Necklair - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeFingolimodFingolimod

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Forme de dosage: & nbspcapsules

Composition:

1 capsule contient:

substance active: chlorhydrate de fingolimoda 0,56 mg (correspondant à 0,50 mg de base de phingolimod);

Excipients: lactose 47,45 mg, povidone 1,04 mg, polyéthylène glycol-6000 0,95 mg.

La description:

Capsules 0,5 mg: capsules de gélatine dure n ° 3 avec un boîtier blanc opaque et un couvercle opaque bleu.

Contenu des capsules: poudre blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Remède contre la sclérose en plaques

ATX: & nbsp

L.04.A.A.27 Fingolimod

Pharmacodynamique:

Le fingolimod module les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1Précepteurs). Fingolimod est métabolisé par la sphingosine kinase en métabolite actif du phignolyimophosphate. En concentrations nanomolaires, le phignolyimophosphate se lie à siroterles récepteurs des types 1, 3 et 4 à la surface des lymphocytes et pénètre rapidement dans le système nerveux central (SNC) par la barrière hémato-encéphalique, S1Précepteurs 1, 3 et 5 à la surface des neurones. Communiquer avec S1Précepteurs de lymphocytes, fingolimodfosfat bloque la capacité des lymphocytes à quitter les ganglions lymphatiques, ce qui conduit à une redistribution des lymphocytes dans le corps. Dans le même temps, le nombre total de lymphocytes dans le corps ne diminue pas.

La redistribution des lymphocytes conduit à une diminution de l'infiltration lymphocytaire du système nerveux central, à une diminution de la gravité de l'inflammation et au degré d'endommagement du tissu nerveux.

Dans les 4-6 heures après une dose unique de 0,5 mg, le nombre de lymphocytes sanguins est réduit à environ 75% de la valeur initiale. Avec une consommation quotidienne prolongée du médicament, le nombre de lymphocytes continue à diminuer dans les 2 semaines, atteignant un minimum de 500 cellules / μl ou environ 30% du niveau de base. 18% des patients avaient (au moins une fois) une diminution du nombre de lymphocytes inférieurs à 200 cellules / μl. Avec l'administration régulière du médicament, une diminution du nombre de lymphocytes a persisté. Comme la plupart des lymphocytes T et B traversent constamment les organes lymphoïdes, l'effet du phylogolimod sur ces cellules est le plus prononcé. Cependant, environ 15-20% des lymphocytes T, qui sont des cellules effectrices de la mémoire immunitaire et jouent un rôle important dans le contrôle immunitaire périphérique, ne traversent pas les organes lymphoïdes et ne sont pas affectés par la phylogénie.

Quelques jours après l'arrêt du médicament dans le sang, il y a une augmentation du nombre de lymphocytes. La normalisation du nombre de lymphocytes se produit 1-2 mois après l'arrêt du traitement. La réception constante de phyngolimoda conduit à une petite diminution du nombre de neutrophiles à environ 80% de la ligne de base. Les monocytes ne sont pas affectés par le phylogénure.

Lors de l'utilisation du médicament chez les patients atteints de sclérose en plaques remittiruyutsim (score moyen sur l'échelle d'incapacité pour EDSS 2.0) phingolimod dans une dose de 0,5 mg réduit l'incidence des manifestations cliniques de la maladie de 54%. Lors de la prise du médicament, 70% des patients ont eu une rémission stable pendant 2 ans (contre 45,6% dans le groupe placebo). Fingolimod réduction significative du risque de progression de l'incapacité, augmentation significative du délai avant le début d'une période de confirmation de la progression de l'incapacité de 3 mois et 6 mois (estimée comme une augmentation de la note d'échelle) EDSS de la ligne de base) par rapport au placebo. Les résultats de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau chez des patients atteints de sclérose en plaques sur fond de traitement avec phygolymodome confirment une diminution significative de l'activité de la maladie (intensité du processus inflammatoire dans le système nerveux central, taille et nombre de foyers de démyélinisation).

Pharmacocinétique

Un métabolite pharmacologiquement actif est (S) - énantiomère du phignolyimophosphate.

Absorption

En cas d'ingestion,> 85% de la dose est absorbée. Absorption fingolimoda se produit lentement (le temps d'atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin, t_max 12-16 heures).

La biodisponibilité absolue avec l'administration orale est de 93%. La concentration à l'équilibre dans le plasma sanguin est atteinte dans les 1-2 mois suivant la prise régulière du médicament (1 fois par jour). La concentration à l'équilibre du phingolimod est environ 10 fois supérieure à sa concentration après la première administration. Après un apport répété de 0,5 mg une fois par jour, les concentrations de phyngolimod et de phignolyimophosphate augmentent, probablement proportionnellement à la dose.

La nourriture n'affecte pas la concentration maximale (C_max) ou l'exposition (AUC - aire sous la courbe "concentration-temps") phingolimod ou phingolyimophosphate.

Distribution

Le fingolimod est significativement distribué dans les érythrocytes (fraction de fingolimoda dans les globules sanguins 86%) .Le finkolimodfosfat a moins de capacité à pénétrer dans les cellules sanguines (fraction dans les cellules sanguines <17%). Fingolimod et le phignolyimophosphate se lie à un degré élevé avec les protéines du plasma sanguin (> 99%). La relation entre le phignolimod et le phignolimophosphate avec les protéines plasmatiques ne change pas chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique. Fingolimod est largement distribué dans les tissus du corps (le volume de distribution est d'environ (1200 ± 260) L). Fingolimod pénètre dans le cerveau, ce qui a été démontré dans une étude clinique sur des volontaires sains.

Dans l'étude, 13 volontaires avec remise de la sclérose en plaques, qui ont reçu en équilibre phingolimod à la dose de 0,5 mg, la quantité de phngolimod (ou phongolimophosphate) dans le liquide séminal était 10 000 fois plus faible que la dose initiale (0,5 mg).

Métabolisme

La biotransformation de la phylogolimoda chez l'homme se produit par phosphorylation stéréosélective inverse à pharmacologiquement active (S) - énantiomère du phignolyimophosphate, et par biotransformation oxydative à travers l'isoenzyme du cytochrome CYP4F, principalement CYP4F2, et la désintégration subséquente comme des acides gras en métabolites inactifs, et également par la formation d'analogues de céramides non polaires pharmacologiquement inactifs de phylogénure.

Après une ingestion unique de phyloglymide par voie orale, les principaux composants du phylogolimide présents dans le sang pendant 34 jours après l'admission sont: phingolimod (23,3%), le phignolyimophosphate (10,3%) et les métabolites inactifs (métabolite M3 de l'acide carboxylique (8,3%), métabolite du céramide M29 (8,9%) et métabolite du céramide M30 (7,3%)).

Excrétion

L'indicateur de clairance phingolimoda du sang est (6.3±2,3) l / h, et la moyenne finale attendue T_1/2 est 6-9 jours. Les niveaux de phngolimod et de phignolyimophosphate diminuent de manière similaire dans la phase terminale, ce qui conduit à une T_1/2. Après administration orale, 81% de la dose est lentement excrétée dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. Fingolimod et phongolyimophosphate ne sont pas libérés intacts dans l'urine, mais sont les principaux composants des métabolites du médicament dans les fèces, où la quantité de chacun est <2,5% de la dose. Après 34 jours, le retrait de la dose acceptée est de 89%.

Caractéristiques des groupes de patients individuels

La pharmacocinétique du phignolimod et du phignolyimophosphate ne diffère pas chez les hommes et les femmes, chez les patients d'origines ethniques différentes.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale conduit à une augmentation AUC de 34 et 14% pour le phylogolimide et le phignolyimophosphate, respectivement.

Finkolimod doit être utilisé avec prudence patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modéréedans lequel AUC Fingolimoda augmente de 12 et 44% respectivement. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (classes B et C de Child-Pugh), la demi-vie du médicament augmente d'environ 50%.

Le mécanisme d'inférence et les résultats d'études de pharmacocinétique de population indiquent qu'aucun ajustement de dose n'est requis pour les patients âgés. Des précautions doivent être prises pour utiliser Necklair® chez les patients de plus de 65 ans en raison d'une expérience clinique limitée.

La pharmacocinétique de Neckler® chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Les indications:

Neckler® est indiqué pour la monothérapie de patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente, rémittente et hautement active, pour les groupes de patients suivants:

- Patients avec une activité élevée de la maladie, malgré la thérapie, avec au moins un médicament qui modifie le cours de la maladie. Ces patients peuvent être définis comme «ne répondant pas» à un traitement complet et adéquatement prescrit (généralement - au moins un an de traitement), un type de traitement qui modifie l'évolution de la maladie. Les patients doivent avoir au moins 1 rechute au cours de l'année précédente pour la thérapie, et au moins 9 foyers T2, déterminés à partir de l'IRM du cerveau, ou au moins un centre lésionnel accumulant du gadolinium. Les «non-répondeurs» peuvent également être définis comme des patients présentant une fréquence constante ou croissante de rechute, ou poursuite des rechutes sévères, par rapport à l'année précédente;

- Ppatients atteints de sclérose en plaques sévère à développement rapide, définie comme la présence de 2 poussées invalidantes ou plus dans l'année, ou la présence d'un ou plusieurs foyers accumulant du gadolinium, selon l'IRM du cerveau, ou une augmentation significative des lésions T2 selon l'IRM, en comparaison avec les données de l'IRM précédente.

Le fingolimod est prescrit pour réduire la fréquence des exacerbations cliniques de la maladie et réduire le risque de progression de l'invalidité.

Contre-indications

- Syndrome d'immunodéficience;

- risque accru d'infections opportunistes, y compris chez les patients immunodéprimés recevant un traitement immunosuppresseur maintenant ou dans le passé;

- phases actives des infections sévères, infections chroniques (hépatite, tuberculose);

- les néoplasmes malins détectés dans la phase active, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau;

- lésions hépatiques graves (classe C de Child-Pugh);

- hypersensibilité à fitolimodu ou à tout autre composant du médicament.

L'efficacité et la sécurité de Necklair chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Grossesse et allaitement:

Avant de commencer le traitement avec Necklair®, les femmes ayant un potentiel fertile devraient recevoir un résultat négatif au test de grossesse.

Pendant le traitement avec le médicament et au moins 2 mois après la fin de son utilisation, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées. Il est nécessaire d'exclure la grossesse avant le traitement par phylogolimide. Si pendant la grossesse phygolimodom apparaît la grossesse, alors la thérapie devrait être annulée.

Selon les résultats d'études expérimentales, l'effet négatif du Fingolimod sur la fertilité est peu probable.

Lorsque Neckler® est prescrit, un médecin doit informer les femmes en âge de procréer du risque possible d'un effet négatif du médicament sur le fœtus pendant la grossesse. Lorsque le médicament a été utilisé dans des études expérimentales, la toxicité pour la reproduction a été identifiée, y compris la mort fœtale et les anomalies du développement des organes, en particulier la non-prolifération du canal artériel et les défauts de la cloison interventriculaire. En outre, les récepteurs de sphingosine-1-phosphate sur lesquels phingolimod, sont impliqués dans la formation de vaisseaux pendant l'embryogenèse. À l'heure actuelle, on ignore l'influence de la phylogolimoda sur la formation du système cardiovasculaire chez l'homme, et les données sur l'utilisation du médicament chez la femme enceinte sont très limitées. Dans les essais cliniques, 20 grossesses ont été signalées chez des patients phingolimod, mais ces données sont insuffisantes pour évaluer l'innocuité de l'utilisation du phylogolimod dans cette catégorie de patients.

Les données sur l'effet du phylogolimus sur l'activité contractile de l'utérus et l'accouchement ne sont pas disponibles.

Dans les études expérimentales chez les animaux recevant le médicament, il y avait une libération du médicament avec du lait. La concentration du médicament dans le lait des animaux était 2 à 3 fois plus élevée que dans le plasma des animaux en lactation. Compte tenu de la possibilité théorique de développer des réactions indésirables chez les nourrissons qui allaitent, il est nécessaire d'arrêter l'allaitement ou d'annuler le médicament.

Dosage et administration:

Dose recommandée de la drogue est une capsule de 0,5 mg par voie orale une fois par jour, quel que soit le moment de l'ingestion.

En cas d'absence, le lendemain Neckler® est appliqué à l'heure habituelle. Le médicament est destiné à une utilisation à long terme.

Les patients ayant reçu un traitement préalable par l'interféron bêta et l'acétate de glatiramère, avec une bonne tolérance (pas de neutropénie), peuvent être transférés chez Necklair®.

Lors de l'utilisation de Necklair® 2-3 mois après l'arrêt du traitement par natalizumab, un effet articulaire renforcé sur le système immunitaire est possible en raison de la longue demi-vie du natalizumab. Des précautions doivent être prises lors du transfert d'un patient du natalizumab à phingolimod.

Après avoir pris la première dose de Neckler®, tous les patients doivent être observés pendant 6 heures: mesure de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, électrocardiographie avant le début du traitement et 6 heures après la première dose du médicament. médicament dans le but de diagnostic précoce des manifestations possibles de la bradyarythmie.

Avec le développement de la bradyarythmie dans le contexte de l'initiation de la thérapie avec le médicament, si nécessaire, des mesures appropriées doivent être prises pour corriger ce trouble, et le patient doit être surveillé jusqu'à ce que cette condition soit soulagée. S'il est nécessaire d'effectuer un traitement médicamenteux au cours de la période de surveillance après la première dose, le suivi du patient doit être poursuivi dans les milieux hospitaliers au moins jusqu'au lendemain matin. Après l'application de la deuxième dose de Neckler ® chez ces patients, il est nécessaire de répéter toutes les mesures, ainsi qu'après l'application de la première dose du médicament.

Un suivi supplémentaire jusqu'à la résolution de l'Etat est également requis dans les cas suivants:

- si la fréquence cardiaque après 6 heures après la première prise du médicament est <45 bpm, ou est la plus petite valeur pour toute la période d'observation;

- lorsqu'un blocage AV de grade II ou plus récemment diagnostiqué est détecté par les données de l'ECG 6 heures après la première administration du médicament;

- si l'intervalle QTc sur l'ECG est ≥500 ms.

Lors de la reprise du traitement par Necler®, après une interruption du traitement, il est nécessaire de surveiller l'activité du système cardiovasculaire, ainsi qu'après la prise de la première dose, en cas d'interruption du traitement:

- au moins 1 jour pendant les 2 premières semaines de traitement;

- plus de 7 jours à la 3e ou 4e semaine de traitement;

- plus de 2 semaines après le traitement a duré plus d'un mois.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La correction de la dose du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité légère et modérée n'est pas requise. Le traitement par Necler® chez les patients atteints d'insuffisance hépatique doit être fait avec précaution. Il est recommandé de surveiller l'activité des transaminases hépatiques 6 mois avant le début du traitement par le médicament. En l'absence de manifestations cliniques de lésions hépatiques, la détermination du taux de transaminases hépatiques est recommandée à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement, puis périodiquement. L'activité accrue des transaminases hépatiques ≥ 5 VGN nécessite une étude biochimique plus fréquente du sérum, y compris la détermination de la bilirubine et de la phosphatase alcaline.Lorsque des symptômes apparaissent suggérant une violation de la fonction hépatique (vomissements et nausées d'étiologie inconnue, jaunisse, douleurs abdominales) , fatigue, anorexie, couleur foncée de l'urine), il est nécessaire de déterminer l'activité des enzymes hépatiques. Si des lésions hépatiques sont détectées, le traitement par le médicament doit être arrêté.

L'utilisation de Neckler® chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) est contre-indiquée.

Patients d'âge avancé (plus de 65 ans)

La correction de la dose du médicament dans cette catégorie de patients n'est pas requise, mais le traitement doit être effectué avec précaution en raison du manque d'expérience clinique dans l'utilisation du médicament chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Les patients atteints de diabète sucré

Les études sur l'utilisation de Necklair® chez les patients atteints de diabète sucré n'ont pas été réalisées. Le soin doit être pris en prescrivant le médicament dans cette catégorie de patients en raison du risque de développer l'oedème maculaire, afin d'exclure le développement dont il est exigé pour effectuer régulièrement le contrôle ophtalmique.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La correction de la dose du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas requise.

Patients de moins de 18 ans

L'efficacité et la sécurité de Neckler® chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Arrêt du traitement médicamenteux

À l'arrêt du traitement par la préparation il faut prendre en considération, que la normalisation de la quantité des lymphocytes se passe dans 1-2 mois après la dernière application de la préparation Nesklerj. Étant donné que l'administration d'immunosuppresseurs dans les 1 à 2 mois suivant l'arrêt du traitement par Neckler® est possible, un effet inhibiteur additionnel sur le système immunitaire est possible, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation des immunosuppresseurs peu après l'arrêt du traitement.

Effets secondaires:

Lorsque le phylogolimide a été utilisé à une dose de 0,5 mg, les événements indésirables graves (EI) suivants ont été observés: infections, œdème maculaire et blocus auriculo-ventriculaire au début du traitement. Le plus fréquent (fréquence ≥ 10%) lors de l'utilisation du médicament à une dose de 0,5 mg était un mal de tête, une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques, de la diarrhée, de la toux, de la grippe, de la sinusite et des maux de dos.

Voici les phénomènes indésirables (EI) en fonction de la fréquence de leur apparition: très souvent (> 1/10 rendez-vous); souvent (1 / 10-1 / 100 rendez-vous); rarement (1 / 100-1 / 1000 rendez-vous); rarement (1 / 1000-1 / 10 000 rendez-vous); très rarement (<1/10000 affectations), y compris les messages individuels. Dans chaque fréquence, les AH sont disposés par ordre décroissant de gravité. La cause la plus fréquente (fréquence de plus de 1%) de l'arrêt du traitement (dose de 0,5 mg) était une augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALAT) - 2,2%.

Infections et infestations Souvent - Infections causées par le virus de la grippe, la sinusite; souvent - la bronchite, les infections provoquées par le virus de l'herpès, le zona, le pityriasis; rarement - pneumonie *.

Violations du système sanguin et lymphatique: souvent - Lymphopénie, leucopénie.

Les troubles mentaux: souvent - Dépression; rarement - Humeur dépressive.

Les perturbations du système nerveux: Souvent - mal de tête; souvent - vertiges, migraine; rarement - un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible.

Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - Vision floue; rarement - l'œdème maculaire.

Maladie cardiaque souvent - bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire.

Troubles vasculaires: augmentation de la pression artérielle.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: Souvent - la toux, souvent - essoufflement.

Troubles du tractus gastro-intestinal: Souvent - la diarrhée.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - eczéma, alopécie, démangeaisons.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Souvent - mal au dos.

Troubles généraux: souvent - asthénie.

Données de laboratoire et instrumentales: Souvent - augmentation de l'activité des enzymes hépatiques (ALT, GGT, ACTE); souvent - Augmentation des triglycérides du sang; rarement - neutropénie.

* AE, dont la relation avec la prise du médicament est considérée comme "probable".

Infections

Lorsque la phylogolimode a été utilisée dans des essais cliniques à la dose recommandée (0,5 mg une fois par jour) chez des patients atteints de SRR, l'incidence globale des infections (65,1%) était similaire à celle observée dans le groupe placebo.

Cependant, chez les patients qui ont reçu phingolimod, la bronchite, le zona et la pneumonie étaient plus fréquents.

L'incidence des infections graves dans le groupe de patients recevant phingolimod dans une dose de 0,5 mg, était de 1,6%, dans le groupe placebo de 1,4%.

Il existe des données sur les décès extrêmement rares causés par l'infection par le virus Varicelle Zoster, chez les patients qui ont reçu simultanément un traitement glucocorticostéroïde à long terme (plus de cinq jours) afin de traiter la récurrence de la RCS, mais la relation de cause à effet entre le traitement et la mort n'a pas été établie.

Dans les études cliniques avec phylogolimoda chez les patients RRS recevant des cycles courts de glucocorticostéroïdes (dans les cinq jours), il n'y avait pas d'augmentation de l'incidence des infections par rapport au groupe placebo.

Il existe également des données sur d'autres décès extrêmement rares causés par l'infection par le virus de l'herpès, mais il n'y a pas de lien de causalité entre les décès et l'utilisation du phongolimod.

Troubles neurologiques

Il y a des rapports de rares cas de dommages au système nerveux chez les patients recevant phingolimod à fortes doses (de 1,25 mg à 5,0 mg), avec le développement d'attaques ischémiques et hémorragiques, ainsi que le syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible. Il y a également eu des cas de développement de lésions neurologiques atypiques, telles que des conditions de type ODEM (encéphalomyélite disséminée aiguë).

Troubles vasculaires

Lors du traitement de patients atteints de phylogolimide à une dose de 1,25 mg, une occlusion des artères périphériques a été notée.Il existe des observations simples sur le développement du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible, ainsi que des accidents ischémiques et hémorragiques avec phylogolimide à une dose de 0,5 mg.

Œdème maculaire

Lorsque le médicament a été administré à la dose recommandée dans les essais cliniques chez les patients atteints de SRR, l'incidence de l'œdème maculaire était de 0,54%. Dans la plupart des cas, le développement de l'œdème maculaire a été observé dans les 3-4 mois après le début du traitement. Dans un certain nombre de cas, un œdème de la macula sans manifestations cliniques (révélé lors d'un examen ophtalmologique de routine) a été observé chez certains patients, l'œdème maculaire s'accompagnait d'une vision floue ou d'une diminution de l'acuité visuelle. À la fin du traitement avec le médicament, dans la plupart des cas, il y avait une diminution de la gravité ou la résolution spontanée de l'œdème de la macula. L'incidence de l'œdème maculaire a augmenté avec des antécédents d'uvéite.

Bradyarythmie

Dans les essais cliniques, au début du traitement par le médicament, une réduction transitoire du nombre de contractions cardiaques et une diminution de la conduction auriculo-ventriculaire ont été observées à la dose recommandée. La diminution maximale de la fréquence cardiaque a été observée dans les 6 heures prendre le médicament (diminution moyenne de 12-13 battements par minute), et 70% de l'effet chronotrope négatif est atteint le premier jour d'utilisation.

Dans les essais cliniques au début du traitement par phygolimide à la dose de 0,5 mg chez les patients Un blocage auriculo-ventriculaire RRS (blocage AV) du 1er degré (prolongation du temps d'impulsion en électrocardiographie, ECG) a été observé chez 4,7% (1,6% dans le groupe placebo). Un bloc auriculo-ventriculaire de degré II a été détecté chez moins de 0,2% des patients phingolimod dans la dose recommandée. Les anomalies de conduction observées dans les essais cliniques et dans la phase post-commercialisation étaient généralement transitoires et asymptomatiques, ne nécessitaient pas de traitement et se sont produites dans les 24 heures suivant le début du traitement. Certains patients ont éprouvé des symptômes tels que l'abaissement de la tension artérielle, des étourdissements, de la fatigue et / ou des palpitations, qui ont également été résolus par leurs propres moyens dans les 24 heures. Au moment de la commercialisation, des cas individuels de blocage complet de l'AV après avoir reçu la première dose de phongolimoda ont été réalisés, transitoires et spontanément résolus. Bien que dans la plupart des cas aucune intervention médicale n'ait été nécessaire pour soulager les EI, dans un cas dans un essai clinique. patient qui a reçu phingolimod à la dose recommandée, le bloc AV asymptomatique du degré II du type Mobitz a été arrêté avec de l'isoprénaline.

Il y a eu des cas d'asystolie et de mort subite inexpliquée après la première administration du médicament, mais le lien entre la phongolimoda et ces événements n'a pas été prouvé.

Système respiratoire

Dans l'étude clinique, après un premier mois d'application de phylogolimide à une dose de 0,5 mg, il y avait une légère diminution dose-dépendante du volume du volume expiratoire forcé dans la première seconde (VEMS) et de la diffusivité des poumons dans le monoxyde de carbone (DLCO), À l'avenir, les valeurs obtenues de ces paramètres n'ont pas changé. L'abolition de la thérapie s'est accompagnée de la normalisation des indicateurs.

Diminution DLCO au 24e mois de l'utilisation de la phylogolimidine à une dose de 0,5 mg était de 3,3% par rapport à 2,7% dans le groupe placebo.

Augmentation de la pression artérielle

Dans les études cliniques, l'utilisation du médicament à une dose de 0,5 mg chez les patients avec RRS a une légère augmentation de la pression artérielle (Tb) en moyenne de 3 mm Hg. Art. systolique, de 1 mm Hg. Art. - diastolique.L'augmentation de la pression artérielle a été observée environ 1 mois après le début du traitement et a été maintenue avec la poursuite du traitement. Une augmentation de la pression artérielle a été notée chez 6,5% des patients phingolimod à la dose recommandée (3,3% dans le groupe placebo). Selon les observations post-marketing, l'hypertension a été notée au cours du premier mois de traitement et, dans certains cas, a nécessité l'utilisation de médicaments antihypertenseurs ou l'interruption du traitement.

Fonction hépatique altérée

Dans les études cliniques chez les patients traités par phylogolimide, il y avait une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques (principalement ALT). À une dose recommandée de 0,5 mg dans 8,0% des cas, il y avait une augmentation asymptomatique de l'activité ALT ≥ 3 fois supérieure à la limite supérieure de la norme (VGN) et 1,8% des cas ≥ 5 VGN, par rapport au groupe placebo , où les données les taux étaient de 1,9% et 0,9%, respectivement. Dans la plupart des cas, une augmentation de l'activité ALT est observée au cours des 6 à 9 premiers mois de traitement. Chez certains patients, une deuxième augmentation de l'activité ALT a été notée après la reprise du traitement par phylogolimide.

La normalisation de l'activité de l'ALT dans le plasma sanguin s'est produite environ 2 mois après l'arrêt du médicament.

Dans un petit nombre de patients avec une activité ALT élevée ≥ 5 VGN qui ont poursuivi le traitement avec le médicament, la normalisation de l'activité ALT est survenue après environ 5 mois de traitement.

Lymphomes

Selon les recherches cliniques et post-marketing, chez les patients ayant reçu phingolimod, il y avait un développement de lymphome à la fois dans les lymphomes à cellules B et à lymphocytes T.

La fréquence des lymphomes est de 3 cas pour 10 000 années-personnes (contre 1,9 cas pour 10 000 personnes-années dans la population générale).

Surdosage:

Sur les cas de surdosage avec l'utilisation du médicament par les patients atteints de PCC n'a pas été signalé. Les volontaires sains ont toléré de façon satisfaisante une dose unique du médicament à la dose de 40 mg (une dose 80 fois plus élevée que la dose journalière recommandée), tandis que 5 volontaires sur 6 ont présenté une légère obstruction des voies respiratoires accompagnée d'une légère oppression. poitrine ou un sentiment d'inconfort.

Le fingolimod peut provoquer le développement de la bradycardie. La réduction de la fréquence cardiaque est généralement notée dans l'heure qui suit la prise de la première dose et atteint un maximum dans les 6 heures. Il y a des rapports de ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire et quelques rapports de cas transitoires de blocus AV avec une résolution spontanée.

En cas de surdosage avec la première dose de Necklair® Il est important d'identifier la manifestation d'une bradycardie, et une surveillance peut être nécessaire jusqu'au lendemain matin. Il est nécessaire de mesurer régulièrement la fréquence cardiaque et la pression artérielle, ainsi que de prendre un électrocardiogramme. Si, après 6 heures après la première réception, la fréquence cardiaque était <45 battements / min ou si les signes ECG II et supérieurs étaient observés dans le blocage AB ou si l'intervalle QT était ≥ 500 ms, prolonger le monitorage jusqu'au début des signes cardiaques les arythmies disparaissent. S'il y a un blocage AV du troisième degré à n'importe quel moment de la journée, il est nécessaire d'assurer la surveillance pendant la nuit.

Le fingolimod n'est pas éliminé du corps par dialyse et plasmaphérèse.

Les signes de la surdose sont la disparition des symptômes décrits ci-dessus, incl. bradycardie.

Interaction:

Interaction pharmacodynamique

Compte tenu de la possibilité d'une influence déprimante supplémentaire sur le système immunitaire, il convient de faire preuve de prudence lors de l'utilisation de phongolimoda en association avec des immunosuppresseurs antitumoraux (y compris des glucocorticostéroïdes) ou des immunomodulateurs.Comme les glucocorticostéroïdes possèdent l'effet immunosuppresseur, la durée du traitement et leur dose avec l'application simultanée avec phylogolimide devraient être ajustées, basées sur des données cliniques.

Dans les essais cliniques sur la phylogolimoda chez les patients atteints de CPP qui ont reçu des corticostéroïdes à court terme (dans les cinq jours), il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des infections.

Il faut être prudent phingolimod chez les patients qui ont reçu des médicaments de longue durée tels que natalizumab ou mitoxantrone.

L'expérience de l'utilisation de la phongolimoda est limitée chez les patients recevant un traitement concomitant par des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques qui réduisent la fréquence cardiaque (tels que: vérapamil, diltiazem ou ivabradine), ou d'autres médicaments pouvant réduire la fréquence cardiaque (p. ex. digoxine). L'utilisation de ces médicaments en association avec Necklair® peut s'accompagner d'une bradycardie sévère et d'un blocage cardiaque. En cas de prise de phyngolimoda en association avec l'aténolol, la fréquence cardiaque est encore réduite de 15% (en cas de prise de diltiazem, cet effet n'est pas observé) .En raison de l'effet combiné puissant sur la fréquence cardiaque, Neckler® n'est pas recommandé chez les patients recevant ces médicaments. médicaments. Si Necklair® doit être traité, un cardiologue doit être consulté sur la possibilité de passer à des médicaments qui ne réduisent pas la fréquence cardiaque, ainsi que sur la surveillance.

L'utilisation du phingolimod chez les patients recevant des antiarythmiques IA classe (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol), n'a pas été étudié. Depuis l'utilisation de médicaments antiarythmiques IA et III les classes peuvent développer une bradyarythmie, le médicament Neckler® ne doit pas être administré avec ces antiarythmiques.

Interaction pharmacocinétique

Le fingolimod est principalement métabolisé avec la participation du cytochrome P450 4F2 et éventuellement d'autres isoenzymes CYP4F. Dans in vitro dans les hépatocytes dans le cas d'induction significative de l'isoenzyme CYP3UNE4 peut également participer au métabolisme du phylogénure. En relation avec ce qui précède, l'effet du phygnolimod et du phignolimophosphate sur la clairance des médicaments métabolisés par les isoenzymes basiques CYP, improbable.

L'influence du phageolimod et du phignolyimophosphate sur le métabolisme des médicaments co-administrés:

Recherche dans in vitro ont montré que phingolimod et phignolyimophosphate sont presque ou totalement incapables de supprimer l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 humain (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2ré6, 2E1, 3A4 / 5 ou 4A9 / 11). Ainsi, la diminution de la clairance des médicaments métabolisés principalement par les principales isoenzymes du cytochrome P450 en présence de phingolimod et de phignolyimophosphate est cliniquement improbable.

La capacité du phngolimod et du phignolyimophosphate à induire son propre métabolisme et / ou métabolisme des médicaments coadministrés:

Dans les études dans in vitro fingolimode n'a pas induit l'ARNm du cytochrome 3A4, 1A2, 4F2 et ABCB1 (P-glycoprotéine), ainsi que l'activité des isoenzymes 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 du cytochrome, 4F2; Le phongolyimophosphate ne possède pas d'action inductrice vis-à-vis des isoenzymes du cytochrome. Ainsi, une augmentation de l'activité de diverses isoenzymes du cytochrome P450 et ABCB1 en présence de phingolimode est peu probable.

Protéines de transport

Le médicament n'interfère probablement pas avec l'absorption et l'excrétion de médicaments et d'autres substances qui sont des substrats des principales protéines de transport.

Cyclosporine

La pharmacocinétique de la phylogolimide et de la cyclosporine n'a pas changé en cas d'utilisation unique ou répétée.

Contraceptifs oraux

L'utilisation simultanée de phylogolimide à raison de 0,5 mg par jour et de contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) n'entraîne pas de modification des effets des contraceptifs oraux. Malgré l'absence de recherche, l'effet des contraceptifs oraux contenant des progestatifs phingolimod pas attendu.

Kétoconazole

Dans le cas de l'utilisation concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour jusqu'à l'équilibre) et de phingolimod (5 mg une fois), il y a eu une augmentation modérée AUC phylogolimide et phignolimophosphate (1,7 fois).

Isoprénaline, atropine, aténolol et diltiazem

L'exposition de phylogolimide et de phignolyimophosphate n'a pas été affectée par l'application simultanée avec de l'isoprénaline ou de l'atropine. L'utilisation simultanée avec atenolol, diltiazem ou cyclosporine n'a pas affecté la pharmacokinetics de phingolimod ou de phignolyimophosphate.

Carbamazépine

L'application simultanée de carbamazépine 600 mg deux fois par jour et de 2 mg de phylogolimide n'a pas affecté de façon significative AUC phylogolimide et phignolyimophosphate, en les réduisant d'environ 40%. L'utilisation simultanée de carbamazépine avec phylogolimide peut réduire l'efficacité de ce dernier.

Interactions médicamenteuses potentielles

Dans les études cliniques chez les patients atteints de CPP, il n'y avait pas d'effet significatif de la fluoxétine et de la paroxétine (puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2ré6) sur la concentration de phylogolimide ou de phignolyimophosphate. Baclofène, gabapentine, oxybutynine, amantadine, modafinil, amitriptyline, prégabalinum, les glucocorticostéroïdes et les contraceptifs oraux n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la concentration (≤20%) de phignolimod et de phignolyimophosphate.

Vaccination

Étant donné que l'utilisation de vaccins vivants atténués peut augmenter le risque d'infection, l'utilisation du médicament ne doit pas être immunisée avec des vaccins vivants atténués. Pendant la thérapie avec le médicament, ainsi que dans les 2 mois après la fin du traitement avec le phygolimide, la vaccination peut être moins efficace.

Instructions spéciales:

Le traitement par Necler® doit être prescrit et administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.

Parce que le phingolimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang (en les redistribuant dans les organes lymphoïdes secondaires), le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique ne peut pas être utilisé pour évaluer les différentes populations de lymphocytes chez les patients recevant le médicament. Chez les patients recevant phingolimod, pour déterminer le nombre de cellules mononucléaires nécessite la collecte de grandes quantités de sang (en raison d'une diminution du nombre de lymphocytes circulants). Avant l'instauration du traitement par phylogolimide pendant 6 mois, il est nécessaire d'effectuer un test sanguin clinique régulier avec une formule leucocytaire.

Infections

Puisque l'utilisation du médicament peut augmenter le risque d'infection, pendant le traitement avec Neckler® chez les patients présentant des symptômes du processus infectieux, il est nécessaire de mener des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces. L'élimination de phylogolim après l'arrêt du traitement peut se produire dans les 2 mois, c'est pourquoi pendant cette période il faut rester prudent sur le développement des infections. Les patients recevant un traitement avec le médicament doivent être informés d'informer immédiatement le médecin de tous les symptômes de l'infection.

Avec le développement d'infections graves à l'arrière-plan de la pharmacothérapie, le traitement par Necler® doit être interrompu. La reprise du traitement par Necler® ne devrait avoir lieu que si les avantages du traitement dépassent le risque possible.

Les patients qui n'ont pas d'antécédents de preuve documentée d'une varicelle transférée ou d'un cycle complet de vaccination contre le virus Varicelle zoster (VZV), avant le début du traitement doit être examiné pour la détection des anticorps à VZV.

Si nécessaire, la vaccination est réalisée 1 mois avant le début du traitement pour éviter les complications post-vaccinales.

Œdème maculaire

Comme le médicament peut développer un œdème de la macula au cours des trois ou quatre premiers mois de traitement par Neckler ®, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique. Chez les patients atteints d'uvéite dans l'histoire, ainsi que chez les patients atteints de diabète concomitant, il existe un risque accru de développer un œdème maculaire. Puisque l'utilisation du médicament chez les patients atteints de SEP-RR et de diabète concomitant n'a pas été étudiée, les patients diabétiques ou ayant des antécédents d'uvéite ont recommandé un examen ophtalmologique avant et pendant le traitement par Neskler®.

Lors de la détection des troubles visuels chez les patients avec un traitement médicamenteux, il est nécessaire d'examiner le fond d'œil, en particulier la zone maculaire. Si l'œdème de la macula se développe, le médicament doit être arrêté. Le risque de développer un œdème répété de la macula lors de la reprise du traitement par Neckler® n'a pas été étudié. La reprise du traitement par Necler® ne devrait avoir lieu que si le bénéfice du traitement dépasse le risque possible pour le patient.

Diabète

Bradyarythmie

En raison du risque de développer de graves troubles du rythme, le médicament Neckler® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un blocage de type II Mobits II AB ou plus, un syndrome de faiblesse du nœud sinusal ou un bloc sino-auriculaire. Comme une grave bradycardie peut être mal tolérée par les patients atteints de coronaropathie, d'antécédents d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque chronique, d'antécédents d'insuffisance cardiaque, de maladie cérébrovasculaire, d'augmentation incontrôlée de la tension artérielle ou de syndrome grave d'apnée non traitée, utilisé chez ces patients. Depuis l'utilisation de Neckler® conduit à une diminution de la fréquence cardiaque et, par conséquent, à l'allongement de l'intervalle QT, Neckler® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc > 470 ms (femelle) ou> 450 ms (mâle)). S'il est nécessaire d'utiliser le médicament dans cette catégorie de patients, il est nécessaire de consulter un cardiologue avant de commencer la thérapie pour choisir le suivi optimal de l'activité cardiaque, éventuellement avant le lendemain matin. Des précautions doivent également être prises chez les patients ayant une fréquence cardiaque basse (HR) au repos, inférieure à 55 battements par minute (faible fréquence cardiaque, non associée à un dysfonctionnement cardiaque), tout en appliquant simultanément β- adrénobloquants, avec une histoire d'évanouissement.

Après l'administration de la première dose de Neckler®, il a été recommandé d'observer les patients pendant 6 heures, y compris une mesure du rythme cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures, afin d'éliminer les manifestations de bradyarythmie. Tous les patients doivent être électrocardiographiés médicament et pour une période de surveillance de 6 heures. Lorsque la bradyarythmie survient dans le contexte du traitement par le médicament, des mesures appropriées doivent être prises si nécessaire, et le patient doit être surveillé jusqu'à ce que cette perturbation soit arrêtée. Si un traitement médicamenteux est nécessaire pendant la surveillance de la première dose, la surveillance doit être prolongée au moins jusqu'au lendemain matin, et la surveillance doit être répétée après la deuxième dose de Neckler®.

Une supervision supplémentaire est également requise dans les cas suivants:

- si la fréquence cardiaque après 6 heures après la prise du médicament est <45 bpm, ou est la plus petite valeur pour toute la période d'observation;

- à la première occurrence de AV-blocus de degré II ou plus selon les données ECG 6 heures après la prise du médicament;

- ou si l'intervalle QTc par ECG est> 500 msec.

Lorsque la reprise de la thérapie avec le médicament après une pause plus de 2 semaines après le premier mois de traitement, il est nécessaire de surveiller l'activité cardiovasculaire, comme après avoir pris la première dose.Durant les 2 premières semaines de traitement après une pause de 1 jour ou plus, il est recommandé d'effectuer les procédures typiques de la première dose. Si la pause du traitement est supérieure à 7 jours, de telles procédures sont recommandées dans les 3-4 semaines après la reprise du traitement. Il est conseillé d'éviter de prendre Neckler ® chez les patients présentant des facteurs de risque pour allonger l'intervalle QT, en particulier l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie ou l'allongement congénital de l'intervalle QT. La décision d'utiliser Necklair® chez les patients présentant une syncope récurrente ou une bradycardie symptomatique doit être basée sur une évaluation du rapport bénéfice / risque.

Tous les patients ont besoin d'un ECG avant d'initier Necklair et à la fin de la période de surveillance de 6 heures.

Intervalle QT

Lorsque le phylogolimide a été utilisé à des doses de 1,25 mg ou 2,5 mg au repos, l'allongement de l'intervalle QTcI (intervalle ajusté QT par la fréquence du pouls sur la base des données du patient individuel) à 90% (CI <13,0 ms). La dépendance de la dose, la durée du traitement et la fréquence de l'allongement de l'intervalle QTcI pas trouvé. Ne pas utiliser de médicaments qui prolongent l'intervalle QTc, chez les patients présentant une hypokaliémie ou un allongement congénital de l'intervalle QT.

Augmentation de la pression artérielle

Dans les études cliniques, l'utilisation du médicament à une dose de 0,5 mg chez les patients avec RRS a une légère augmentation de la pression artérielle (Tb) en moyenne de 3 mm Hg. Art. systolique, de 1 mm Hg. Art. - diastolique. L'augmentation de la pression artérielle a été observée environ 1 mois après le début du traitement et a été préservée avec la poursuite du traitement. L'augmentation de la pression artérielle a été notée chez 6,1% des patients phingolimod à la dose recommandée (3,8% dans le groupe placebo). Selon les observations post-marketing, l'hypertension a été notée au cours du premier mois de traitement et peut nécessiter l'utilisation de médicaments antihypertenseurs ou l'interruption du traitement.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Dans les études cliniques et post-commercialisation, des cas rares de développement du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible dans l'application de phylogolimide à une dose de 0,5 mg ont été notés avec les symptômes suivants: un mal de tête intense avec un début soudain, accompagnée de nausées et de vomissements, une violation de la conscience, un trouble de la vision et des convulsions.La maladie est généralement réversible, mais peut conduire à un accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique, donc le diagnostic tardif et le report de l'apparition de la maladie peuvent conduire à des troubles neurologiques. conséquences. Si vous suspectez un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, vous devez arrêter de prendre Neckler®.

Traitement précédemment mené avec des immunosuppresseurs

Les patients qui ont déjà reçu un traitement par l'interféron bêta et l'acétate de glatiramère, avec une bonne tolérance (pas de cytopénie), peuvent passer au traitement par Necler®. Avec la nomination de Necklair® 2 à 3 mois après l'arrêt du traitement par natalizumab, un effet articulaire renforcé sur le système immunitaire est possible en raison de la longue demi-vie du natalizumab. Des précautions doivent être prises lors du transfert d'un patient du natalizumab à phingolimod.

Fin du traitement avec phygolyimode

Après le retrait de phylogolimo, un intervalle de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour retirer le phyloglymide de la circulation sanguine. Lorsque l'arrêt du médicament doit être pris en compte que la normalisation du nombre de lymphocytes se produit 1-2 mois après la dernière application de phylogénure.Depuis l'attribution des immunosuppresseurs pendant 1 -2 mois après l'arrêt du traitement Neskler ® effet de mouillage supplémentaire possible sur le le système immunitaire, des précautions doivent être prises lors de l'application de l'immunosuppresseur peu de temps après l'arrêt du traitement.

Dysfonctionnement du foie

Au plus tôt 6 mois avant le début du traitement par Neskler®, il est nécessaire d'effectuer une étude sur les transaminases hépatiques. En l'absence de manifestations cliniques de lésions hépatiques, la détermination du taux de transaminases hépatiques est recommandée à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement, puis périodiquement. L'augmentation de l'activité des transaminases hépatiques ≥ 5 VGN nécessite une étude biochimique plus fréquente du sérum, y compris la détermination de la bilirubine et de la phosphatase alcaline.

À l'apparition de symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique (vomissements et nausées d'étiologie inconnue, jaunisse, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, urines foncées) est nécessaire pour effectuer une étude des enzymes hépatiques, et la détection des lésions hépatiques, arrêter de prendre la drogue.

Système respiratoire

Il est recommandé aux patients souffrant de troubles respiratoires soupçonnés d'effectuer une spirométrie.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les patients qui, avec Neckler®, ressentent des effets indésirables tels que des vertiges ou des déficiences visuelles, ne conduisent pas de véhicules ou ne travaillent pas avec des mécanismes jusqu'à ce que ces effets secondaires disparaissent complètement.

Il est nécessaire de surveiller l'état du patient dans les 6 heures suivant la première prise du médicament avant de commencer la prise en charge des véhicules.

Forme de libération / dosage:Capsules, 0,5 mg.

Emballage:

Pour 7 capsules dans une boîte en maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de feuille d'aluminium imprimé laqué. Pour 1 ou 4 paquets de cellules de contour, avec l'instruction d'utilisation, est placé dans un emballage en carton.

Pour 7 ou 28 capsules dans des bouteilles en plastique avec un couvercle avec déshydratant et le contrôle de la première ouverture de la production importée, autorisé pour une utilisation dans la Fédération de Russie. Sur 1 bouteille avec l'instruction sur l'application placent dans le paquet le carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre et sec à une température de pas plus de 25 ° C.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Le médicament ne doit pas être utilisé après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002720

Date d'enregistrement:20.11.2014

Date d'annulation:2019-11-20

Fabricant: & nbsp

MiraxBioPharma, ZAO Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp25.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Necklair® (Nescler®)