Ranolazine (Ranolazine *)

Pharmacodynamique Pharmacocinétique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires
Continuer à lire
Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Autres médicaments cardiovasculaires

Inclus dans la formulation
  • Ranex®
    pilules vers l'intérieur 
    BERLIN-PHARMA, CJSC     Russie
    • АТХ:

    C.01.E.B   Autres médicaments pour le traitement des maladies cardiaques

    C.01.E.B.18   Ranolazine

    Pharmacodynamique:

    Agent anti-ganglionnaire, inhibiteur du courant tardif des ions sodium dans les cellules myocardiques. Une diminution de l'accumulation intracellulaire de sodium entraîne une diminution de l'excès d'ions calcium intracellulaires. Cela réduit le déséquilibre des ions intracellulaires dans l'ischémie. Réduire l'excès de calcium intracellulaire favorise la relaxation du myocarde et, ainsi, réduit le stress diastolique des parois des ventricules.

    Avec l'utilisation de la ranolazine, l'incidence des crises d'angine de poitrine par semaine et la consommation de nitroglycérine à action brève diminuent significativement par rapport au placebo, quel que soit le sexe des patients. Pendant le traitement, le développement de la tolérance à la ranolazine ne se produit pas. Après un arrêt brutal de la réception, l'incidence des crises d'angine n'augmente pas.

    Ranolazine a un avantage significatif par rapport au placebo en augmentant le délai jusqu'à l'apparition d'une crise d'angine de poitrine et avant l'apparition de la dépression du segment ST de 1 mm avec une dose de 500-1000 mg 2 fois par jour. Amélioration significative de la tolérance de l'exercice.Pour la ranalazine, une relation dose-réponse est fixée: lorsqu'il est administré à une dose plus élevée, l'effet anti-angineux était plus élevé que lorsqu'il est administré à une dose plus faible.

    Les patients traités par ranalazine présentaient une concentration dose-dépendante et active dans le plasma sanguin, une extension de l'intervalle QTc (environ 6 ms avec 1000 mg 2 fois par jour), une diminution de l'amplitude de l'onde T et dans certains cas cas une dent à double bossage. patients recevant ranolazine, sont le résultat à la fois de l'inhibition du courant de potassium, ce qui étend le potentiel d'action ventriculaire et de l'inhibition du courant de sodium tardif, ce qui raccourcit le potentiel ventriculaire de l'action. En cas d'insuffisance hépatique cliniquement significative chez les patients, le taux d'extension du QTc était plus élevé.

    Chez les patients qui ont reçu ranolazine, il y avait une incidence significativement plus faible d'arythmies par rapport au placebo, y compris la tachycardie pirouette ventriculaire: ≥8 réductions par épisode.

    Chez les patients traités par ranolazine en monothérapie ou en association avec d'autres anti-angineux, on observe une légère diminution de la fréquence cardiaque (<2 battements par minute) et une diminution de la pression artérielle systolique (<3 mmHg).

    Pharmacocinétique

    Après avoir pris de la ranolazine, la concentration maximale dans le plasma sanguin est généralement atteinte en 2 à 6 heures. La biodisponibilité absolue moyenne de la ranolazine après administration orale est de 35 à 50%, avec un haut degré de variabilité individuelle. Lorsque la dose est augmentée de 500 à 1000 mg deux fois par jour, on observe une augmentation de 2,5 à 3 fois de l'ASC à l'état d'équilibre. Lors de la prise de ranolazine 2 fois par jour, la concentration à l'état d'équilibre est généralement atteinte dans les 3 jours. Chez les volontaires sains, la concentration maximale à l'état d'équilibre est d'environ 1770 ng / ml, l'ASC0-12 à l'état d'équilibre est en moyenne de 13 700 ng × h / ml après l'administration de 500 mg deux fois par jour. Manger de la nourriture n'affecte pas la vitesse et l'exhaustivité de l'absorption de la ranolazine.

    La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 62%, principalement avec les glycoprotéines acides alpha-1, et légèrement - avec l'albumine. Le volume de distribution stationnaire moyen est d'environ 180 litres.

    La ranolazine subit un métabolisme rapide et presque complet dans le foie. Les moyens les plus importants de métaboliser la ranolazine sont l'O-déméthylation et la N-désalkylation. Ranolazine est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4, et aussi par l'isoenzyme CYP2D6.Lors de la prise de 500 mg deux fois par jour chez des personnes présentant une activité insuffisante de l'isoenzyme CYP2D6, l'AUC dépasse de 62% la même valeur pour les personnes ayant un métabolisme normal. Une différence similaire pour une dose de 1000 mg deux fois par jour était de 25%.

    Inchangé avec l'urine et les fèces, moins de 5% de la dose de ranolazine est libérée. La clairance de la ranolazine dépend de la dose, diminuant quand elle augmente. La demi-vie de la ranolazine à l'état d'équilibre après administration orale est d'environ 7 heures.

    Les indications:Angine stable.
    CIM-10

    IX.I20-I25.I20   Angine de poitrine [angine de poitrine]

    Contre-indicationsInsuffisance rénale de degré sévère (CK <30 ml / min); insuffisance hépatique d'un degré moyen (7-9 points selon la classification de Child-Pugh) ou sévère (plus de 9 degrés Child-Pugh); application simultanée avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole, posaconazole, Les inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine, néfazodone); utilisation simultanée avec antiarythmiqueet des moyens de classe I A (par exemple, quinidine) ou de classe III (par exemple, dofétilide), autre que l'amiodarone, avec le sotalol; l'adolescence et l'adolescence à 18 ans (efficacité et innocuité du médicament non établies); grossesse; période de lactation (allaitement maternel); sensibilité accrue à la ranolazine.
    Soigneusement:Pour l'insuffisance hépatique de gravité légère (5-6 points selon la classification de Child-Pugh); insuffisance rénale de sévérité légère ou modérée (CK 30-80 ml / min); chez les patients de plus de 75 ans; chez les patients pesant moins de 60 kg; avec insuffisance cardiaque chronique (classes fonctionnelles III-IV selon la classification NYHA); syndrome de prolongation congénitale de l'intervalle QT dans l'histoire, dans les antécédents familiaux; diagnostiquél'allongement de l'intervalle acquis QT; insuffisance de l'isoenzyme CYP2D6; simultanément avec des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 de force d'action modérée (diltiazem, fluconazole, l'érythromycine) simultanément avec des inducteurs de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépineLe millepertuis (Hypericum perforatum); simultanément avec des inhibiteurs de la P-glycoprotéine (vérapamil, ciclosporine).
    Grossesse et allaitement:Recommandations pour FDA - Catégorie C. Contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (allaitement maternel).
    Dosage et administration:

    Accepté vers l'intérieur indépendamment de l'apport alimentaire.

    La dose initiale recommandée est de 500 mg 2 fois par jour. Après 2 à 4 semaines, la dose peut être augmentée à 1000 mg deux fois par jour si nécessaire. La dose quotidienne maximale est de 2000 mg.

    Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classes fonctionnelles III-IV selon la classification NYHA), d'insuffisance rénale légère et modérée (KC 30-80 ml / min), insuffisance hépatique légère (5-6 grades de Child-Pugh), et également Pour les patients ayant un poids corporel inférieur à 60 kg et les patients âgés de plus de 75 ans, un ajustement de la dose est recommandé.

    Effets secondaires:

    Du côté du système cardio-vasculaire: une poussée de sang au visage, une diminution marquée de la pression artérielle; extrémités froides, hypotension orthostatique.

    Du côté système digestif: constipation, nausée, vomissement; douleur dans l'abdomen, sécheresse de la muqueuse buccale, dyspepsie, flatulence, gêne dans l'estomac; pancréatite, duodénite érosive, hypoesthésie de la cavité buccale.

    Du côté système nerveux: des étourdissements, des maux de tête; inhibition, évanouissement, hypoesthésie, somnolence, tremblement, vertiges posturaux; amnésie, confusion, perte de conscience, parosmie.

    Du côté mentalité: anxiété, insomnie, confusion, hallucinations; désorientation.

    Du côté organe de vision: vision floue, troubles visuels.

    Du côté organes de l'ouïe et troubles labyrinthiques: vertige, bruit dans les oreilles; perte auditive.

    Du côté système respiratoire: essoufflement, toux, saignements de nez; sensation de compression dans la gorge.

    Du côté métabolisme: diminution de l'appétit, anorexie, déshydratation.

    Du côté peau et tissus sous-cutanés: rarement - démangeaisons cutanées, hyperhidrose; sueur froide, éruption cutanée.

    Réactions allergiques Dermatite allergique, urticaire, angioedème.

    Du côté système musculo-squelettique: douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations.

    Du côté système urinaire: dysurie, hématurie, chromaturie; insuffisance rénale aiguë.

    Du côté système reproducteur: dysfonction érectile.

    Du côté indicateurs de laboratoire: une augmentation de la concentration de créatinine dans le plasma sanguin, une augmentation de la concentration d'urée dans le plasma sanguin, une prolongation de l'intervalle corrigé QTc, une thrombocytose et une leucocytose, une perte de poids; augmentation de l'activité des enzymes hépatiques.

    Réactions communes: asthénie; fatigue, œdème périphérique.

    Surdosage:

    Symptômes: vertiges, nausées et vomissements, diplopie, retard, évanouissement. Les symptômes peuvent augmenter avec l'augmentation des doses.

    Traitement: thérapie symptomatique. Dans les 30 min. après avoir pris le médicament, vous pouvez prendre des mesures pour empêcher son absorption du tractus gastro-intestinal (lavage gastrique, l'utilisation de charbon activé). L'hémodialyse est inefficace.

    Interaction:

    Amitriptyline. Il existe une probabilité théorique qu'avec l'utilisation simultanée de la ranolazine et de l'amitriptyline, un antidépresseur tricyclique prolongeant l'intervalle QT, une interaction pharmacodynamique puisse se produire et que le risque de développer des arythmies ventriculaires puisse augmenter. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients recevant amitriptyline.

    Astémizole. Il existe une probabilité théorique qu'avec l'utilisation simultanée de la ranolazine et de l'astémizole - un antihistaminique qui prolonge l'intervalle QT - une interaction pharmacodynamique puisse se produire et que le risque de développer des arythmies ventriculaires puisse augmenter. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients recevant astémizole.

    Bupropion. Le potentiel d'inhibition de l'isoenzyme CYP2B6 n'est pas établi. Tout en prescrivant la ranolazine avec le substrat de l'isoenzyme CYP2B6-bupropion, la prudence est recommandée.

    Vérapamil. La ranosine est un substrat de la P-glycoprotéine. Les inhibiteurs de la P-glycoprotéine augmentent la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin. Vérapamil (120 mg trois fois par jour) augmente le Css de la ranolazine d'un facteur de 2,2. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de la ranolazine avec un inhibiteur de la glycoprotéine P, le vérapamil.Les patients recevant un traitement par le vérapamil, un inhibiteur de la glycoprotéine P, sont recommandés pour titrer la dose de ranolazine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ranolazine.

    Voriconazole. Ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. L'application simultanée de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 avec des inhibiteurs augmente la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin. Avec une augmentation de la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin, les effets secondaires potentiels dépendants de la dose peuvent également augmenter (par exemple, nausées, vertiges). L'utilisation simultanée de la ranolazine et d'un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4 voriconazole est contre-indiquée.

    Digoxine. Il y a des preuves d'une augmentation de la concentration de digoxine dans le plasma sanguin d'une moyenne de 1,5 fois avec l'utilisation simultanée de digoxine et de ranolazine. Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le niveau de digoxine au début et après la fin du traitement avec l'utilisation de ranolazine.

    Dizopyramide. Il existe une probabilité théorique qu'avec l'utilisation simultanée de la ranolazine et d'un agent antiarythmique du disopyramide prolongeant l'intervalle QT, une interaction pharmacodynamique puisse se produire et que le risque de développer des arythmies ventriculaires puisse augmenter. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients recevant du disopyramide.

    Diltiazem (180-360 mg une fois par jour) - un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 de force modérée, provoque une augmentation de la dose de 1,5 à 2,4 fois la Css moyenne de ranolazine en fonction de la dose. La prudence devrait être exercée en utilisant ranolazine avec diltiazem. Les patients recevant un traitement diltiazem sont recommandés pour titrer la dose de ranolazine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ranolazine.

    Doxépine. Il existe une probabilité théorique qu'avec l'utilisation simultanée de la ranolazine et de l'antidépresseur tricyclique doxépine, prolongeant l'intervalle QT, une interaction pharmacodynamique puisse se produire et que le risque de développer des arythmies ventriculaires puisse augmenter. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients recevant doxépine.

    Imipramine. Il existe une probabilité théorique qu'avec l'utilisation simultanée de la ranolazine et de l'imipramine, un antidépresseur tricyclique prolongeant l'intervalle QT, une interaction pharmacodynamique puisse se produire et que le risque de développer des arythmies ventriculaires puisse augmenter. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients recevant imipramine.

    Itraconazole. Ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. L'application simultanée de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 avec des inhibiteurs augmente la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin. Avec une augmentation de la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin, les effets secondaires potentiels dépendants de la dose peuvent également augmenter (par exemple, nausées, vertiges). L'utilisation simultanée de la ranolazine et de l'itraconazole, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, est contre-indiquée.

    Carbamazépine. L'utilisation simultanée de la ranolazine et de la carbamazépine, un inducteur de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4, peut entraîner une diminution de son efficacité. Par conséquent, ne commencez pas l'utilisation de la ranolazine chez les patients carbamazépine. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de la ranolazine avec la carbamazépine.

    Kétoconazole. Ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. L'application simultanée de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 avec des inhibiteurs augmente la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin. Avec une augmentation de la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin, les effets secondaires potentiels dépendants de la dose peuvent également augmenter (par exemple, nausées, vertiges). Le traitement simultané avec 200 mg de kétoconazole 2 fois par jour augmente la LAR de la ranalazine de 3-3,9 fois. L'utilisation simultanée de la ranolazine et du kétoconazole, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, est contre-indiquée.

    Clarithromycine. Avec une augmentation de la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin, les effets secondaires potentiels dépendants de la dose peuvent également augmenter (par exemple, nausées, vertiges). L'utilisation simultanée de la ranolazine et de la clarithromycine, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, est contre-indiquée.

    Lovastatine. La ranosine est un faible inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, qui peut entraîner une augmentation de la concentration de lovastatine, un substrat sensible de l'isoenzyme CYP3A4, dans le plasma sanguin et nécessiter une correction de sa dose.

    Métoprolol. Il y a des preuves que ranolazine est un inhibiteur faible de l'isoenzyme CYP2D6. L'utilisation de ranolazine 750 mg deux fois par jour augmente la concentration de métoprolol dans le plasma sanguin de 1,8 fois. Par conséquent, avec l'application simultanée avec la ranolazine, l'effet du métoprolol, le substrat de l'isoenzyme CYP2D6, peut être augmenté, ce qui peut nécessiter une réduction de la dose de ce médicament.

    Posaconazole. Ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. L'application simultanée de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 avec des inhibiteurs augmente la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin. Avec une augmentation de la concentration de ranolazine dans le plasma sanguin, les effets secondaires potentiels dépendants de la dose peuvent également augmenter (par exemple, nausées, vertiges). L'utilisation simultanée de la ranolazine et d'un inhibiteur puissant de l'isozyme CYP3A4, le posaconazole, est contre-indiquée.

    Procaïnamide. Il existe une probabilité théorique qu'avec l'utilisation simultanée de la ranolazine et du procaïnamide - un médicament antiarythmique prolongeant l'intervalle QT, une interaction pharmacodynamique puisse se produire et le risque de développer des arythmies ventriculaires puisse augmenter. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients recevant un traitement par procaïnamide.

    Propaphenone. Il y a des preuves que ranolazine est un faible inhibiteur de l'isoenzyme CYP2D6. Avec l'application simultanée avec la ranolasine, l'action de la propafénone, le substrat de l'isoenzyme CYP2D6, peut être intensifiée, ce qui peut nécessiter une réduction de la dose de ce médicament.

    Rifampicine. L'utilisation simultanée de ranolazine avec la rifampicine, un inducteur de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4, peut entraîner une diminution de son efficacité. Par exemple, rifampicine (600 mg une fois par jour) réduit la concentration d'équilibre de la ranolazine dans le plasma sanguin d'environ 95%. Par conséquent, ne commencez pas l'utilisation de la ranolazine chez les patients recevant rifampicine. La prudence devrait être exercée en utilisant la ranolampine avec la rifampicine.

    Simvastatine. La ranosine est un inhibiteur faible de l'isoenzyme CYP3A4, qui peut entraîner une augmentation de la concentration de simvastatine, un substrat sensible de l'isoenzyme CYP3A4, dans le plasma sanguin et nécessiter une correction de sa dose. Le métabolisme et la clairance de la simvastatine dépendent fortement de l'isoenzyme CYP3A4. L'utilisation de 1000 mg de ranolazine deux fois par jour augmente la concentration de lactone, de simvastatine, d'acide de simvastatine, ce qui augmente l'inhibition de la HMG-CoA réductase de 1,4 à 1,6 fois. L'utilisation de la simvastatine à fortes doses est associée au développement de la rhabdomyolyse. Les cas de développement de la rhabdomyolyse avec application simultanée de ranolazine et de simvastatine ont également été décrits. La dose maximale de simvastatine chez les patients prenant en concomitance ranolazine, ne doit pas dépasser 20 mg / jour.

    Sirolimus. Avec l'application simultanée de sirolimus et de ranolazine, il est recommandé de surveiller la concentration de sirolimus dans le plasma sanguin et, si nécessaire, d'ajuster la dose.

    Sotalol. L'utilisation simultanée de la ranolazine avec le sotalol est contre-indiquée.

    Tacrolimus. Ranolazine est un faible inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, qui peut conduire à une augmentation de la concentration de tacrolimus - le substrat de l'isoenzyme CYP3A4 avec une gamme thérapeutique étroite, dans le plasma sanguin et nécessite une correction de sa dose. Avec l'application simultanée de tacrolimus et de ranolazine, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin et, si nécessaire, d'ajuster la dose.

    Terfenadine. Il existe une probabilité théorique qu'avec l'utilisation simultanée de la ranolazine et de la terfénadine, un médicament antihistaminique qui prolonge l'intervalle QT, une interaction pharmacodynamique puisse se produire et le risque de développer des arythmies ventriculaires. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients recevant de la terfénadine.

    Phénytoïne, phénobarbital. L'utilisation simultanée de la ranolazine avec du phénobarbital ou de la phénytoïne, un inducteur de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4, peut entraîner une diminution de son efficacité. Par conséquent, ne commencez pas l'utilisation de ranolazine chez les patients recevant ces médicaments. Des précautions doivent être prises lors de l'application simultanée.

    Fluconazole. Patients recevant fluconazole - un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 de force modérée, un titrage de la dose de ranolazine est recommandé. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ranolazine. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de ranolazine avec fluconazole.

    Quinidine. Il existe une probabilité théorique qu'avec l'utilisation simultanée de la ranolazine et de la quinidine, un médicament antiarythmique prolongeant l'intervalle QT, une interaction pharmacodynamique puisse se produire et que le risque de développer des arythmies ventriculaires puisse augmenter. L'utilisation simultanée de la ranolazine avec la quinidine, un agent antiarythmique de classe IA, est contre-indiquée.

    Cyclosporine. Ranolazine est un faible inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, qui peut conduire à une augmentation de la concentration de l'isoenzyme CYP3A4 substrat de la cyclosporine avec une plage thérapeutique étroite dans le plasma sanguin et nécessiter une correction de sa dose.

    Cyclophosphamide. Le potentiel d'inhibition de l'isoenzyme CYP2B6 n'est pas établi. Lorsque la ranolazine est administrée en association avec le cyclophosphamide, un substrat de l'isoenzyme CYP2B6, il est recommandé d'être prudent.

    Everolimus. Avec l'application simultanée d'évérolimus et de ranolazine, il est recommandé de surveiller la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin et, si nécessaire, d'ajuster la dose.

    Erythromycine. Patients recevant l'érythromycine - un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 de force modérée, un titrage de la dose de ranolazine est recommandé. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ranolazine. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de ranolazine avec l'érythromycine.

    Efavirenz. Le potentiel d'inhibition de l'isoenzyme CYP2B6 n'est pas établi. Tout en prescrivant la ranolazine conjointement avec l'éfavirenz, un substrat de l'isoenzyme CYP2B6, il est recommandé de faire preuve de prudence.

    Instructions spéciales:

    La sélection de la dose pour les patients pesant moins de 60 kg devrait être effectuée avec prudence, car l'incidence des effets indésirables chez ces patients était plus fréquente.

    La sélection de dose pour les patients avec l'arrêt du coeur chronique de sévérité modérée à sévère (classe fonctionnelle NYHA classe III-IV) devrait être conduite avec prudence. Il est nécessaire d'effectuer une surveillance fréquente du développement des effets secondaires, si nécessaire, la dose du médicament doit être réduite ou annulée traitement.

    Impact sur la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes

    Étant donné le risque d'effets secondaires tels que vertiges, vision floue, confusion et hallucinations, les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules et des mécanismes, et lorsqu'ils se livrent à des activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration et une rapidité accrues de réactions psychomotrices.

    Instructions
    Up