Kabazitaxel - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents antinéoplasiques

Inclus dans la formulation

Jevtana®

concentrer d / infusion

Sanofi-Aventis France France

Cabazred®

concentrer d / infusion

Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Inde

АТХ:

L.01.C.D.04 Cabazitaxel

Pharmacodynamique:

Cabazitaxel est un agent antitumoral qui agit en détruisant le réseau cellulaire microtubulaire. Cabazitaxel se lie à la tubuline, favorise l'assemblage de la tubuline dans les microtubules et inhibe simultanément leur désassemblage. Cela conduit à la stabilisation des microtubules, ce qui inhibe finalement l'activité mitotique et interphase de la cellule.

Kabasitaxel a démontré une large gamme d'activité antitumorale contre les stades tardifs des tumeurs humaines, xénotransplantées chez la souris. Il est actif contre les tumeurs sensibles au docétaxel. Outre, cabazitaxel ont montré une activité contre des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris docétaxel.

Pharmacocinétique

Absorption. Après une perfusion intraveineuse d'une heure de cabazitaxel à la dose de 25 mg / m² chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique C_max Le kabasitaxel dans le plasma sanguin a été atteint à la fin d'une perfusion d'une heure, le_max était de 226 ng / ml. L'ASC moyenne était de 991 ng×h / ml.

Chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées, il n'y a pas eu de grands écarts dans la proportionnalité de la dose de cabazitaxel dans le plasma sanguin dans la plage de dose de 10 à 30 mg / m².

Distribution. V_ss était de 4870 litres (2640 litres / m² - pour les patients ayant une surface corporelle médiane de 1,84 m²). In vitro la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines était de 89-92% et était insaturée à une concentration de 50 000 ng / ml, ce qui était supérieur à C_max, observé lors de l'utilisation clinique du médicament. Cabazitaxel principalement associé à l'albumine sérique (82%) et aux lipoprotéines. In vitro Dans le sang humain, les rapports entre les concentrations sanguines et les concentrations plasmatiques sont compris entre 0,9 et 0,99, ce qui indique une distribution égale du cabazitaxel dans le sang et le plasma sanguin.

Des études chez les animaux ont montré que cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel, et cabazitaxel pénètre dans la barrière placentaire.

Métabolisme. Cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (≥ 95%), principalement à l'aide de l'isoenzyme CYP3A4 (80-90%). Cabazitaxel est le composé principal circulant dans le plasma sanguin. En dehors de cela, 7 métabolites ont été identifiés dans le plasma (dont 3 actifs, résultant de l'O-déméthylation). La concentration dans le plasma sanguin de la principale d'entre eux est de 5% de la concentration dans le plasma sanguin du cabazitaxel inchangé. Environ 20 métabolites de cabazitaxel excrétés par les reins (urine) et l'intestin (fèces).

Le risque potentiel d'inhibition cabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes du métabolisme hépatique concernant les médicaments possibles qui sont principalement des substrats isoenzyme CYP3A. Cependant, en l'absence de tout risque potentiel d'inhibition du métabolisme des médicaments qui sont des substrats autres isozymes CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 et 2D6), et il n'y a pas de risque potentiel d'induction du métabolisme cabazitaxel des médicaments qui sont substrats isoenzymes CYP1A, CYP2C9 iCYP3A.

Des inducteurs puissants ou des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A peuvent altérer les concentrations plasmatiques du cabazitaxel cabazitaxel est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A.

Prednisolone ou prednisone, pris à la dose de 10 mg par jour, ne modifient pas la pharmacocinétique du cabazitaxel.

In vitro cabazitaxel n'inhibe pas les protéines de résistance multiple aux médicaments chimiothérapeutiques (MRP1 et MRP2). Cabazitaxel inhibe le transport de la P-glycoprotéine (P-gP) (substrats - digoxine, vinblastine) et la résistance aux médicaments chimiothérapeutiques contre le cancer du sein (BCRP) (substrat - méthotrexate) à des concentrations 38 fois supérieures à celles observées en clinique. Par conséquent, le risque d'interaction de kabasitaxel à une dose de 25 mg / m² avec des substrats MRP, (P-gP) et BCRP in vivo improbable.

Excrétion. Après une perfusion intraveineuse d'une heure ¹⁴C-cabazitaxel (marqué au radio-isotope cabazitaxel) à la dose de 25 mg / m² Les patients oncologiques environ 80% de la dose administrée sont retirés dans les 2 semaines. Cabazitaxel principalement excrété du corps à travers l'intestin (avec les fèces) sous la forme de nombreux métabolites (76% de la dose); alors que l'excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites est inférieure à 4% de la dose administrée (2,3% de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine).

Cabazitaxel a un grand dégagement de plasma de 48.5 l / h (26.44 l / h / m² - chez les patients ayant une surface corporelle médiane de 1,84 m²), et une longue demi-vie, qui est de 95 h.

Groupes spéciaux de patients

Les patients d'âge avancé. Dans une analyse de la population des données pharmacocinétiques des patients âgés de 65 ans et plus, il n'y avait pas d'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du cabazitaxel.

Les patients de l'enfance. La sécurité et l'efficacité du médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Insuffisance hépatique. Les études pharmacocinétiques officielles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été menées. Cependant, en raison du fait que cabazitaxel est excrété du corps principalement par la voie métabolique, chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition systémique du cabazitaxel peut être attendue.

Échec rénal. Cabazitaxel légèrement excrété par les reins (2,3% de la dose). Il n'y avait pas d'études pharmacocinétiques officielles sur le cabazitaxel chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données de 170 patients comprenant 14 patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine dans 30-50 ml / min) et 59 patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml / min), a montré , que l'insuffisance rénale de gravité légère et modérée n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel.

Les indications:

Cancer de la prostate métastatique hormonorésistant chez les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie par docétaxel (en association avec la prednisolone ou la prednisone).

CIM-10

II.C76-C80.C79 Tumeur maligne secondaire d'autres sites

II.C60-C63.C61 Tumeur maligne de la prostate

Contre-indications

- le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique est inférieur à 1500 / μl;

- insuffisance hépatique (bilirubine ≥ 1 × limite supérieure de la norme, aspartate aminotransférase et / ou alanine aminotransférase ≥ 1,5 × limite supérieure de la norme);

- vaccination simultanée avec le vaccin contre la fièvre jaune;

- Grossesse;

- période de lactation;

- enfants et adolescents de moins de 18 ans (sécurité et efficacité non établies);

- hypersensibilité au cabazitaxel ou aux excipients du médicament (polysorbate-80);

- Hypersensibilité à d'autres taxanes.

Soigneusement:

- chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml / min) (données cliniques limitées sur l'utilisation du médicament), chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) et stade terminal de la maladie rénale. échec (manque de données cliniques sur l'utilisation du médicament) (une surveillance médicale approfondie est requise pendant le traitement);

- chez les patients ayant un taux d'hémoglobine dans le sang périphérique <10 g / dl;

- chez les patients atteints d'affections ou de maladies provoquant une neutropénie et / ou augmentant les complications d'une neutropénie prolongée (âge supérieur à 65 ans, faible statut général, faible poids corporel, épisodes antérieurs de neutropénie fébrile, radiothérapie intensive antérieure, autre maladie grave concomitante) ) (nécessite une surveillance médicale attentive pendant le traitement, éventuellement une administration préventive facteur stimulant les colonies de granulocytes).

Grossesse et allaitement:

Catégorie d'action de la FDA - RÉ.

Cabazitaxel est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (allaitement maternel).

Dosage et administration:

Intraveineux infusion

Lors de l'introduction de la solution pour perfusion de cabazitaxel, un filtre d'un diamètre nominal de pores de 0,22 μm doit être inséré dans le système pour les perfusions intraveineuses.

Le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments et solutions, à l'exception de 5% de dextrose et de 0,9% de solution de chlorure de sodium. La préparation contient du polysorbate 80 qui, comme on le sait, augmente la vitesse d'extraction du phtalate de di- (2-éthylhexyle) chlorure de polyvinyle. Par conséquent, il n'est pas possible d'utiliser des récipients pour liquides de perfusion chlorure de polyvinyle et des trousses pour effectuer des perfusions à partir de polyuréthane pour la préparation et l'administration d'une solution pour perfusion de cabazitaxel.

Traitement avec la drogue

Comme avec d'autres médicaments antitumoraux, des précautions doivent être prises et des gants doivent être utilisés lors de la manipulation du médicament et lors de la préparation de sa solution pour perfusion.

Si la solution de la drogue à n'importe quel stade de travail avec elle a sur la peau, lavez immédiatement soigneusement avec de l'eau et du savon, si elle pénètre sur les membranes muqueuses - seulement avec de l'eau.

Travailler avec la drogue devrait seulement personnel qui a des qualifications en manipulant des drogues cytotoxic.

Les femmes enceintes ne devraient pas travailler avec ce médicament.

Effets secondaires:

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - choc septique, septicémie, cellulite, infections des voies urinaires de toute gravité, grippe, cystite, infection des voies respiratoires supérieures, zona, candidose; rarement - la cellulite, la cystite.

De la part du système hématopoïèse: très souvent - la neutropénie de tous les degrés de la sévérité, y compris la neutropénie avec les manifestations cliniques, l'anémie de toute la sévérité, la leucopénie de toute la sévérité, la thrombocytopénie; souvent - neutropénie fébrile, thrombocytopénie.

Du système immunitaire: souvent - des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions sévères, telles que des éruptions cutanées / érythèmes généralisés, une baisse de la tension artérielle et un bronchospasme.

Du côté du métabolisme: très souvent - l'anorexie; souvent - déshydratation de tous les degrés de gravité, hyperglycémie, hypokaliémie, perte de poids; rarement - l'anorexie, l'hyperglycémie, l'hypokaliémie.

Du système nerveux: très souvent - la dysgueusie (la perversion du goût); souvent-neuropathie périphérique: neuropathie sensorielle périphérique (paresthésie, dysesthésie, hypoesthésie) et neuropathie motrice périphérique; vertiges, maux de tête, léthargie, sciatique, agitation, confusion; rarement la neuropathie périphérique, la neuropathie sensorielle périphérique, la léthargie, la sciatique.

Du côté de l'organe de la vision: souvent - conjonctivite, augmentation des larmes.

Du côté de l'organe de l'ouïe et de l'équilibre: souvent - bourdonnement dans les oreilles, vertiges (sensation de déviation ou de torsion de son propre corps ou des objets environnants).

Du système cardiovasculaire: souvent - fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire), tachycardie, diminution de la pression artérielle, thrombose veineuse profonde de toutes les sévérités, augmentation de la pression artérielle, hypotension orthostatique, rougeur cutanée avec sensation de chaleur, hyperthermie; rarement - fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire), abaissant la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle, hypotension orthostatique.

Du système respiratoire: très souvent - essoufflement, toux; souvent - l'essoufflement, la douleur dans la bouche et la cavité pharyngienne, la pneumonie de tous les degrés de la gravité.

Du système digestif: très souvent - la diarrhée, la nausée, le vomissement, la constipation, la douleur abdominale; souvent - une augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase, diarrhée, nausée, vomissement, constipation, douleur abdominale, dyspepsie, douleur épigastrique, hémorroïdes, reflux gastro-œsophagien, saignement du rectum, bouche sèche, ballonnements; rarement - l'augmentation de la concentration sérique de bilirubine, l'augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase, le saignement rectal, la sécheresse de la bouche, les ballonnements.

De la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - alopécie; peau souvent sèche, érythème.

Du système musculo-squelettique: très souvent - douleur dans la colonne vertébrale, arthralgie; souvent - douleur dans la colonne vertébrale, arthralgie, douleur dans les extrémités de tous les degrés de sévérité, spasmes musculaires, myalgie, douleur musculo-squelettique dans le thorax, douleur le long des surfaces latérales du tronc; rarement - la myalgie, les douleurs musculo-squelettiques dans la région de la poitrine, la douleur le long des surfaces latérales du tronc.

Du système urinaire: très souvent - hématurie; insuffisance rénale souvent aiguë de tous les degrés de sévérité, insuffisance rénale de tous les degrés de sévérité, dysurie, colique néphrétique, hématurie, pollakiurie, hydronéphrose, rétention urinaire, incontinence urinaire, obstruction des uretères de toute sévérité; rarement - colique rénale, pollakiurie, hydronéphrose, rétention urinaire.

De la part des organes génitaux: souvent - douleur pelvienne; rarement - douleur dans la région pelvienne.

Violations courantes: très souvent - faiblesse, asthénie, pyrexie; souvent - faiblesse; asthénie, pyrexie, œdème périphérique, inflammation des muqueuses, douleur thoracique, gonflement, frissons, malaise; peu fréquent - œdème périphérique, inflammation des muqueuses, douleur thoracique, gonflement.

Surdosage:

Symptômes: On peut s'attendre à - l'augmentation des effets secondaires dose-dépendants, tels que les symptômes de suppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse et des troubles du tractus gastro-intestinal.

Traitement: l'antidote de cabazitaxel est inconnu. En cas de surdosage, le patient doit être placé dans un service spécialisé sous surveillance médicale attentive. Après avoir pris connaissance d'une surdose, les patients devraient commencer à recevoir dès que possible facteur de stimulation des colonies de granulocytes. Un autre traitement symptomatique devrait également être fait.

Interaction:

Des études spéciales sur l'interaction du cabazitaxel avec d'autres médicaments n'ont pas été menées.

Dans les études in vitro montré, que cabazitaxel principalement métabolisé avec la participation de l'isoenzyme CYP3A (80-90%) et inhibe l'isoenzyme CYP3A.

Avec l'utilisation simultanée de cabazitaxel avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) devrait augmenter la concentration de cabazitaxel dans le plasma sanguin. Par conséquent, l'utilisation simultanée de cabazitaxel et d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A doit être évitée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du cabazitaxel et des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A.

Avec l'utilisation simultanée de cabazitaxel avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentin, phénobarbital) devrait réduire la concentration de cabazitaxel dans le plasma sanguin. Par conséquent, l'utilisation simultanée de cabazitaxel et de puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A doit être évitée. En outre, les patients recevant cabazitaxel, devrait s'abstenir de prendre des herbes médicinales de millepertuis.

Prednisolone / prednisone une dose de 10 mg par jour n'affecte pas la pharmacocinétique du cabazitaxel.

Warfarine. Cabazitaxel n'inhibe pas in vitro la principale voie de biotransformation de la warfarine en 7-hydroxyvarfarine, à laquelle participe l'isoenzyme CYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique entre le cabazitaxel et la warfarine n'est attendue in vivo.

Vaccination. L'utilisation de vaccins vivants ou de vaccins vivants affaiblis chez des patients ayant une immunité réduite due au traitement par des médicaments chimiothérapeutiques peut entraîner le développement d'infections graves ou mortelles. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée chez les patients recevant un traitement au cabazitaxel. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être utilisés; Cependant, la réponse de l'organisme à de tels vaccins peut être moins prononcée.

Instructions spéciales:

La prudence devrait être appliquée cabazitaxel chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml / min) (données cliniques limitées sur l'utilisation du médicament), chez les patients insuffisants rénaux sévères (créatinine inférieure à 30 ml / min) et insuffisance rénale terminale ( manque de données cliniques sur l'utilisation du médicament) (nécessite une surveillance médicale approfondie pendant le traitement); chez les patients ayant un taux d'hémoglobine dans le sang périphérique <10 g / dl; chez les patients présentant des conditions ou des maladies qui prédisposent à développer une neutropénie et / ou augmentent les complications d'une neutropénie prolongée (âge supérieur à 65 ans, faible statut général, faible poids corporel, épisodes antérieurs de neutropénie fébrile, radiothérapie intensive antérieure, autres comorbidités graves ) (nécessite une surveillance médicale approfondie pendant le traitement, éventuellement une administration préventive facteur stimulant les colonies de granulocytes).

Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter le développement de réactions d'hypersensibilité, en particulier pendant les premières minutes après la perfusion de cabazitaxel. Pendant la perfusion, il est nécessaire d'avoir l'équipement et les médicaments appropriés pour fournir des soins d'urgence tout en abaissant la pression artérielle ou en développant un bronchospasme. Développement possible de réactions sévères, telles qu'éruptions / érythèmes généralisés, baisse de la tension artérielle et bronchospasme. Avec le développement de réactions d'hypersensibilité sévères, un arrêt immédiat de la perfusion de cabazitaxel et le traitement nécessaire sont nécessaires. Les patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère ne peuvent pas être réadministrés cabazitaxel.

Conformément aux recommandations de l'American Society of Clinical Oncology et / ou aux directives modernes approuvées pour réduire le risque de survenue ou de traitement de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique), les patients recevant cabazitaxel, vous pouvez nommer prophylactiquement facteur de stimulation des colonies de granulocytes.

Pendant le premier cycle (cycle 1) de traitement et avant chaque nouveau cycle de traitement, une surveillance hebdomadaire du nombre d'éléments sanguins (un test sanguin commun) est nécessaire afin de réduire la dose dans le prochain cycle si nécessaire. Avec le développement d'une neutropénie fébrile ou d'une neutropénie prolongée, malgré un traitement approprié, le traitement par le cabazitaxel peut être poursuivi seulement après une augmentation du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique à ≥ 1500 / μl.

Si les patients développent une diarrhée après l'administration de cabazitaxel, les antidiarrhéiques conventionnels doivent être traités. Il est nécessaire de prendre des mesures appropriées pour rétablir la perte de liquide, surveiller et corriger la composition électrolytique du sang, en particulier la concentration en ions potassium. La diarrhée peut se développer plus souvent chez les patients ayant déjà reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne. La déshydratation se développe souvent chez les patients âgés de 65 ans et plus. Avec le développement de la diarrhée du troisième degré de gravité, il peut être nécessaire de reporter le prochain cycle de traitement ou de réduire la dose. Avec des nausées et des vomissements, des antiémétiques peuvent être utilisés.

Chez les patients qui ont reçu cabazitaxel, il y avait des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie sensorielle périphérique (paresthésie, dysesthésies) et de neuropathie motrice périphérique. Patients recevant cabazitaxel, devrait être conseillé avant de poursuivre le traitement pour informer le médecin traitant des symptômes de neuropathie qui s'y développent, tels que douleur, sensation de brûlure, picotement, engourdissement. Le médecin doit évaluer la présence ou l'intensification des symptômes de neuropathie avant chaque cycle de traitement. L'administration de cabazitaxel doit être retardée jusqu'à ce que les symptômes diminuent. Avec une neuropathie périphérique persistante ≥ 2 degrés de gravité, la posologie du cabazitaxel doit être réduite de 25 mg / m² surface corporelle jusqu'à 20 mg / m² surface du corps.

Violations signalées de la fonction rénale en association avec une septicémie, une déshydratation sévère due à la diarrhée et aux vomissements et une uropathie obstructive. Il y avait un développement de l'insuffisance rénale, y compris les cas mortels. Des mesures appropriées devraient être prises pour identifier la cause et conduire une thérapie intensive avec une insuffisance rénale en développement. La fonction rénale doit être surveillée.

Lors du traitement du cabazitaxel, une hydratation adéquate doit être effectuée.

Le patient doit être avisé de signaler immédiatement toute modification de la quantité d'urine libérée par jour. La teneur en créatinine doit être déterminée avant le traitement, à chaque étude d'un test sanguin général et dans le cas d'un patient signalant un changement dans la production d'urine. Si l'insuffisance rénale est ≥ 3 degrés de gravité, le traitement par cabazitaxel doit être arrêté.

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent être plus enclins à certains effets indésirables, y compris la neutropénie et la neutropénie fébrile.

Il est recommandé de faire preuve de prudence cabazitaxel chez les patients ayant un taux d'hémoglobine dans le sang périphérique <10 g / dl. Il est nécessaire de mener des mesures thérapeutiques appropriées visant à augmenter la concentration d'hémoglobine dans le sang périphérique.

En raison des effets indésirables possibles sur les gamètes mâles et l'administration possible de médicaments au sperme, les patients cabazitaxelet leurs partenaires sexuels doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et dans les 6 mois suivant l'administration de la dernière dose de cabazitaxel. En relation avec l'ingestion possible de cabazitaxel dans le liquide séminal, les hommes cabazitaxel, pendant le traitement devrait empêcher le contact de l'éjaculat avec les tissus d'une autre personne.Les patients qui sont programmés pour le traitement par cabazitaxel sont invités à cryoconserver le sperme avant de commencer le traitement.

Pendant le traitement, les patients doivent s'abstenir de conduire et d'autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

Instructions

Cabazitaxel (Cabazitaxelum)