L'effet d'autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par glucuronisation UDF (réaction enzymatique de phase II) et est un substrat pour l'excrétion par la glycoprotéine P (P-gp) in vitro. Ainsi, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, l'érythromycine etc.) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains médicaments antiépileptiques, etc.) P-gp peut augmenter ou diminuer, respectivement, la concentration de posaconazole dans le plasma.
Efavirenz (400 mg, une fois par jour) réduit CmOh (concentration plasmatique maximale) et AUC (aire sous la courbe pharmacocinétique) pour le posaconazole de 45% et 50%, respectivement. L'utilisation conjointe du posaconazole et de l'éfavirenz doit être évitée si les avantages d'une telle utilisation n'excèdent pas le risque pour ce patient.
Rifabutine (300 mg, une fois par jour) réduit CmOh et AUC pour le posaconazole de 57% et 51%, respectivement. L'utilisation conjointe de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires du P450 (p. Ex., Rifampicine) devrait être évitée.Si les avantages de l'application conjointe n'excèdent pas le risque pour ce patient. (Voir aussi l'effet du posaconazole sur la concentration de rifabutine dans le plasma ci-dessous.)
Phénytoïne (200 mg, une fois par jour) réduit CmOh et AUC pour le posaconazole de 41% et 50%, respectivement. L'utilisation conjointe de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires du P450 (p. Ex., Carbamazépine, phénobarbital, primidon) doit être évitée à moins que les bienfaits de l'utilisation conjointe ne dépassent le risque pour le patient.
Bloqueurs H2récepteurs de la gistamine ou inhibiteurs de la pompe à protons: en cas de prise de posaconazole avec de la cimétidine (400 mg, 2 fois par jour), CmOh et l'ASC du posaconazole peut diminuer de 39%. L'effet est associé à une diminution de l'absorption, probablement secondaire à une diminution de l'acidité du suc gastrique. L'utilisation combinée de posaconazole et de cimétidine doit être évitée si les avantages du partage n'excèdent pas le risque pour le patient.L'influence d'autres bloqueurs H2-gistaminovyh récepteurs ou des inhibiteurs de la pompe à protons qui peuvent réduire l'acidité du suc gastrique pendant plusieurs heures, la concentration de posaconazole dans le plasma n'a pas été étudiée, cependant, en raison d'une diminution probable de la biodisponibilité du posaconazole, , de son utilisation conjointe avec ces médicaments.
Fosamprenavir: l'utilisation combinée de fosamprénavir et de posaconazole peut entraîner une diminution de la concentration de posaconazole dans le plasma sanguin. Si une utilisation conjointe est requise, il est recommandé de surveiller attentivement le développement possible d'une infection fongique. L'administration répétée de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour x 10 jours) réduitmOh et AUC posaconazole (à une dose de 200 mg une fois par jour le premier jour, 200 mg deux fois par jour le deuxième jour, puis 400 mg deux fois par jour x 8 jours) de 21% et 23%, respectivement.
Effet du pozakonazole sur d'autres médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4. La prise de posaconazole à la dose de 200 mg une fois par jour augmente la concentration (AUC) de midazolam - le substrat de l'isoenzyme CYP3A4 - de 83% après son administration intraveineuse. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation combinée de substrats d'isoenzyme du posaconazole et du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, et une réduction de la dose de substrats d'isoenzyme CYP3A4 peut être nécessaire. L'effet du posaconazole sur la concentration de substrats de l'isoenzyme CYP3A4 dans le plasma lors de l'ingestion n'a pas été étudié, mais on peut s'attendre à ce qu'il soit beaucoup plus prononcé qu'avec l'administration intraveineuse de substrats. Si posaconazole sont utilisés avec des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 ingérés, qui, lorsque la concentration plasmatique augmente, peut provoquer des effets indésirables graves, la concentration des substrats isoenzyme CYP3A4 dans le sang doit être étroitement surveillée et le développement possible d'événements indésirables doit être surveillé et si nécessaire, leur dose est réduite.
Terfenadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats de l'isoenzyme CYP3A4): l'utilisation conjointe de la terfénadine, de l'astémizole, de l'utilisation conjointe de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de l'halofantrine ou de la quinidine avec le posaconazole est contre-indiquée car elle peut entraîner une augmentation de la concentration de ces médicaments dans le plasma. et, dans de rares cas, le développement de la tachycardie ventriculaire pirouette.
Alcaloïdes de l'ergot: posaconazole peut augmenter la concentration dans le sang des alcaloïdes de l'ergot (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner un empoisonnement-ergotisme. L'utilisation conjointe d'alcaloïdes de l'ergot et de posaconazole est contre-indiquée.
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine et atorvastatine): l'utilisation de posaconazole à la dose de 50, 100 et 200 mg une fois par jour pendant 13 jours augmentemOh et AUV simvastatine (40 mg une fois par jour) une moyenne de 7,4-11-11 fois et 5,7-10,6 fois, respectivement. Une augmentation de la concentration d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase dans le sang peut être associée au développement de la rhabdomyolyse. L'utilisation combinée d'inhibiteurs du posaconazole et de l'HMG-CoA réductase métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP3A4 est contre-indiquée.
Alcaloïdes de Vinca: posaconazole peut augmenter la concentration dans le sang des vinca alcaloïdes (par exemple, vincristine et vinblastine), ce qui peut provoquer des réactions neurotoxiques. Par conséquent, l'utilisation conjointe de pozakonazole et de vinca alcaloïdes doit être évitée si les avantages de la polythérapie ne dépassent pas le risque pour ce patient. S'il est nécessaire d'utiliser conjointement ces médicaments, il est recommandé d'ajuster la dose de vinca alcaloïde.
Rifabutine: posaconazole augmente CmOh et AUC rifabutin de 31% et 72%, respectivement. L'utilisation combinée de posaconazole et de rifabutine doit être évitée si les bénéfices du traitement combiné n'excèdent pas le risque pour ce patient (voir ci-dessus l'effet de la rifabutine sur la concentration de posaconazole dans le plasma). Lorsqu'ils sont combinés, ces médicaments sont recommandés pour surveiller attentivement la composition cellulaire du sang et la présence d'effets secondaires associés à des concentrations accrues de rifabutine (par exemple, l'uvéite).
Cyclosporine: chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque et prenant régulièrement une dose constante de cyclosporine, posaconazole à une dose de 200 mg 1 fois par jour augmente la concentration de cyclosporine dans le sang, ce qui nécessite une réduction de la dose. Dans des études sur l'efficacité clinique, des cas d'effets secondaires graves ont été rapportés en raison d'une augmentation de la concentration de cyclosporine dans le sang, y compris de réactions néphrotoxiques et d'un cas de leucoencéphalopathie fatale. Il est recommandé de surveiller la concentration de cyclosporine dans le sang avant de commencer le traitement par posaconazole, pendant et après le traitement, en adaptant, si nécessaire, une dose de cyclosporine.
Tacrolimus: posaconazole augmente CmOh et l'ASC du tacrolimus (dose unique - 0,05 mg / kg de poids corporel) de 121% et de 358%, respectivement. Dans des études sur l'efficacité clinique, des cas d'interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique, nécessitant une hospitalisation et / ou l'arrêt du traitement par le pozakonazole. Lors de la prescription de posaconazole aux patients recevant tacrolimus, la dose de ce dernier doit être réduite (par exemple, jusqu'à 1/3 de la dose actuelle).Après le début de l'utilisation conjointe de médicaments et après la fin de l'utilisation de pozakonazole, la concentration de tacrolimus dans le sang doit être surveillée attentivement et, si nécessaire, sa dose doit être ajustée.
Sirolimus: chez des volontaires sains, l'utilisation de posaconazole (400 mg, 2 fois par jour pendant 16 jours) augmentemOh et ASC du sirolimus (2 mg, une fois par jour) en moyenne 6,7 fois et 8,9 fois, respectivement. Lors de la prescription d'un traitement par posaconazole, les patients recevant sirolimus, la dose de ce dernier doit être réduite (par exemple, jusqu'à 1/10 de la dose prise). Il est souvent nécessaire de surveiller la concentration de sirolimus dans le sang. Il est recommandé de contrôler la concentration de sirolimus dans la coupe avant le traitement par le postazonazole, pendant et après le traitement, en corrigeant, si nécessaire, la dose de sirolimus.
Zidovudine, lamivudine, indinavir: Les études cliniques n'ont montré aucune interaction cliniquement significative entre la zidovudine, la lamivudine et l'indinavir et le postazonazole; par conséquent, aucune correction de la posologie n'est requise.
Médicaments antirétroviraux: Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4, on peut s'attendre à posaconazole augmente la concentration de ces médicaments antirétroviraux dans le sang. Les patients prenant ces médicaments en association avec le posaconazole doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin d'identifier d'éventuelles réactions toxiques.
Inhibiteurs de la protéase du VIH: Puisque les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4, on peut s'attendre à posaconazole augmente la concentration de ces médicaments antirétroviraux dans le sang. Chez les volontaires sains, l'utilisation de posaconazole (400 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours) augmentemOh et l'ASC de l'atazanavir (300 mg, une fois par jour pendant 7 jours) était en moyenne 2,6 fois et 3,7 fois, respectivement. L'utilisation de posaconazole chez des volontaires sains (400 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours) augmentemOh et AAT atazanavir dans une moindre mesure lorsqu'il est combiné avec ritonavir (300 mg d'atazanavir plus 100 mg de ritonavir, 1 fois par jour pendant 7 jours) - une moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois, respectivement.Les patients prenant ces médicaments en association avec le posaconazole soigneusement surveillé pour identifier les réactions toxiques possibles.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4: l'utilisation de posaconazole à la dose de 200 mg 2 fois par jour pendant 7 jours augmente CmOh et ASC du midazolam (0,4 mg par voie intraveineuse, une fois par jour) en moyenne 1,3 fois et 4,6 fois, respectivement. L'utilisation de 400 mg de posaconazole deux fois par jour pendant 7 jours augmentemOh et AUC de midazolam (avec son administration intraveineuse) 1,6 fois et 6,2 fois, respectivement. Les deux régimes posaconazole augmentent CmOh et AUC du midazolam appliqué en interne à une dose de 2 mg une fois par jour, 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, l'utilisation de posaconazole à des doses de 200 mg et 400 mg augmente la demi-vie du midazolam d'environ 3-4 heures à 8-10 heures lorsqu'il est combiné. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépines, métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4, aux patients posaconazole.
Les bloqueurs des canaux calciques «lents» métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine): Lorsqu'il est associé au posaconazole, il est recommandé de surveiller fréquemment la présence d'effets secondaires et de réactions toxiques associées à l'action des bloqueurs des canaux calciques «lents» et, si nécessaire, d'ajuster la dose de ces médicaments.
Digoxine: l'introduction d'autres azoles s'accompagne d'une augmentation de la concentration de digoxine dans le sang. donc posaconazole peut également augmenter la concentration de digoxine dans le sang et, par conséquent, sa concentration doit être surveillée lorsqu'elle est associée au posaconazole et à la fin de la co-thérapie.
Dérivés de sulfonylurées: chez certains volontaires sains, en association avec le glipizide et le posaconazole, il y avait une diminution de la concentration de glucose. Il est recommandé de contrôler la concentration de glucose dans le sang chez les patients diabétiques recevant des sulfonylurées et posaconazole.