Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Moyens antifongiques

Inclus dans la formulation
  • Noxafil®
    suspension vers l'intérieur 
    Schering-Plau S.A.     France
  • АТХ:

    J.02.A.C   Dérivés de triazole

    J.02.A.C.04   Posaconazole

    Pharmacodynamique:

    Agent antifongique. Le dérivé de triazole présente un effet antifongique en bloquant la biosynthèse de l'ergostérol de la membrane cellulaire fongique. "Cible" pour l'action de la drogue est l'enzyme 14-α-déméthylase.

    La 14-α-déméthylase fait partie d'un groupe d'enzymes connues collectivement cytochrome P450. Toutes les enzymes du groupe cytochrome P450 contiennent un pigment hématinique contenant du fer. Posaconazole se lie à l'atome de fer du groupe hématinique et inactive la 14-α-déméthylase, ce qui entraîne une perturbation de la synthèse de l'ergostérol et l'accumulation de lanostérol et d'autres stérols. Leur incorporation dans la membrane à la place de l'ergostérol perturbe de manière significative la structure et la fonction de la membrane cellulaire fongique.

    La diminution de la synthèse de l'ergostérol, ainsi que l'accumulation de 14α-méthylstérols, détruisent les chaînes acyles densément chargées des phospholipides des membranes fongiques. La déstabilisation de la membrane fongique entraîne un dysfonctionnement des enzymes membranaires, y compris celles qui sont impliquées dans la chaîne de transport d'électrons, et finalement la mort cellulaire.

    Utilisé dans la mycose systémique: candidose, cryptococcose, blastomycose, histoplasmose, coccidioïdomycose, ainsi que dermatomycose. Le médicament est actif contre Candidose (DE. albicans, DE. glabrata, DE. Krusei, DE. parapsilose, DE. lusitaniae), Aspergillus (UNE. fumigatus, UNE. flavus, UNE. terreur, UNE. nidulans, UNE. Niger, UNE. ustus, UNE. ochraceus), Absida spp., Cryptococcus néoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp, Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp, Rhizopus spp.

    Pharmacocinétique

    Le médicament est absorbé dans les 3-5 heures. La variation du pH du contenu gastrique n'affecte pas l'absorption du posaconazole. Comparé au jeûne, l'ASC du posaconazole lorsqu'il est pris avec des aliments faibles en gras ou des additifs alimentaires (14 grammes de gras) est augmenté d'environ 2,6 fois, et lorsqu'il est pris avec des aliments gras (environ 50 grammes de gras), 4 fois. Métabolisé dans le foie, la demi-vie est de 35 heures, excrétée par les reins et le tractus gastro-intestinal.

    Les indications:

    Traitement et prévention des infections fongiques causées par des espèces sensibles aux champignons:candidose nasale, candidose œsophagienne, résistante à l'amphotéricine B, à l'itraconazole, au fluconazole ou à leur intolérance; aspergillose invasive, résistante à l'amphotéricine B, à l'itraconazole ou en cas d'intolérance; zygomycose (mukormikoz), cryptococcose, résistante à d'autres agents antifongiques ou avec leur intolérance; Fusarium, résistant à l'amphotéricine B ou à son intolérance; Chromomycose et mycétome, résistants à l'itraconazole ou à son intolérance; coccidioïdose résistante à l'amphotéricine B, à l'itraconazole, au fluconazole ou en cas d'intolérance. Candidose oropharyngée sévère (traitement de première intention), y compris chez les patients ayant une immunité réduite, avec une inefficacité possible des agents topiques. Prévention des infections fongiques invasives (avec une diminution de l'immunité chez les patients hématologiques présentant une neutropénie prolongée due à la chimiothérapie, ainsi que chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques recevant de fortes doses d'immunosuppresseurs).

    I.B35-B49.B37.0   Stomatite de candidose

    I.B35-B49.B37.1   Candidose pulmonaire

    I.B35-B49.B37.2   Candidose de la peau et des ongles

    I.B35-B49.B37.3   Candidose de la vulve et du vagin (N77.1 *)

    I.B35-B49.B37.4   Candidose d'autres localisations urogénitales

    I.B35-B49.B37.6   Candidose endocardite (I39.8 *)

    I.B35-B49.B37.7   Candida septicémie

    I.B35-B49.B37.8   Candidose d'autres localisations

    I.B35-B49.B38   Coccidioïdomycose

    I.B35-B49.B43   Chromomycose et abcès phéomycotique

    I.B35-B49.B44   Aspergillose

    I.B35-B49.B45   Cryptococcose

    I.B35-B49.B46   Zygomycose

    I.B35-B49.B47   Mycétome

    I.B35-B49.B49   Mycose, sans précision

    XXI.Z40-Z54.Z51.1   Chimiothérapie pour néoplasme

    XXI.Z80-Z99.Z94.8   Présence d'autres organes et tissus transplantés

    Contre-indications

    Grossesse et allaitement

    Application conjointe avec des alcaloïdes de l'ergot (en relation avec le risque d'augmentation de la concentration d'alcaloïdes de l'ergot dans le sang et le développement de l'ergotisme)

    Co-administration avec des substrats CYP3A4-terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine (en raison du risque d'augmentation de la concentration de substances actives dans le sang, de la prolongation ultérieure de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, du développement de arythmie ventriculaire telle que "pirouette"

    L'utilisation conjointe avec des inhibiteurs de HMG-CoA réductase - simvastatine, lovastatine et atorvastatine (en raison du risque de concentrations croissantes de ces médicaments dans le sang et le développement de la rhabdomyolyse.

    Syndrome de malabsorption (pour le glucose contenant de la FL).

    Hypersensibilité au posaconazole.

    Soigneusement:
    • Hypersensibilité aux composés azolés dans l'anamnèse
    • Dysfonction hépatique sévère
    • Intervalle d'allongement QT ou l'utilisation simultanée de médicaments qui prolongent QT intervalle (sauf ceux listés ci-dessus) en rapport avec un risque accru de troubles du rythme cardiaque.
    • Bradycardie sinusale
    • Arythmie symptomatique
    Grossesse et allaitement:

    Catégorie par FDA - C. Ne pas utiliser pendant la grossesse et l'allaitement.

    L'utilisation de la drogue pendant la grossesse est possible seulement si l'avantage prévu à la mère excède le risque potentiel au foetus. Si vous devez employer le médicament pendant l'allaitement, vous devriez décider si arrêter l'allaitement.

    Dosage et administration:

    À l'intérieur 400 mg 2 fois par jour ou 200 mg 4 fois par jour. Le schéma posologique et la durée du traitement sont déterminés individuellement par le médecin traitant en fonction du diagnostic et des caractéristiques individuelles du patient.

    Pour traitement infections fongiques invasives nommer 400 mg deux fois par jour. Les patients qui ne peuvent pas prendre le médicament avec de la nourriture ou des additifs alimentaires, il est recommandé de nommer 200 mg 4 fois par jour. La durée du traitement dépend de la gravité de la maladie sous-jacente du patient, de la gravité de l'immunodéficience et de l'efficacité du traitement.

    Pour traitement de la candidose oropharyngée le premier jour du traitement, 200 mg une fois par jour (dose initiale), puis 100 mg une fois par jour pendant les 13 prochains jours.

    Pour traitement de la candidose oropharyngée, réfractaire à l'itraconazole et / ou au fluconazole nommer 400 mg deux fois par jour. La durée du traitement dépend de la gravité de la maladie sous-jacente du patient et de l'efficacité du traitement.

    Une augmentation de la dose de posaconazole de plus de 800 mg par jour n'entraîne pas d'augmentation de l'efficacité du traitement.

    Pour la prévention des infections fongiques invasives nommer 200 mg 3 fois par jour. La durée du traitement préventif dépend de la durée de la neutropénie chez les patients hématologiques ou de la sévérité de l'immunosuppression chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique doivent recevoir un traitement prophylactique plusieurs jours avant le début prévu de la neutropénie et continuer pendant 7 jours après une augmentation du nombre de neutrophiles à un niveau supérieur à 500 / μl.

    Effets secondaires:

    Du côté du sang: thrombocytopénie, neutropénie, éosinophilie, anémie, saignement, purpura thrombocytopénique, pancytopénie, altération de la coagulation sanguine.

    Du côté système nerveux: paresthésies, évanouissements, convulsions, neuropathie, cécité visuelle, déficience auditive, scotome, diplopie, encéphalopathie, tremblements, hypoesthésie, dépression, psychose.

    Du côté tube digestif: vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, bouche sèche, anorexie, pancréatite, ulcération de la muqueuse buccale, obstruction intestinale, hépatite cholestatique, hépatosplénomégalie, douleurs hépatiques, nausées, diarrhée, flatulences, ballonnements, augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang, lésions des hépatocytes, saignements gastro-intestinaux, insuffisance hépatique, cholestase, astérixis (tremblement hépatique).

    Du côté système musculo-squelettique: mal au dos.

    Du côté système respiratoire: pneumonie, hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle.

    Du côté du système cardio-vasculaire: allongement d'intervalle QTc/QT, palpitations, arythmies ventriculaires telles que «pirouette», tachycardie ventriculaire, insuffisance cardiaque, trouble de la circulation cérébrale, modifications de l'ECG, augmentation ou diminution de la pression artérielle, mort subite, arrêt cardiaque et respiratoire, infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde (non précisée).

    Du côté système génito-urinaire: insuffisance rénale, néphrite interstitielle, irrégularités menstruelles, insuffisance rénale aiguë, augmentation de la créatinine sérique, acidose tubulaire rénale, sensibilité des glandes mammaires.

    Autre: fièvre, fatigue, faiblesse, frissons, œdème de la langue, réactions allergiques, hyperglycémie, asthénie, gonflement, douleur, malaise, gonflement du visage, violation de l'équilibre électrolytique.

    Surdosage:

    Non décrit.

    Interaction:

    La cimétidine réduit la concentration du médicament dans le sang.

    Ne pas utiliser simultanément avec l'éfavirenz, everolimus, pimozide, halofantrine.

    Le médicament ralentit l'excrétion d'autres médicaments, qui sont métabolisés par l'enzyme CYP3UNE47 (augmente leur concentration maximale dans le plasma): l'atazanavir, atorvastatine (risque de rhabdomyolyse), Bosutinib, vémurafénib, vinblastine (peut provoquer des réactions neurotoxiques), vincristine (peut provoquer des réactions neurotoxiques), vismodegib, dihydroergotamine (risque de développement de l'ergotisme), digoxine, diltiazem, Lachinimod, lovastatine (risque de rhabdomyolyse), midazolam, nifédipine, ranolazine, rilpivirine, simvastatine (risque de rhabdomyolyse), sirolimus, tacrolimus, ergotamine (risque de développement de l'ergotisme), etravirine.

    Utilisation conjointe d'astémizole, de quinidine, de cisapride ou de terfénadine (substrats d'isoenzymes) CYP3A4) avec pozakonazolom contre-indiqué, car il peut conduire à une augmentation de la concentration de l'astémizole, la quinidine, le cisapride ou terfénadine dans le plasma avec allongement de l'intervalle QT et dans de rares cas, le développement de la tachycardie ventriculaire pirouette.

    Le posaconazole est métabolisé par glucuronidation de l'uridine-5'-diphosphate (réaction enzymatique de la phase II) et est un substrat de l'excrétion par la glycoprotéine P in vitro. De cette façon, vérapamil, la cyclosporine (inhibiteurs de P-glycoprotéine) peut augmenter la concentration de posaconazole dans le plasma.

    Chez certains volontaires sains, lorsque le glipizide et le postazonazole ont été combinés, la concentration de glucose a diminué. Il est recommandé de surveiller la concentration de glucose dans le sang chez les patients diabétiques recevant glipizide et posaconazole.

    L'utilisation combinée de posaconazole et de carbamazépine doit être évitée - inducteur P450, si les avantages de l'application conjointe ne dépassent pas le risque pour un patient particulier.

    Le posaconazole est métabolisé par glucuronidation de l'uridine-5'-diphosphate (réaction enzymatique de phase II) et est un substrat de l'excrétion par la glycoprotéine P in vitro. Ainsi, la clarithromycine , l'érythromycine - un inhibiteur de la P-glycoprotéine - peut augmenter la concentration de posaconazole dans le plasma.

    L'utilisation combinée du posaconazole et de la primidone, l'inducteur du cytochrome P450, devrait être évitée si les avantages de l'application conjointe ne dépassent pas le risque pour un patient en particulier.

    Posaconazole est métabolisé par glucuronidation de l'uridine-5'-diphosphate (réaction enzymatique de la phase II) et constitue un substrat pour l'excrétion par la glycoprotéine P in vitro. De cette façon, rifabutine - inducteur de la glycoprotéine P - peut réduire la concentration de posaconazole dans le plasma. Rifabutine (300 mg une fois par jour) réduit Cmax et AUC pozanazol de 57 et 51% respectivement. Posaconazole améliore Cmax et AUC rifabutine de 31 et 72%, respectivement. L'utilisation combinée de posaconazole et de rifabutine doit être évitée si les avantages de la polythérapie n'excèdent pas le risque pour le patient. Quand ceux-ci drogues Il est recommandé de surveiller attentivement la composition cellulaire du sang et la présence d'effets secondaires associés à une augmentation de la concentration de rifabutine (par exemple, uvéite).

    Posaconazole est métabolisé par glucuronidation de l'uridine-5'-diphosphate (réaction enzymatique de la phase II) et constitue un substrat pour l'excrétion par la glycoprotéine P in vitro. De cette façon, rifampicine - inducteur de la glycoprotéine P - peut réduire la concentration de posaconazole dans le plasma.

    Phénytoïne (200 mg une fois par jour) réduit Cmax et AUC pozakozol de 41 et 50% respectivement. L'utilisation combinée de posaconazole et de phénytoïne - l'inducteur de P450 devrait être évitée si les avantages de l'application conjointe ne dépassent pas son risque pour un patient particulier.

    L'utilisation combinée du posaconazole et du phénobarbital, l'inducteur du P450, devrait être évitée si les avantages de l'application conjointe ne dépassent pas le risque pour un patient particulier.

    L'utilisation combinée de fosamprénavir et de posaconazole peut entraîner une diminution de la concentration de posaconazole dans le plasma sanguin. Si une utilisation conjointe est requise, il est recommandé de surveiller attentivement le développement possible d'une infection fongique. L'administration répétée de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour × 10 jours) réduitmax et AUC pozakonazola.

    Dans le cas du pozaconazole, avec cimétidine (400 mg deux fois par jour), Cmax et AUC Le posaconazole peut être réduit de 39%. L'effet est associé à une diminution de l'absorption, probablement secondaire à une diminution de l'acidité du suc gastrique. L'utilisation conjointe de posaconazole et de cimétidine devrait être évitée si les avantages du partage n'excèdent pas le risque pour un patient particulier.

    Efavirenz (400 mg une fois par jour) réduit Cmax et AUC pozakonazola de 45 et 50% respectivement. L'utilisation conjointe du posaconazole et de l'éfavirenz doit être évitée si les avantages d'une telle utilisation n'excèdent pas le risque pour un patient particulier.

    Instructions spéciales:

    Le traitement peut commencer sans attendre les résultats d'une étude microbiologique, mais après les avoir reçus, une correction adéquate du traitement antifongique doit être faite.

    Il est nécessaire de contrôler l'équilibre électrolytique, en particulier la teneur en potassium, magnésium et calcium, et si nécessaire, faire une correction appropriée avant et pendant la thérapie avec le posaconazole.

    Les données sur la pharmacocinétique chez les patients présentant un dysfonctionnement sévère du tube digestif, qui peuvent conduire à une concentration plus faible de sang de posaconazole (par exemple, une diarrhée sévère ou des vomissements) sont limitées. Ces patients doivent être surveillés attentivement pour la détection en temps opportun de l'activation possible de l'infection fongique.

    Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer des mécanismes pas trouvé.

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