulière est requise pour les plaintes de symptômes pseudogrippaux ou d'autres signes de maladies infectieuses (en particulier, fièvre ou mal de gorge), ce qui peut indiquer une neutropénie. Dans de tels cas, un test sanguin général doit être effectué immédiatement.

Précautions spéciales

Indices hématologiques

Parce que le médicament Clozapine peut provoquer une agranulocytose, les précautions suivantes doivent être observées.

Simultanément avec le médicament Clozapine N'utilisez pas de médicaments qui peuvent inhiber significativement le sang. En outre, l'utilisation simultanée du médicament doit être évitée Clozapine avec des formes de dépôt d'antipsychotiques, puisque de tels médicaments peuvent déprimer l'hémopoïèse, et dans une situation d'urgence (par exemple, avec une granulocytopénie), il est impossible d'éliminer rapidement de telles formes médicinales du corps.

Chez les patients atteints de maladies primaires de la moelle osseuse dans l'histoire de la drogue Clozapine Il ne devrait être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque éventuel. Ces patients doivent être soigneusement examinés par un hématologue avant de commencer le traitement.

Avant d'utiliser le médicament Clozapine, chez les patients avec un faible nombre de leucocytes en raison de la neutropénie ethnique bénigne, l'hématologue devrait être d'accord.

Surveillance du nombre de leucocytes et d'ACN

10 jours avant le début du traitement avec le médicament Clozapine il est nécessaire de déterminer le nombre de leucocytes et d'autres éléments sanguins pour s'assurer que la préparation ne sera reçue que par les patients avec des paramètres normaux (le nombre de globules blancs ≥ 3,5 x 10⁹/ l [3500 / mm³]) et АЧН ≥ 2,0X10⁹/ l [2000 / mm³]). Au cours des 18 premières semaines de traitement, le nombre de leucocytes et d'ACN doit être déterminé toutes les semaines et pendant le traitement ultérieur - au moins 1 fois par mois; surveiller ces paramètres devraient être et dans un mois après la fin de la drogue Clozapine. Lors de chaque consultation, le patient recevant le médicament Clozapine, il faut rappeler qu'au premier signe de fièvre, de mal de gorge, d'autres symptômes pseudo-grippaux et, en particulier, d'autres symptômes d'une maladie infectieuse pouvant indiquer une neutropénie, il doit immédiatement consulter un médecin. Dans ce cas, vous devez déterminer immédiatement la formule leucocytaire.

Interruption de la thérapie en raison de causes non hématologiques

Les patients qui ont une pharmacothérapie Clozapine, qui a duré plus de 18 semaines, a été interrompu pendant plus de 3 jours (mais moins de 4 semaines), suivi hebdomadaire du nombre de leucocytes dans le sang pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie n'est détectée, vous pouvez aller contrôler les numérations globulaires à des intervalles de 4 semaines (mais au moins). Si la thérapie médicamenteuse Clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus; Au cours des 18 semaines de traitement suivantes, les numérations sanguines doivent être surveillées chaque semaine.

Faible nombre de leucocytes et d'ACN

Si dans les 18 premières semaines de traitement avec la drogue Clozapine le nombre de leucocytes diminue à 3,0-3,5⁹10 / l (3000-3500 / mm)³) et / ou l'APN diminue à 1,5- 2,0X10⁹/ l (1500-2000 / mm)³), un test sanguin général doit être effectué au moins deux fois par semaine. La même exigence s'applique également si, après 18 semaines de traitement, le nombre de leucocytes diminue à 2,5-3,0 x 10⁹/ l (2500-3000 / mm³) et / ou ASC diminue à 1.0-1,5X10⁹/ l (1000-1500 / mm)³).

Avec une diminution significative du nombre de leucocytes par rapport à la valeur initiale, il est nécessaire de déterminer à plusieurs reprises le nombre de leucocytes et formule leucocytaire.

Une diminution "significative" est définie comme une diminution unique du nombre de leucocytes de 3,0 × 10⁹/ l (3000 / mm)³) ou plus, ou comme une réduction totale de 3,0 × 10⁹/ l (3000 / mm)³) ou plus pour une période de trois semaines.

Une drogue Clozapine devrait être immédiatement annulé, si au cours des 18 premières semaines de traitement, le nombre de leucocytes diminue à <3.0х10⁹/ l (3000 / mm)³) ou ANCH diminue à <1,5 10⁹/ l (1500 / mm³), ou si dans la période après 18 semaines de traitement, le nombre de leucocytes diminue à <2,5 10⁹/ l (2500 / mm)³) ou ANCH diminue à < l , 0x10⁹/ l (1000 / mm)³).

Par la suite, le nombre de leucocytes et le nombre d'autres éléments sanguins doivent être déterminés quotidiennement, et les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement de symptômes pseudogrippaux ou d'autres symptômes, indiquant une maladie infectieuse. Après le retrait de la drogue Clozapine surveiller les taux sanguins devraient être jusqu'à ce qu'ils reviennent à la normale.

Si, malgré l'annulation de la drogue Clozapine, le nombre de globules blancs diminue moins 2,0X10⁹/ l (2000 / mm)³) et / ou ACHN diminué en dessous de 1.0х10⁹/ l (1000 / mm)³), le traitement de cette affection doit être effectué sous la supervision d'un hématologue expérimenté.

Si possible, le patient doit être dirigé vers une unité d'hématologie spécialisée, où il est possible de le placer dans une boîte séparée et d'utiliser GM-CSF (granulocyte-macrophagal facteur de stimulation des colonies) ou G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes). Le facteur de stimulation des colonies est recommandé d'être annulé après que l'ASC soit à nouveau augmenté à un niveau supérieur à 1.0x10.⁹/ l (1000 / mm)³).

En cas de développement d'une maladie infectieuse, un traitement antibiotique doit être démarré immédiatement en raison de la possibilité de développement d'un choc septique.

Les patients à qui le médicament Clozapine a été aboli en raison du faible nombre de leucocytes (voir ci-dessus), l'utilisation répétée du médicament n'est pas recommandée Clozapine. Pour confirmer les valeurs des paramètres hématologiques, le test sanguin est recommandé d'être effectué pendant deux jours d'affilée, cependant, le médicament Clozapine devrait être annulé après réception des résultats de la première analyse.

En cas d'éosinophilie, arrêter le médicament Clozapine Il est recommandé si le nombre d'éosinophiles dépasse 3,0X10⁹/ l (3000 / mm)³), et le traitement peut être repris seulement après la réduction du nombre d'éosinophiles à un niveau inférieur à 1,0x10.⁹/ l (1000 / mm)³).

Dans le cas de la thrombocytopénie, le médicament Clozapine il est recommandé d'annuler si le nombre de plaquettes a diminué jusqu'à < 50X10⁹/ l (50 000 / mm³).

Autres précautions

Cardiotoxicité

Chez les patients atteints d'une maladie cardiaque, le médicament doit être utilisé à une dose initiale faible (le premier jour - 12,5 mg à la fois). La dose doit être augmentée lentement et progressivement. Pour l'exactitude du dosage, employez les comprimés de clozapine 25 mgs avec un risque différent de fabricant. Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire grave ont un médicament contre-indiqué. Les patients atteints d'une maladie cardiaque, d'antécédents ou ayant des anomalies cardiaques lors d'un examen physique doivent être référés à un spécialiste pour un examen plus approfondi, qui doit inclure un ECG. Chez ces patients, le médicament Clozapine Il ne devrait être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque éventuel. Le médecin traitant devrait envisager d'effectuer un ECG avant de commencer le traitement.

Dans le contexte de la drogue Clozapine Une hypotension orthostatique peut survenir avec ou sans évanouissement. Dans de rares cas (environ chez un patient sur 3000), l'effondrement peut être sévère et s'accompagner d'une cessation de la circulation sanguine et / ou de la respiration avec un pronostic fatal. La probabilité de tels phénomènes augmente au stade de la sélection initiale de la dose (en particulier en cas d'augmentation rapide de la dose); très rarement, ils se sont produits même après la première utilisation de la drogue. Ces complications, apparemment, se produisent plus fréquemment lorsque le médicament est utilisé simultanément avec des benzodiazépines ou d'autres médicaments psychotropes. À cet égard, au début du traitement avec la drogue Clozapine il est nécessaire de fournir une surveillance médicale complète du patient.

Au cours des deux premiers mois de traitement, dans de rares cas, une tachycardie de repos peut survenir, accompagnée d'arythmie, d'essoufflement ou de symptômes d'insuffisance cardiaque; Dans de très rares cas, ces phénomènes peuvent survenir à des stades ultérieurs du traitement. Si de tels symptômes apparaissent (en particulier pendant la période de sélection de la dose), il faut le faire le plus tôt possible mesures diagnostiques afin d'exclure la myocardite. Les symptômes de la myocardite causée par la clozapine peuvent également ressembler aux symptômes de l'infarctus du myocarde ou de la grippe. Il y avait aussi des cas d'infarctus du myocarde avec un résultat fatal. Cependant, en raison de la maladie cardiaque sévère qui était présente chez les patients avant même le début du traitement, il était difficile d'évaluer la relation causale avec la clozapine.

En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, le médicament Clozapine devrait être immédiatement annulé, et le patient devrait être envoyé au cardiologue sans délai.

Des signes et des symptômes similaires peuvent survenir à des stades ultérieurs du traitement et, dans de très rares cas, peuvent être associés à une cardiomyopathie. Dans de tels cas, un examen plus approfondi est montré. Lors de la confirmation du diagnostic de cardiomyopathie, le médicament Clozapine devrait être annulé.

Chez les patients ayant eu une myocardite ou une myocardiopathie causée par la clozapine, une utilisation répétée n'est pas recommandée.

Dans certains cas, l'éosinophilie a été notée simultanément avec une myocardite (environ 14% des cas) et une péricardite / épanchement péricardique; Cependant, si l'éosinophilie est un prédicteur fiable de cardite, est inconnue. Il est possible de développer une insuffisance valvulaire mitrale chez les patients diagnostiqués avec une cardiomyopathie sur le fond du traitement médicamenteux. Des cas d'insuffisance valvulaire mitrale ont été signalés chez des patients atteints de cardiomyopathie associée à un traitement par la clozapine. Dans ces cas, avec une échocardiographie bidimensionnelle, une régurgitation modérée ou modérée est notée.

Les patients atteints de la maladie de Parkinson dans les premières semaines de traitement doivent surveiller la pression artérielle en position debout et couchée.

Intervalle d'allongement QT

Comme les autres antipsychotiques, clozapine il est recommandé d'être utilisé avec prudence chez les patients qui ont CCC ou maladie à intervalle QT dans une histoire de famille. Comme les autres médicaments antipsychotiques, clozapine il est recommandé d'être utilisé avec prudence en même temps que les médicaments qui peuvent allonger l'intervalle QTc.

Evénements vasculaires cérébraux

Dans le contexte de l'utilisation de certains antipsychotiques atypiques chez les patients atteints de démence, le risque d'événements vasculaires cérébraux indésirables a augmenté d'environ 3 fois. La raison pour laquelle le risque de tels phénomènes augmente, n'est pas établie. Le risque accru de tels événements ne peut pas être exclu pour d'autres antipsychotiques ou pour d'autres catégories de patients. À cet égard, le médicament Clozapine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'AVC.

Épilepsie

Une drogue Clozapine peut réduire le seuil convulsif. Depuis l'utilisation de la drogue Clozapine crises épileptiques ont été notées, dont la fréquence et la gravité dépendaient des doses de la drogue, les patients atteints d'épilepsie dans l'histoire pendant le traitement avec le médicament Clozapine Dans de tels cas, vous devez réduire la dose du médicament et, si nécessaire, commencer un traitement anticonvulsivant.

Chez les patients avec des crises convulsives dans l'anamnèse, la dose du médicament le premier jour devrait être de 12,5 mg une fois par jour; Une augmentation supplémentaire de la dose doit être faite lentement et progressivement. Pour l'exactitude du dosage, employez les comprimés de clozapine 25 mgs avec un risque différent de fabricant.

Fièvre

Dans le contexte de la prise du médicament Clozapine la température corporelle chez les patients peut augmenter temporairement à 38 ° C ou plus (avec la plus grande probabilité dans les 3 premières semaines de traitement). En règle générale, une telle fièvre est bénigne. Dans certains cas, il peut être accompagné d'une augmentation ou d'une diminution du nombre de leucocytes.

Les patients présentant de la fièvre devraient être soigneusement examinés pour exclure une maladie infectieuse ou une agranulocytose. En cas de forte fièvre, la possibilité d'une AINS doit être prise en compte.Si la NSA est diagnostiquée, le médicament doit être immédiatement arrêté Clozapine et commencer les activités thérapeutiques nécessaires.

Une drogue Clozapine peut avoir un effet sédatif et entraîner une augmentation du poids corporel, augmentant ainsi le risque de thromboembolie; pour cette raison, l'immobilisation devrait être évitée.

Effets anticholinergiques

Une drogue Clozapine a une activité anticholinergique, qui peut causer des effets secondaires de divers organes et systèmes du corps, de sorte que les patients atteints d'hypertrophie de la prostate et de glaucome à angle fermé clozapine devrait être utilisé sous surveillance étroite. Peut-être à cause de son action anticholinergique clozapine peut causer des troubles du péristaltisme intestinal, dont le degré d'expression varie de la constipation aux selles, l'obstruction intestinale et la parésie intestinale. Dans de rares cas, de tels événements ont conduit à un résultat mortel.

Avec une extrême prudence, le médicament doit être utilisé chez les patients atteints d'une maladie du côlon ou d'une intervention chirurgicale sur les organes abdominaux inférieurs qui produisent simultanément des médicaments pouvant causer la constipation (notamment des médicaments anticholinergiques, par exemple, divers antipsychotiques, antidépresseurs et antiparkinsoniques). , puisque ce dernier peut aggraver la situation. La constipation est extrêmement important de reconnaître et de traiter activement.

Une prudence particulière est requise lors de l'utilisation du médicament Clozapine simultanément avec les benzodiazépines (ou avec d'autres médicaments d'action centrale).

Troubles métaboliques

Dans le contexte de l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, y compris le médicament Clozapine, il y avait des troubles métaboliques qui pourraient augmenter le risque de complications du CVS et des troubles de la circulation cérébrale. De tels troubles métaboliques peuvent inclure l'hyperglycémie, la dyslipoprotéinémie et le gain de poids. Bien que certains troubles métaboliques puissent se produire dans le contexte de l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, chaque médicament de cette classe a son propre spectre d'effets secondaires.

Hyperglycémie

Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémie sévère (parfois conduisant à une acidocétose ou à un coma hyperosmolaire) ont été rapportés, qui sont apparus même lorsque la clozapine était utilisée chez des patients sans antécédents d'hyperglycémie. La relation causale entre ces phénomènes et l'utilisation de la clozapine n'a pas été établie, bien qu'après le retrait du médicament chez la plupart des patients, la concentration de glucose dans le sang soit revenue à la normale. Dans un petit nombre de cas, il y avait une association positive avec l'utilisation répétée du médicament. L'effet de la clozapine sur le métabolisme du glucose chez les patients atteints de diabète sucré préexistant n'a pas été étudié. Chez les patients atteints de diabète sucré qui commencent à utiliser des antipsychotiques atypiques, la concentration de glucose sérique doit être régulièrement déterminée. Chez les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (en particulier avec un poids corporel excessif et un diabète dans l'histoire familiale) qui commencent à utiliser des antipsychotiques atypiques, la concentration de glycémie à jeun doit être déterminée avant le début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Si les patients utilisent le médicament Clozapine, il ya une hyperglycémie avec des symptômes tels que la polydipsie, la polyurie, la polyphagie ou la faiblesse, devrait envisager le développement d'une violation de la tolérance au glucose. Les patients qui, dans le contexte de antipsychotiques atypiques causer des symptômes d'hyperglycémie, devrait déterminer la concentration de glucose sur un estomac vide.Dans certains cas, après l'abolition des antipsychotiques atypiques, la concentration de glucose est revenue à la normale; dans d'autres cas, l'hyperglycémie nécessitait un traitement supplémentaire, malgré le retrait des médicaments. Chez les patients atteints d'hyperglycémie sévère, développé dans le contexte de la drogue, devrait envisager la question de l'annulation de la drogue Clozapine.

Dislipoprotéinémie

Les patients qui utilisent des antipsychotiques atypiques, y compris clozapine, il y avait des violations du métabolisme des lipides. Les paramètres du métabolisme des lipides chez ces patients sont recommandés pour être contrôlés (au début et régulièrement pendant le traitement).

Gain de poids

Chez les patients prenant des antipsychotiques atypiques, y compris clozapine, il y avait une augmentation du poids corporel. Un contrôle régulier du poids doit être surveillé chez ces patients.

Catégories spéciales de patients

Dysfonctionnement du foie

L'utilisation d'antipsychotiques atypiques, incl. préparation Clozapine chez les patients atteints d'une maladie du foie est possible avec un suivi régulier de la fonction hépatique. Si pendant le traitement avec le médicament Clozapine développer des symptômes qui peuvent indiquer une violation de la fonction hépatique (tels que des nausées, des vomissements ou une perte d'appétit), devraient déterminer immédiatement la fonction hépatique. Dans le cas d'une augmentation cliniquement significative de ces indicateurs ou de l'apparition de symptômes d'ictère, traitement médicamenteux Clozapine devrait être interrompu. La reprise du traitement n'est possible que si la fonction hépatique est normalisée. Dans de tels cas, les patients doivent être étroitement surveillés.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale de gravité légère et modérée le médicament doit être utilisé dans une faible dose initiale (le premier jour - 12,5 mg à la fois). Pour l'exactitude du dosage, employez les comprimés de clozapine 25 mgs avec un risque différent de fabricant.

Patients âgés de plus de 60 ans

Chez les patients de ce groupe d'âge, le traitement est recommandé à partir d'une dose plus faible.

Dans le contexte de la drogue Clozapine Une hypotension orthostatique peut survenir. Il y a également eu de rares cas de tachycardie, qui peuvent ne pas disparaître pendant longtemps.Cette catégorie de patients, en particulier les patients avec un trouble de la fonction CCC, peut être plus susceptible d'être affectée par ces effets que les patients plus jeunes. En outre, certains patients âgés de plus de 60 ans peuvent être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques du médicament. Clozapine (par exemple, la rétention urinaire et la constipation).

Troubles psychosociaux / comportementaux chez les patients âgés > 60 ans avec la démence

La clozapine n'est pas indiquée pour le traitement de la psychose / des troubles psychotiques chez les patients âgés de plus de 60 ans atteints de démence, car l'efficacité et l'innocuité de la clozapine chez les patients de cette catégorie n'ont pas été prouvées.

Dans le contexte de l'utilisation d'antipsychotiques atypiques chez les patients âgés de plus de 60 ans présentant une psychose / ou des troubles du comportement, en raison de la démence, le risque de décès a augmenté. L'analyse des données a montré que chez les patients de cette catégorie, le risque de décès dans le contexte de l'utilisation de ces agents était 1,6-1,7 fois plus élevé que dans le contexte de l'application du placebo. Les facteurs qui augmentent le risque de décès dans le contexte de l'utilisation des antipsychotiques comprennent: sédation, maladie SSS (par exemple, arythmie, mort subite cardiaque) ou une maladie pulmonaire (par exemple, une pneumonie avec ou sans aspiration).

Symptômes réflectifs / symptômes de sevrage

Si nécessaire, un retrait drastique du médicament Clozapine (par exemple, pour des raisons leucopénie), le patient doit être soigneusement examiné pour le retour des symptômes psychotiques et des symptômes cholinergiques ricochet, en particulier une augmentation de la transpiration, des maux de tête, des nausées, des vomissements et des diarrhées.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Une drogue Clozapine peuvent avoir un effet sédatif et réduire le seuil de convulsion, de sorte que les patients doivent s'abstenir de contrôler les véhicules et les mécanismes.

Forme de libération / dosage:Comprimés 25 mg et 100 mg.

Emballage:

10 comprimés par emballage de cellule de contour en film de polychlorure de vinyle et feuille d'aluminium laqué imprimé ou emballage souple à base de feuille d'aluminium.

Pour 5 paquets de contour avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conformément aux règles de stockage des substances puissantes.

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration, indiqué sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004218

Date d'enregistrement:29.03.2017

Date d'expiration:29.03.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:MOSCOW ENDOCRINE FACTORY, FSUE MOSCOW ENDOCRINE FACTORY, FSUE Russie

Fabricant: & nbsp

MOSCOW ENDOCRINE FACTORY, FSUE Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp19.04.2017

Instructions illustrées

Instructions

Clozapine (Clozapine)