Adempas - Gebrauchsanweisungen, Dosierungen, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzRiotsiguatRiotsiguat

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Adempas

Pillen nach innen

Bayer Pharma AG Deutschland

Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten

Zusammensetzung:

Ein Tablettenfilm beschichtet, 0,5 mg enthält:

Aktive Substanz: riotsiguat mikronisiert 0,50 mg.

Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose 35,00 mg; Crospovidon 6,00 mg; Hypromellose-2910 3,00 mg; Lactosemonohydrat 39,80 mg; Magnesiumstearat 0,60 mg; Natriumlaurylsulfat 0,10 mg; Folienhülle: giprolase 1,10 mg, Hypromellose-2910 0,36 mg, Propylenglycol 0,21 mg, Titandioxid 0,83 mg.

Ein Tablettenfilm beschichtet, 1,0 mg enthält:

Aktive Substanz: riotsiguat mikronisiert 1,00 mg.

Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose 35,00 mg; Crospovidon 6,00 mg; Hypromellose-2910 3,00 mg; Lactose-Monohydrat 39,20 mg; Magnesiumstearat 0,60 mg; Natriumlaurylsulfat 0,20 mg; Folienhülle: giprolase 1,10 mg, Hypromellose-2910 0,36 mg, Propylenglycol 0,21 mg, Titandioxid 0,82 mg, Eisenoxid-Farbstoff gelb 0,01 mg.

Ein Tablettenfilm beschichtet, 1,5 mg enthält:

Aktive Substanz: riotsiguat mikronisiert 1,50 mg.

Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose 35,00 mg; Crospovidon 6,00 mg; Hypromellose-2910 3,00 mg; Lactose-Monohydrat 38,70 mg; Magnesiumstearat 0,60 mg; Natriumlaurylsulfat 0,20 mg; Folienhülle: giprolase 1,10 mg, Hypromellose-2910 0,36 mg, Propylenglycol 0,21 mg, Titandioxid 0,73 mg, Eisenoxid-Farbstoff gelb 0,10 mg.

Ein Tablettenfilm beschichtet, 2,0 mg enthält:

Aktive Substanz: riotsiguat mikronisiert 2,00 mg.

Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose 35,00 mg; Crospovidon 6,00 mg; Hypromellose-2910 3,00 mg; Lactose-Monohydrat 38,20 mg; Magnesiumstearat 0,60 mg; Natriumlaurylsulfat 0,20 mg; Folienhülle: giprolase 1,10 mg, Hypromellose-2910 0,36 mg, Propylenglycol 0,21 mg, Titandioxid 0,61 mg, Eisenoxid-Farbstoff gelb 0,20 mg, Eisenoxid roter Farbstoff 0,02 mg.

Ein Tablettenfilm beschichtet, 2,5 mg enthält:

Aktive Substanz: riotsiguat mikronisiert 2,50 mg.

Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose 35,00 mg; Crospovidon 6,00 mg; Hypromellose-2910 3,00 mg; Lactose-Monohydrat 37,70 mg; Magnesiumstearat 0,60 mg; Natriumlaurylsulfat 0,20 mg; Folienhülle: giprolase 1,10 mg, Hypromellose-2910 0,36 mg, Propylenglycol 0,21 mg, Titandioxid 0,35 mg, Eisenoxid-Farbstoff gelb 0,40 mg, Eisenoxid roter Farbstoff 0,08 mg.

Beschreibung:

Filmtabletten, 0,5 mg: runde, bikonvexe Tabletten, die mit einer Filmschale überzogen sind, weiß, auf der einen Seite durch Extrusionsverfahren aufgetragen << R >> und "0,5", auf der anderen Seite das Bayer-Logo in Form eines Kreuzes.

Filmtabletten, 1,0 mg: Runde bikonvexe Tabletten, die mit einem Filmüberzug, hellgelb, auf der einen Seite durch das Extrusionsverfahren beschichtet sind, werden mit "R1", auf der anderen Seite mit dem Bayer-Logo in Form eines Kreuzes versehen.

Filmtabletten, 1,5 mg: runde bikonvexe Tabletten, die mit einem Filmüberzug beschichtet sind, gelb, auf einer Seite durch Extrusionsverfahren aufgebracht "R" und "1.5", auf der anderen Seite des Logos der Firma Bayer in Form eines Kreuzes.

Filmtabletten, 2,0 mg: runde bikonvexe Tabletten, beschichtet mit einem Filmüberzug, blass orange, auf einer Seite durch Extrusionsverfahren aufgebracht "R2", Auf der anderen Seite ist das Bayer-Logo in Form eines Kreuzes.

Filmtabletten, 2,5 mg: runde bikonvexe Tabletten, die mit einer Filmschicht überzogen sind, bräunlich-orange in der Farbe, auf einer Seite durch Extrusionsverfahren aufgebracht "R" und "2.5", auf der anderen Seite des Bayer-Logos in Form eines Kreuzes.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Druckmittel - Guanylatcyclase-Stimulans

ATX: & nbsp;

C.02.K.X Andere blutdrucksenkende Medikamente

C.02.K.X.05 Riotsiguat

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Riotsiguat ist ein Stimulans der löslichen Guanylatcyclase (rGTs), eines Enzyms des kardiopulmonalen Systems und eines Stickoxidrezeptors (NEIN).

Beim Binden NEIN Mit rGTS katalysiert das Enzym die Synthese des Signalmoleküls von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Prozessen, die Gefäßtonus, Proliferation, Fibrose und Entzündung beeinflussen.

Pulmonale Hypertonie ist mit einer endothelialen Dysfunktion, einer gestörten Synthese von Stickstoffmonoxid und einer unzureichenden Stimulation des Stoffwechselweges verbunden ΝΟ-rGT-cGMP. Riotsiguat hat einen doppelten Wirkungsmechanismus. Es sensibilisiert cGMP für endogen NEIN durch Stabilisierung der Verbindung NEIN-cGMP. Riotsiguat stimuliert auch direkt den RHC durch eine andere Verbindung, unabhängig von NEIN.

Der Riotsiguat stellt den Stoffwechselweg wieder her ΝΟ-rHC-cGMP und bewirkt eine Steigerung der cGMP-Produktion.

Effizienz das Patienten mit chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH)

Die Wirksamkeit wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie untersucht III Phase (BRUST-1), einschließlich inoperabler Patienten oder Patienten, mit persistierender und / oder rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarterektomie (Gruppe 4, nach der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation, WHO). Die Studie wurde eingeschlossen 261 Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden der Erkrankung (Funktionsklassen, FC), darunter 31 % der Patienten sind II Funktionsklasse nach WHO - Klassifikation (FC ich WER), 64 % - FC III WHO, mit einer durchschnittlichen Distanz in einem 6-Minuten-Gehtest (6MHT, 150 - 450 m) 347 m.

Primärer Endpunkt der Effektivität: Änderung der Entfernung in 6MHT zu 16 Woche im Vergleich zum Original

Im Verlauf der Behandlung wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:

- ändern Sie die Entfernung 6MХТ zu 16 Woche in der Riotsiguata-Gruppe auf 46 m im Vergleich zu Placebo (p <0,0001);

- eine signifikante Verringerung des pulmonalen Gefäßwiderstandes (JICC) p <0,0001, placebokorrigierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert - 246 Dyn * s * cm^-5; 95% Konfidenzintervall (CI) von -303 Vor -190; p <0,0001;

- eine signifikante Abnahme Ν- terminales Fragment des natriuretischen Peptids des Gehirns (NT-proBNP), placebokorrigierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -444 ng / l, CI aus -843 Vor -45 in der riozsiguata-Gruppe im Vergleich zu Placebo;

- eine signifikante Verbesserung von mindestens einem FC pro 16 Woche in der Riotsiguata-Gruppe 33 % der Patienten in der Placebogruppe - 15 %; Abnahme um mindestens einen FC 5 % der Patienten in der rioutsiguata-Gruppe, 7 % in der Placebogruppe (p = 0.0026). FC ohne Veränderung 62 % der Patienten in der rioutsiguata-Gruppe, 78 % in der Placebogruppe.

Im Vergleich zu Placebo zeigten sich in der riozsiguata - Gruppe eine Verbesserung der hämodynamischen Parameter: eine statistisch signifikante Abnahme des LSS, des mittleren Pulmonalarteriendrucks (SLE) (minus 5,0 mmHg, p <0,0001) und eine Erhöhung des Herzindex (SI) um 0,47 l / min / m²; (p <0,0001).

Langzeitbehandlung HTELG (BRUST-2) inbegriffen 237 Patienten, die die Studie abgeschlossen haben BRUST-1. Die durchschnittliche Behandlungsdauer zum Zeitpunkt der Datenreduktion - 388 Tage. In der Studie BRUST-2 Weitere Verbesserungen aus der 6MHT und FK Distanz wurden beobachtet. Jährliche Überlebensrate - 98 %.

Wirksamkeit bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Die Wirksamkeit wurde in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie untersucht III Phase (PATENT-1), an denen er teilgenommen hat 443 Patient (klinischer Ausgangszustand: 42 % FC II, 54 % FC III WHO - Klassifikation, die durchschnittliche Entfernung in 6MX T (150 - 450 m) 363 m), die nicht behandelt wurden, oder

die mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) oder Prostacyclin-Analogon (AP) behandelt wurden (Inhalation, innerlich oder subkutan). Die Population der Patienten umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 Vor 80 Jahre; 61 % - idiopathische PAH, 2 % - erbliche PAH, 25 % - PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen, 8 % - PAH, assoziiert mit angeborenen Herzfehlern, 3 % - PAH im Zusammenhang mit portaler Hypertension, 1 % - PAH im Zusammenhang mit der Einnahme von Anorektika oder Amphetamin (Gruppe 1 nach WHO-Klassifikation).

Primärer Endpunkt der Effektivität: Änderung der Entfernung in 6MHT zu 12 Woche

Im Verlauf der Behandlung wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:

- Ändern Sie die Entfernung 6MХТ zu 12 Woche in der Riotsiguata-Gruppe auf 36 m im Vergleich zu Placebo (p <0,0001);

- eine signifikante Abnahme von LSS p <0,0001, eine placebokorrigierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -226 Dyn * s * cm^-5; 95 % CI von -281 Vor -170; p <0,0001;

- ein signifikanter Rückgang NT-proBNP placebokorrigierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -432 ng / l, 95 % CI von -782 Vor -82 in der riozsiguata-Gruppe im Vergleich zu Placebo;

- Signifikante Verbesserung von mindestens einem FC in der riozsiguata-Gruppe 21 % der Patienten in der Placebogruppe - 14 %;

- die Verzögerung der klinischen Verschlechterung im Laufe der Zeit wurde in der Gruppe rioziguata (p = 0,0046, geschichtet Log-Rank-Test) festgestellt;

- signifikant weniger Manifestationen der klinischen Beeinträchtigung 12 Woche in der Riotsiguata-Gruppe (1,2 %) gegenüber Placebo (6,3 %) (p = 0,0285, der Mantel-Hansel-Test);

- Beurteilung der Dyspnoe auf der Borg-Skala: signifikante Verbesserung (-0,4 für rioutsiguata im Vergleich mit +0,1 für Placebo; p = 0,0022).

Es gab eine Verbesserung der hämodynamischen Parameter in der riozsiguata Gruppe im Vergleich zu Placebo: SDLA (minus 3,8 mm Hg, p <0,0001) und eine Zunahme von SI (at 0,56 l / min / m²; p <0,0001).

Langzeitbehandlung LAS (PATENT-2) inbegriffen 363 Patient, der die Studie abgeschlossen hat PATENT-1. Die durchschnittliche Behandlungsdauer zum Zeitpunkt der Datenreduktion - 438 Tage. In der Studie PATENT-2 Weitere Verbesserungen aus der 6MHT und FK Distanz wurden beobachtet. Jährliche Überlebensrate - 96 %.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Absolute Bioverfügbarkeit von riotsiguata hoch (94 %). Riotsiguat schnell absorbiert, die maximale Konzentration im Blutplasma (C_max) erreicht durch 1-1,5 Stunden nach der Einnahme. Resorption von Riotsiguata tritt im gesamten Magen-Darm-Trakt (GIT), vor allem in den oberen Abschnitten. In den distalen Teilen des Gastrointestinaltraktes nimmt die Resorption ab. Die gleichzeitige Anwendung des Arzneimittels zur Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf den Wert der Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve "Konzentrations-Zeit". (AUC) riotsiguata, C_max auf die Mindestgrenze verringert (Abnahme um 35 %).Diese Änderung wird als klinisch nicht signifikant angesehen.

Verteilung

Die Kommunikation mit Blutproteinen ist hoch und ist ungefähr 95 %. Die Hauptbindungskomponenten sind Serumalbumin und alpha-1saures Glykoprotein.

Das Verteilungsvolumen ist durchschnittlich, im Gleichgewichtszustand sind es ungefähr 30 Liter.

Stoffwechsel

Ν-Detylierung katalysiert durch Isoenzyme ZYLINDER, CYP3EIN4, CYP2C8 und CYP2J2, ist der Hauptweg des Metabolismus von riozsiguata, der zur Bildung seines wichtigsten zirkulierenden Metaboliten führt (pharmakologische Aktivität: von 1/10 zu 1/3 riotsiguata), der weiter in pharmakologisch inaktiv metabolisiert wird N- Glucuronid.

Isozym ZYLINDER katalysiert die Bildung des Hauptmetaboliten von riotsiguata in Leber und Lunge. Dieser Prozess wird verstärkt durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, die beispielsweise im Zigarettenrauch enthalten sind (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen".

Ausscheidung

Alle riotsiguat (Anfangsarzneimittel und Metaboliten) wird durch die Nieren ausgeschieden (33- 45 %) und durch den Darm (48-59 %). Von 4 Vor 19 % der verabreichten Dosis wird unverändert etwa von den Nieren ausgeschieden 9-44 % durch den Darm.

Basierend auf den Daten im vitro bestimmt das riotsiguat und sein Hauptmetabolit sind Substrate für Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und BCRP (Proteinresistenz von Brustkrebs). Riotsiguat ist ein Präparat mit geringer Clearance (systemische Clearance ist ca 3-6 l / min). Die Halbwertszeit ist ungefähr 7 Stunden bei gesunden Freiwilligen und etwa 12 Stunden bei Patienten.

Pharmakokinetik in verschiedenen Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) gab es eine höhere Konzentration von riotsiguata im Blutplasma als bei jungen Menschen, während AUC wo ungefähr 40 % höher bei älteren Menschen, hauptsächlich aufgrund einer scheinbaren Abnahme der Gesamt- und Nierenclearance (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung".

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberzirrhose, begleitet von einem leichten Grad an Leberinsuffizienz (5-6 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse A) gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Wirkung des Medikaments.

Bei Patienten mit Leberzirrhose und mäßiger Leberfunktionsstörung (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse B), Durchschnitt AUC riotsiguata erhöht um 50-70 % im Vergleich zu gesunden Probanden der Kontrollgruppe (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Die Verwendung von riotsiguata bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (10-15 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse C) ist kontraindiziert, da für diese Patienten keine klinischen Daten vorliegen (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion waren die Durchschnittswerte der normalisierten Dosis und Intensität der Wirkung von riotsiguata höher. Entsprechende Indizes für den Hauptmetaboliten waren bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden höher. Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance 80-50 ml / min, 49-30 ml / min und weniger 30 ml / min Konzentration von riotsiguata im Blutplasma (AUC) erhöht um 43 %, 104 % oder 44 %, beziehungsweise (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Keine Daten für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml / min oder auf Hämodialyse. Daher ist die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 15 ml / min oder bei Hämodialyse (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Weil das riotsiguat hat einen hohen Grad der Bindung an Blutplasmaproteine, die Möglichkeit, es mit Dialyse zu entfernen ist unwahrscheinlich.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit von Riotsiguata in Abhängigkeit von Geschlecht, ethnischer Gruppe oder Körpergewicht des Patienten.

Indikationen:

- chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH), Gruppe 4 nach WHO-Klassifikation:

- nicht funktionsfähiges HTELG,

- persistierende oder rezidivierende CTEPH nach chirurgischer Behandlung;

- pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), Gruppe 1 nach WHO-Klassifikation, II - III FK nach WHO-Klassifikation (in Monotherapie oder in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostanoiden):

- idiopathische PAH,

- erbliche PAH,

- LAS, assoziiert mit Bindegewebserkrankungen.

Kontraindikationen:

- erhöhte Empfindlichkeit gegenüber riotsiguatu oder einem anderen Bestandteil der Zubereitung;

- Schwangerschaft und die Zeit des Stillens (cm.Sektion "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens");

- Alter bis 18 Jahre;

- simultaner Empfang mit Nitraten oder Donatoren von Stickstoffmonoxid (wie z Amylnitrit) in irgendeiner Dosierungsform (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen");

- gleichzeitige Verwendung mit den Medikamenten der Gruppe der Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE), einschließlich mit Arzneimitteln aus der Gruppe der PDE-5-Inhibitoren, wie z Sildenafil, Vardenafil, Tadalafiloder mit Präparaten einer Gruppe von unspezifischen PDE-Inhibitoren, wie z Dipyridamol und Theophyllin;

- angeborener Lactasemangel, Lactoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption (aufgrund der Anwesenheit von Lactose in der Zusammensetzung);

- schwere Dysfunktion der Leber (mehr 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse C, klinische Erfahrung ist nicht verfügbar);

- schwere arterielle Hypotonie zum Zeitpunkt der Einleitung der Therapie (systolischer Blutdruck unter 95 mm Hg. Art., Erfahrung klinischer Verwendung fehlt);

- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin - Clearance weniger als 15 ml / min) und bei Patienten unter Hämodialyse (klinische Erfahrung ist nicht verfügbar).

Vorsichtig:

Es ist notwendig, besondere Vorsicht bei der Verschreibung des Medikaments in den folgenden Situationen zu beachten:

- bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die zusätzliche Risikofaktoren für Blutungen aus den Atemwegen haben, insbesondere solche, die eine Antikoagulantientherapie erhalten (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise");

- bei Patienten, die eine antihypertensive Therapie erhalten oder eine anfängliche arterielle Hypotonie, Hypovolämie oder eine schwere Obstruktion des Abflusses aus dem linken Ventrikel oder eine autonome Dysfunktion aufweisen (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen");

- bei gleichzeitiger Anwendung mit starken Inhibitoren des CYP1AI-Isoenzyms, z. B. einem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinibund starke Inhibitoren von P-gp / BCRP, wie ein immunsuppressives Medikament Ciclosporin A (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen") - bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 80 ml / min, aber mehr als 15 ml / min);

- bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse B);

- bei älteren Patienten (65 Jahre und älter).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Fruchtbarkeit

Es gab keine speziellen Studien, in denen riozsiguata verwendet wurde, um ihre Auswirkungen auf die menschliche Fruchtbarkeit zu beurteilen.

Während der Behandlung mit Adempas sollten Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Nebenniere ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Adempas sollte nicht von Frauen während des Stillens eingenommen werden, da bei Kindern, die stillen, schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können. Die Entscheidung, das Stillen zu unterbrechen oder das Präparat während der Laktation abzusetzen und / oder auf dieses Medikament zu verzichten, sollte unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses getroffen werden.

Teratogenität und Embryotoxizität

In Studien an Ratten gab es keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität. Die Untersuchung der Embryotoxizität in den Ratten- und Kaninchenmodellen zeigte die Reproduktionstoxizität von Riotsiguata. In einer Studie an Ratten bestand ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen sowie eine Abnahme der Schwangerschaftsfrequenz aufgrund einer frühen fetalen Resorption mit einer systemischen Wirkung auf den Körper der Mutter, die ungefähr gleich ist 7 Zeiten überschritten menschliche Exposition (2,5 mg 3 Mal am Tag). In einer Studie an Kaninchen, ausgehend von einer systemischen Exposition, die die Exposition von Menschen in 3 mal (2,5 mg 3 einmal am Tag) wurden Fehlgeburten und Embryotoxizität beobachtet.

Dosierung und Verabreichung:

Für die orale Verabreichung.

Das Medikament Adempas kann gleichzeitig mit einer Mahlzeit oder unabhängig vom Zeitpunkt der Einnahme eingenommen werden.

Initiierung der Therapie: die empfohlene Anfangsdosis ist 1,0 mg 3 einmal am Tag für 2 Wochen. Tabletten sollten dreimal täglich in Intervallen von ungefähr genommen werden 6-8 Stunden, zur gleichen Zeit mit der Nahrungsaufnahme oder unabhängig von der Zeit der Mahlzeit.

Wenn der systolische Blutdruck ist 95 mm Hg. Kunst. und darüber, und der Patient hat somit keine Symptome einer arteriellen Hypotonie, Dosis sollte um erhöht werden 0,5 mg jeder 2 Wochen bis zur maximalen Tagesdosis 2,5 mg 3 Mal am Tag.

Wenn der systolische Blutdruck weniger als 95 mm Hg. Kunst. Dosierung sollte wie vorher verlassen werden, Was Der Patient hat keine Symptome einer arteriellen Hypotonie.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck kleiner ist als 95 mm Hg. Der Patient hat somit Anzeichen einer arteriellen Hypotonie, die derzeitige Einzeldosis sollte um 0,5 mg, das heißt, die Ernennung einer zuvor akzeptierten und gut verträglichen Dosis zu empfehlen.

Erhaltungsdosis

Eine ausgewählte Einzeldosis sollte beibehalten werden, sofern sich keine Symptome einer arteriellen Hypotonie entwickeln.

Die maximale Tagesdosis von Adempas ist 7,5 mg. Wenn die nächste Dosis des Medikaments nicht mehr verabreicht wird, sollte die nächste Dosis in Übereinstimmung mit dem vorgeschriebenen Schema eingenommen werden.

Im Falle der Entwicklung der unerwünschten Reaktionen nach der Anwendung der verordneten Dosis des Präparates, kann sie zu beliebiger Zeit der Behandlung verringert sein.

Stornierung Behandlung

Bei Bedarf eine Behandlungsunterbrechung für 3 Tag oder mehr ist es notwendig, zu der Anfangsdosis zurückzukehren und die Einnahme des Medikaments wieder aufzunehmen, beginnend mit der Dosis 1 mg 3 einmal am Tag für 2 Wochen; Fortsetzung der Behandlung mit anschließender Titration der Dosis, wie oben beschrieben.

Spezielle Patientengruppen

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas wurde bei jüngeren Patienten nicht untersucht 18 Jahre. Da keine Daten zur Anwendung von Adempas bei Kindern vorliegen, ist es bei Patienten zuvor kontraindiziert 18 Jahre (siehe Abschnitt "Kontraindikationen".

Ältere Patienten

Die Älteren (65 Jahre und älter) Patienten sollten besonders vorsichtig sein, auch bei der Wahl einer Dosis.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin - Clearance unter 80 ml / min, aber mehr 15 ml / min) wurde die stärkere Wirkung von Adempas festgestellt, daher sollte bei der Wahl einer Dosis bei solchen Patienten besondere Vorsicht walten gelassen werden.

Kontraindiziert die Verwendung des Medikaments Adempas bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 15 ml / min) oder Hämodialyse, da bei diesen Patienten keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Konzentrationen riotsiguata im Blutplasma bei den Patienten mit den leichten Verstößen der Leberfunktion (5-6 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse A) sind vergleichbar mit den Konzentrationen von riotsiguata im Blutplasma bei gesunden Probanden.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse B), eine stärkere Wirkung von Adempas (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"). Bei der Auswahl einer Dosis bei diesen Patienten sollte sehr vorsichtig sein.

Die Verwendung von Adempas bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (mehr 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Klasse C) ist kontraindiziert, da Studien an solchen Patienten nicht durchgeführt wurden (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Tabak rauchen

Rauchenden Patienten wird dringend empfohlen, mit dem Rauchen aufzuhören, da die Konzentration von riotsiguata im Blutplasma von Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern signifikant reduziert ist. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, wenn der Patient während der Behandlung mit Adempas mit dem Rauchen beginnt oder aufhört (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Nebenwirkungen:

Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind nach der Häufigkeit des Auftretens in klinischen Studien aufgeführt. Häufigkeit des Auftretens ist wie folgt definiert: Häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und <1/10), selten (≥ 1/1000 und <1/100), selten (≥ 1/10000 und <1/1000), selten (< 1/10000).

Infektiöse und parasitäre Krankheiten

Oft: Gastroenteritis.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie (einschließlich relevanter Laborindikatoren).

Störungen aus dem Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Verletzungen von Herz und Blutgefäßen

Oft: Herzklopfen, Blutdrucksenkung.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

Oft: Bluthusten, Nasenbluten, verstopfte Nase.

Selten: Lungenblutung.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt (GIT)

Häufig: Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.

Oft: Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie, Schmerzen in verschiedenen Teilen des Verdauungstraktes, Verstopfung, Blähungen.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

Häufig: periphere Ödeme.

* Im Rahmen einer Langzeitstudie ohne Kontrollgruppe wurde ein Fall von tödlichen Lungenblutungen gemeldet.

Überdosis:

Symptome

Eine unbeabsichtigte Überdosierung von 9-25 mg Riosiguata wurde innerhalb von 2-32 Tagen berichtet. Unerwünschte Reaktionen waren ähnlich denen, die bei niedrigeren Dosen beobachtet wurden (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

Behandlung

Das spezifische Gegenmittel ist unbekannt. Im Falle einer Überdosierung sollten Standard-Unterstützungsmaßnahmen in Übereinstimmung mit der klinischen Notwendigkeit verwendet werden. Mit der Entwicklung einer deutlichen Abnahme des Blutdrucks kann eine aktive hämodynamische Unterstützung erforderlich sein. Weil das riotsiguat hat einen hohen Grad der Bindung an Blutplasmaproteine, die Möglichkeit, es mit Dialyse zu entfernen ist unwahrscheinlich.

Interaktion:Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Rioziguat wird hauptsächlich durch oxidativen Metabolismus, vermittelt durch das Cytochrom P450-Isoenzymsystem (Isozyme CYP1Al, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2) und auch während der glomerulären Filtration durch den Darm oder die Nieren erhalten.
Basierend auf In-vitro-Studien wurde festgestellt, dass riotsiguat ist ein Substrat für die Membrantransportproteine P-gp / BCRP (P-Glykoprotein / Proteinresistenz von Brustkrebs). Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme und / oder Transportproteine können die Wirksamkeit von Riotsiguata beeinflussen.
In vitro Es wurde gezeigt, dass Ketoconazol, klassifiziert als potenter Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4 und P-gp, ist ein Inhibitor von multiplen metabolischen Stoffwechselwegen, die das Cytochrom- und P-gp / BCRP-Isoenzymsystem involvieren, das am Metabolismus und der Ausscheidung von riotsiguata beteiligt ist. Gleichzeitiger Gebrauch von Ketoconazol 400 mg einmal Tag führte zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC des Rhyocyclen um 150% (Bereich bis zu 370%) und einem Anstieg der Cmax um 46%. Die Endhalbwertszeit erhöhte sich von 7,3 auf 9,2 Stunden, und die Gesamtfreisetzung von Riotsiguata nahm von 6,1 auf 2,4 l / h ab.
Daher ist die gleichzeitige Verwendung von Adempas mit starken Inhibitoren von mehreren Stoffwechselwegen, die Cytochrom- und P-gp / BCRP-Isoenzyme involvieren, wie Azol-Antimykotika (zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").
Medikamente, die stark P-gp / BCRP inhibieren, wie ein Immunsuppressivum Ciclosporin A, sollte mit Vorsicht verwendet werden (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen").
Von den untersuchten rekombinanten Cytochrom-Isoenzymen in vitro, das Isoenzym CYP1Al katalysiert am effektivsten die Bildung des Hauptmetaboliten von Riotsiguata. Präparate der Klasse der Tyrosinkinase-Inhibitoren sind in diesem Fall potente Inhibitoren des CYP1Al-Isoenzyms Erlotinib und Gefitinib zeigten die größte inhibitorische Aktivität in vitro. Daher kann die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Inhibitoren des Isoenzyms CYPlAl sind, insbesondere bei Rauchern, zu einer erhöhten Wirkung von Riosiguata führen. Daher sollten starke Inhibitoren des CYP1Al-Isoenzyms mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), die den starken Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4, ebenfalls eines P-gp-Inhibitors, zugeschrieben wurde, erhöhte die durchschnittliche AUC der Riotsiguata moderat um 41% ohne signifikante Veränderung von Cmax. Solche Veränderungen sind klinisch nicht signifikant.
Die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magen-Darm-Trakts erhöhen, kann zu einer geringeren Bioverfügbarkeit führen, wenn sie oral eingenommen werden, da die Löslichkeit von Riotsiguata bei einem neutralen pH im Vergleich zu einem sauren Medium verringert ist.
Die Ernennung von Omeprazol Protonenpumpenhemmer (40 mg einmal täglich) mit Riosiguat reduziert die mittlere AUC von riozsiguata um 26% und die mittlere Cmax um 35%.Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant.
Antazida sollten mindestens eine Stunde nach der Einnahme von riozsiguata eingenommen werden, da die gleichzeitige Verwendung von Antazida auf der Basis von Aluminiumhydroxid und / oder Magnesiumhydroxid die durchschnittliche AUC des Rhyocyclats um 34% und die durchschnittliche Cmax um 56% reduziert.
Bosentan, ein moderater Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms, bewirkt bei Patienten mit PAH eine Senkung der Gleichgewichtskonzentration von Riocsiguata um 27%, ohne die Wirksamkeit der Kombination zu beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Anwendung von riotsiguata und starken Induktoren des CYP3A4-Isoenzyms (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskrautpräparate) kann ebenfalls zu einer Abnahme der Konzentration von riotsiguata im Blutplasma führen.
Die Wirkung von rioutsiguata auf andere Substanzen
Rioziguat und sein Hauptmetabolit sind weder Inhibitoren noch Induktoren der Haupt-Cytochrom-Isoenzyme (einschließlich des CYP3A4-Isoenzyms) oder Transportproteine (z. B. P-gp / BCRP) in therapeutischen Konzentrationen unter Bedingungen in vitro.
Das Fehlen von pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen dem Riosiguat und dem Markersubstrat des CYP3A4-Isoenzyms mit Midazolam wurde nachgewiesen in vivo.
Man fand heraus, dass in vitro riotsiguat und sein Hauptmetabolit sind potente Inhibitoren des CYP1Al-Isoenzyms. Somit ist es nicht möglich, klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitig eingenommenen Medikamenten auszuschließen, die weitgehend über den Stoffwechsel durch das CYP1All-Isoenzym, wie z Erlotinib oder Granisetron.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Nitrate
Die gleichzeitige Verwendung von Riotsiguata und Nitraten oder Donatoren von Stickoxid (wie z Amylnitrit) in jeder Darreichungsform ist kontraindiziert, da mit der Verwendung von riotsiguata in einer Dosierung von 2,5 mg in Form von Filmtabletten, die blutdrucksenkende Wirkung von Nitroglycerin (0,4 mg, unter der Zunge) erhöht 4 und 8 Stunden nach der Einnahme von riotsiguata (siehe Abb. Abschnitt "Kontraindikationen").
PDE-5-Inhibitoren
In tierexperimentellen Studien wurde eine Reduktion des systemischen arteriellen Druckes in der Kombination von riotsiguata mit Sildenafil oder Vardenafil gezeigt. Unter Verwendung erhöhter Dosen wurde in einigen Fällen eine zusätzliche Senkung des systemischen Blutdrucks beobachtet.
In der Extrapolationsstudie der Arzneimittelwechselwirkungen mit 7 Patienten mit PAH, die eine kontinuierliche Behandlung mit Sildenafil (20 mg 3-mal täglich) erhielten, führte eine einmalige Dosis von riotsiguata (0,5 mg und 1 mg sequentiell) zu einer Summierung der Auswirkungen von Medikamenten auf Hämodynamik. Dosen von mehr als 1,0 mg in dieser Studie wurden nicht untersucht.
Eine 12-wöchige Studie einer Kombination einer stabilen Dosis von Sildenafil (20 mg 3 r / Tag) und rioatsiguata (1,0-2,5 mg 3 r / Tag) im Vergleich zu Sildenafil-Monotherapie bei 18 Patienten mit PAH wurde durchgeführt. In der erweiterten Phase von In der Studie (in Ermangelung einer Kontrollgruppe) führte die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und riozsiguata zu einer höheren Häufigkeit von Unverträglichkeitsstörungen, hauptsächlich als Folge einer arteriellen Hypotonie. Es gab keine Hinweise auf eine günstige klinische Wirkung dieser Kombination in der Studienpopulation. Gleichzeitiger Empfang von riotsiguata und Inhibitoren von PDE-5 (wie Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").
Warfarin
Die gleichzeitige Behandlung mit riotsiguatom und warfarina hat die Prothrombinzeit nicht beeinflusst. Es wird angenommen, dass die gleichzeitige Anwendung von riozsiguata mit anderen Cumarinderivaten die Prothrombinzeit ebenfalls nicht beeinflusst.
Das Fehlen von pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Unverträglichkeit und dem Substrat des CYP2C9-Isoenzyms Warfarin wurde unter Bedingungen nachgewiesen in vivo.
Acetylsalicylsäure
Rioziguat verursachte keinen Anstieg der Blutungsdauer, die durch die Verwendung von Acetylsalicylsäure als Antiplättchenmittel verursacht wurde, und beeinflusste auch nicht die Aggregation von Blutplättchen beim Menschen.

Spezielle Anweisungen:Venenokklusionskrankheit der Lunge
Die Anwendung von Adempas bei Patienten mit veno-okklusiver Lungenerkrankung (VOBL) wird nicht empfohlen, da pulmonale Vasodilatatoren den klinischen Zustand solcher Patienten signifikant verschlechtern können. Wenn Symptome von Lungenödemen auftreten, sollte man über die Möglichkeit nachdenken, eine assoziierte VOBL zu entwickeln, die Behandlung mit Adempas sollte dann abgesetzt werden.
Blutungen aus den Atemwegen
Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von Blutungen aus den Atemwegen, insbesondere bei Patienten, die eine Antikoagulantientherapie erhalten.
Bei der Behandlung mit Adempas kann sich das Risiko schwerer und / oder tödlicher Blutungen aus dem Atemtrakt erhöhen, insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren wie der kürzlichen Episode schwerer Bluthusten, einschließlich seiner Behandlung mit bronchialer Arterienembolisation. Der verschreibende Arzt sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis für jeden einzelnen Patienten regelmäßig beurteilen.
Vasodilatator Wirkung
Das Medikament Adempas hat gefäßerweiternde Eigenschaften, die zu einer Blutdrucksenkung führen können. Vor der Ernennung des Medikaments sollte der Arzt das Risiko der Entwicklung unerwünschter vasodilatatorischer Effekte bei Patienten mit spezifischen Begleiterkrankungen (z. B. bei Patienten mit antihypertensiver Therapie) sorgfältig abwägen oder mit anfänglicher arterieller Hypotonie, Hypovolämie, schwerer Obstruktion der linksventrikulären Ausflusswege oder autonomer Dysfunktion).
Kombinierte Verwendung mit anderen Arzneimitteln
Gleichzeitige Anwendung von Adempas-Präparaten mit potenten Inhibitoren von Cytochrom- und P-gp / BCRP-Isoenzymen wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir), wird aufgrund der ausgeprägten Verstärkung der Wirkung des Medikaments Adempas nicht empfohlen (siehe den Abschnitt "Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und andere Formen der Wechselwirkung").
Gleichzeitige Verwendung von Adempas mit starken Inhibitoren des CYP1Al-Isoenzyms, wie einem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinibund starke Inhibitoren von P-gp / BCRP, wie ein Immunsuppressivum Ciclosporin A, kann die Wirkung der Droge Adempas verstärken (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Formen der Interaktion"). Diese Medikamente sollten mit Vorsicht angewendet werden. Es ist notwendig, den Blutdruck zu kontrollieren und die Möglichkeit der Verringerung der Dosis des Medikaments Adempas zu prüfen.
Populationen von Patienten, Studien, in denen nicht durchgeführt wurden
Adempas wurde in den folgenden Patientengruppen nicht untersucht und daher ist seine Verwendung kontraindiziert:
- Patienten mit systolischem Blutdruck unter 95 mm Hg. Kunst. zum Zeitpunkt der Behandlungsinitiation;
- Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (mehr als 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala, Grad C);
- Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <15 ml / min) oder Hämodialysepatienten.
Informationen für einzelne Patientengruppen
Bei Rauchern ist die Wirkung von riozsiguata um 50-60% reduziert (siehe Abschnitt "Pharmakokinetische Eigenschaften"). Solchen Patienten wird dringend empfohlen, mit dem Rauchen aufzuhören.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Bei einigen Patienten wurde über Schwindelgefühle berichtet (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Daher sollte beim Führen von Fahrzeugen und beim Arbeiten mit anderen Mechanismen Vorsicht walten gelassen werden.

Formfreigabe / Dosierung:Filmtabletten, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg.

Verpackung:Für 21 Tabletten in einer Folienblase aus Aluminium und Polypropylen werden 2 oder 4 Blisterpackungen mit Gebrauchsanweisung in eine Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.
Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:3 Jahre.
Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002639

Datum der Registrierung:25.09.2014

Haltbarkeitsdatum:25.09.2019

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Bayer Pharma AGBayer Pharma AG Deutschland

Hersteller: & nbsp;

BAYER PHARMA, AG Deutschland

Darstellung: & nbsp;BAYER, AOBAYER, AO

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;04.02.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Adempas (Adempas)