Actemra - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzTocilizumabTocilizumab

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Actemra®

konzentrieren d / Infusion

Hoffmann-La Roche AG Schweiz

Actemra®

Lösung PC

Hoffmann-La Roche AG Schweiz

Dosierungsform: & nbsp;Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusammensetzung:

1 ml der Zubereitung enthält:

aktive Substanz: Tocilizumab - 20 mg;

Hilfsstoffe: Polysorbat 80 - 0,5 mg, Saccharose - 50,0 mg, Natriumhydrophosphat-Dodecahydrat - q.s., Natriumdihydrogenphosphatdihydrat - q.s., Wasser für Injektionen - q.s.

Beschreibung:Transparente oder opaleszierende farblose oder hellgelbe Flüssigkeit.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antikörper monoklonal

ATX: & nbsp;

L.04.A.C.07 Tocilizumab

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Tocilizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den humanen Interleukin-6-Rezeptor (IL-6) aus einer Unterklasse von Immunglobulinen IgG₁. Tocilizumab bindet und inhibiert selektiv sowohl lösliche als auch membranständige IL-6-Rezeptoren (SIL-6R und mIL-6R). IL-6 ist ein multifunktionelles Zytokin, das von verschiedenen Zelltypen produziert wird und an parakriner Regulation, systemischen physiologischen und pathologischen Prozessen wie der Sekretionsstimulation beteiligt ist Ich G, Aktivierung von T-Zellen, Stimulation der Produktion von Akute-Phase-Proteinen in der Leber und Stimulation der Hämatopoese. IL-6 ist an der Pathogenese verschiedener Erkrankungen beteiligt, einschließlich entzündlicher Erkrankungen, Osteoporose und Neoplasmen.

Es ist unmöglich, die Möglichkeit einer negativen Wirkung von Tocilizumab auf Antitumor- und Infektionsschutz des Körpers auszuschließen. Die Rolle der Hemmung des IL-6-Rezeptors bei der Entwicklung von Tumoren ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis (RA)

Die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten, die erhalten haben Tocilizumab sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat oder basischen entzündungshemmenden Arzneimitteln (DMAP), war nicht abhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit von Rheumafaktor, Alter, Geschlecht, Rasse, Anzahl der vorherigen Behandlungszyklen oder Stadium der Krankheit. Die Reaktion auf die Therapie kam schnell (bereits in der zweiten Woche) zustande, wurde weiter intensiviert und bestand für mehr als 3 Jahre in laufenden offenen erweiterten Studien. Bei Patienten, die erhalten haben Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg / kg signifikant reduziert den Index der Krankheitsaktivität auf einer Skala DAS28 verglichen mit Patienten, die Placebo + DMARD erhielten. Anzahl der Patienten, die eine klinische Remission erreicht haben (DAS28 <2,6) nach 24 Wochen signifikant höher in der Behandlungsgruppe von Tocilizumab (28-34%) als in der Kontrollgruppe (1-12%). Bis zur 52. Woche der Therapie, die Anzahl der Patienten, die erreicht haben DAS28 <2,6 erhöht sich auf 47% gegenüber 33% nach 24 Wochen Therapie.

Eine gute oder zufriedenstellende Antwort auf die Kriterien EULAR war häufiger bei Patienten, die erhielten Tocilizumab, als diejenigen, die Placebo + DMARD erhalten.

Nach 2 Jahren Therapie mit Tocilizumab / MT hatten 14% der Patienten eine signifikante klinische Reaktion (AKR 70 persistierte für 24 Wochen oder länger).

Radiographische Auswertung

Bei 83% der Patienten, die im Laufe des Jahres mit Tocilizumab / MT behandelt wurden, gab es keine Progression der Gelenkzerstörung (die Veränderung des gesamten Sharpe-Index betrug null oder weniger), verglichen mit 67% der Patienten, die Placebo / MT erhielten. Dieses Ergebnis blieb für 2 Jahre Therapie bestehen. Bei 93% der Patienten kam es zwischen der 52. und 104. Woche der Therapie zu keinem Fortschreiten der Gelenkzerstörung.

Indikatoren für Lebensqualität

Bei Patienten, die erhalten haben Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg / kg (Monotherapie oder in Kombination mit DMARD), verglichen mit denjenigen, die MT / DMAP erhielten, gab es eine klinisch signifikante Verbesserung der funktionellen Aktivität (nach Index) HAQ-DI), Verringerung der Müdigkeit (auf der Skala der funktionellen Bewertung der Therapie von chronischen Krankheiten durch Ermüdungsindex FACIT-Ermüden), und auch Verbesserung der Indikatoren für körperliche und geistige Gesundheit gemäß dem Fragebogen SF-36.

Laborindikatoren

Nach der Verabreichung von Tocilizumab, die Durchschnittswerte der akuten Phase Parameter, C-reaktives Protein, ESR und Serum-Amyloid A, eine Abnahme der Anzahl der Thrombozyten im normalen Bereich und eine Erhöhung der Hämoglobin (Hb), die war am ausgeprägtesten bei Patienten mit chronischer Anämie im Zusammenhang mit RA.

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (PPA), die zuvor keine MT erhalten hatten

Mit der Verwendung von Tocilizumab in Monotherapie in einer Dosis von 8 mg / kg und Tocilizumab in einer Dosis von 4 oder 8 mg / kg alle 4 Wochen in Kombination mit MT, der Krankheitsaktivitätsindex auf einer Skala DAS28 in den empfangenden Gruppen signifikant reduziert Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg / kg, verglichen mit Patienten, die Monotherapie MT erhielten. Anzahl der Patienten, die eine klinische Remission erreicht haben (DAS28 <2,6) nach 24 Wochen, signifikant mehr in den Gruppen, die Tocilizumab erhielten (38,7-44,8%), verglichen mit der MT (15%) Monotherapiegruppe. Bis Woche 52, die Anzahl der Patienten, die erreicht haben DAS28 <2,6 in Behandlungsgruppen mit Tocilizumab, erhöhte sich auf 39,4-49% im Vergleich zu 19,5% in der MT-Monotherapie-Gruppe.Die Anzahl der Patienten, die die Antwort der AKP auf 20, 50, 70 erreicht wurde, war auch signifikant höher in den Therapiegruppen mit Tocilizumab (70,2-74,5%, 47,6-56,9%, 30,1-38,6% nach 24 Wochen und 63-67,2%, 49,3-55,9%, 36-43,1% nach 52 Wochen) verglichen mit der MT-Monotherapiegruppe (65,2%, 43,2%, 25,4% nach 24 Wochen und 57,1%, 40,8%, 28,9% nach 52 Wochen).

Radiographische Auswertung

Das Fehlen einer Progression der Gelenkzerstörung (die Veränderung des gesamten Sharpe-Index beträgt null oder weniger) wird bei 82-83% der Patienten beobachtet Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg / kg als Monotherapie oder in Kombination mit MT, verglichen mit 73% der Patienten in der MT-Monotherapie-Gruppe.

Indikatoren für Lebensqualität

Klinisch signifikante Verbesserung der funktionellen Aktivität nach Index HAQ-DI beobachtet bei Patienten, die erhalten haben Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg / kg als Monotherapie oder Kombination mit MT, verglichen mit denen, die Monotherapie MT erhielten. Bei einer Monotherapie mit Tocilizumab (in einer Dosis von 8 mg / kg intravenös alle 4 Wochen bei Patienten mit RA, mit MT-Intoleranz oder bei Unzweckmäßigkeit der Fortsetzung der MT-Therapie (einschließlich eines unzureichenden Ansprechens auf MT-Therapie)) trat eine stärkere Ausprägung auf statistisch signifikante Abnahme der Aktivität der Krankheit auf einer Skala DAS28 verglichen mit einer Monotherapie mit Adalimumab (40 mg subkutan alle 2 Wochen). Die Anzahl der Patienten, die auf die Therapie mit den Indikatoren ansprachen DAS28 <2,6 und DAS28 <3,2, war mit Tocilizumab größer als mit Adalimumab (39,9% gegenüber 10,5% und 51,5% gegenüber 19,8%). Die Antworten von AKP 20, 50, 70 wurden bei 65%, 47,2%, 32,5% der Patienten beobachtet Tocilizumabverglichen mit 49,4%, 27,8%, 17,9% der Patienten, die erhalten wurden Adalimumab.

Klinische Wirksamkeit bei polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pUIA)

Die Antworten von AKP 30, 50, 70, 90 wurden in 89,4%, 83,0%, 62,2% bzw. 26,1% der Patienten erhalten. Der Anteil der Patienten mit AQR-Antwort von 30, 50, 70 bei 40 Wochen Therapie relativ zu den Indizes zu Beginn der Therapie betrug 74,4%, 73,2% und 64,6%.

Klinische Wirksamkeit bei systemischer juveniler idiopathischer Arthritis CJUIA)

Die Wirksamkeit von Tocilizumab zur Behandlung von aktivem SUIA wurde in einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 2 parallelen Gruppen untersucht. In Woche 12 war der Anteil der Patienten, die eine ACR-Reaktion von 30, 50, 70, 90 mit JIA erreichten, in der TOCILIZUMAB-Gruppe ebenfalls größer als in der Placebo-Gruppe: 90,7% versus 24,3%, 85,3% vs. 10,8%, 70,7 % vs. 8,1% 37,3% gegenüber 5,4% (p <0,0001). Die Reaktion auf die Therapie hielt in der offenen, verlängerten Studiendauer an.

Systemeffekte

Bei 85% der Patienten, die anfänglich Fieber hatten, fehlte nach 12 Wochen Therapie mit Tocylizumab Fieber im Vergleich zu 21% der Patienten unter Placebo (p <0,0001). Darüber hinaus hatten 64% der Patienten, die einen Ausschlag hatten, nach 12 Wochen Therapie mit Tocylizumab zunächst keinen Ausschlag, verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten (p = 0,0008). Die Intensität des Schmerzsyndroms war in der Behandlungsgruppe mit TOCILIZUMAB im Vergleich zur Placebogruppe in der 12. Woche signifikant verringert. Die berichtigte mittlere Veränderung des Schmerzwertes von der visuellen Analogskala (VAS) nach 12 Wochen Therapie mit Tocilizumab betrug 41 Punkte (0 bis 100 Punkte) im Vergleich zu 1 Punkt bei Patienten unter Placebo (p <0,0001). Systemische Effekte blieben in der laufenden offenen erweiterten Studienzeit bestehen.

Reduzierung der Dosis von Glukokortikosteroiden

Bei 8 von 31 Patienten in der Placebo-Gruppe und 48 von 70 Patienten in der Tocilizumab-Gruppe, die anfänglich Glukokortikosteroide erhielten, wurde AKR 70 mit JIA nach 6 oder 8 Wochen beobachtet, was die Dosis der Glukokortikosteroide reduzierte. Gleichzeitig konnten 24% der Patienten in der Gruppe der Tocilizumab-Patienten und 3% der Patienten in der Placebo-Gruppe die Glukokortikosteroid-Dosis um mindestens 20% reduzieren, ohne dass sich die Häufigkeit der Reaktion nach den Kriterien der AKP verringerte 30 mit JIA (nach den Kriterien des American College of Rheumatology, AKP) oder das Auftreten von systemischen Manifestationen bis Woche 12 (p = 0,028). Eine Abnahme der Glukokortikosteroiddosis setzte sich fort, wobei 44 Patienten in Woche 44 keine Glukokortikosteroide erhielten und die Antworten auf AQR unverändert blieben.

Indikatoren für Lebensqualität

In Woche 12 zeigte der Anteil der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe eine minimale klinisch signifikante Verbesserung des Indikator-Scores CHAQ-DI (definiert als eine Abnahme der individuellen Gesamtscore um> 0,13) war signifikant höher als der Anteil der Patienten in der Placebo-Gruppe - 77% gegenüber 19% (p <0,0001). Die Antworten wurden in der laufenden offenen verlängerten Studiendauer aufbewahrt.

Laborindikatoren

Bei 67% der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe lag der Hb-Gehalt zunächst unter dem Normalbereich. Bei 80% dieser Patienten in Woche 12 gab es einen Anstieg des Hb im normalen Bereich, verglichen mit 7% der Patienten in der Placebogruppe (p <0,0001).Bei 88% der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe, die anfänglich einen niedrigeren Hb-Gehalt aufwiesen, stieg ihr Spiegel in Woche 6 um> 10 g / L. In der Placebo-Gruppe lag die Inzidenzrate bei 3%. (p<0,0001).

Der Anteil der Patienten mit Grundlinien-Thrombozytose, die in Woche 12 eine normale Thrombozytenzahl aufwiesen, war in der Tocilizumab-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe, 90% gegenüber 4%. (p<0,0001).

Nach Verabreichung von Tocilizumab nahmen die Durchschnittswerte der akuten Phase schnell ab: C-reaktives Protein, ESR und Serumamyloid A.

Präklinische Sicherheitsdaten

Karzinogenität: Studien zur Kanzerogenität von Tocilizumab wurden nicht durchgeführt. Die verfügbaren präklinischen Daten zeigen den Beitrag von pleiotropem IL-6 zur Progression maligner Neoplasmen und Resistenz gegen Apoptose bei verschiedenen Krebsarten. Diese Daten deuten nicht darauf hin, dass die Behandlung mit TOCILIZUMAB zu einem signifikanten Risiko für die Entwicklung und das Fortschreiten von Krebs führt.

Mutagenität: Genotoxische Standardtests sowohl in prokaryotischen als auch in eukaryotischen Zellen waren negativ.

Einfluss auf die Fruchtbarkeit: Die verfügbaren präklinischen Daten implizieren nicht die Wirkung von Analoga von Tocilizumab auf die Fertilität. In Studien zur Untersuchung der chronischen Toxizität bei Javanica-Affen und bei weiblichen oder männlichen Mäusen mit IL-6-Mangel wurde Tocilizumab an den endokrinen oder reproduktiven Organen nicht nachgewiesen.

Teratogenität: Es gab keinen direkten oder indirekten nachteiligen Effekt auf die Schwangerschaft oder intrauterine Entwicklung mit intravenöser Verabreichung von Tocilizumab an javanische Makaken in den frühen Stadien der Gestationsperiode.

Andere: Es gab einen leichten Anstieg der spontanen Fehlgeburt / intrauterinen Tod des Feten mit einer hohen systemischen kumulativen Exposition (mehr als 100-mal größer als der des Menschen) mit einer Dosis von 50 mg / kg / Tag im Vergleich zu Placebo oder einem niedrigeren Niveau der verabreichten Dosen. Die Häufigkeit von Fehlgeburten lag in der historischen Kontrolle für in Gefangenschaft gehaltene javanische Makaken. individuelle Fehlgeburten / fetale Todesfälle zeigten keine Beziehung zwischen diesen Phänomenen und der Dosis oder Dauer der Verabreichung von Tocilizumab. Trotz der Tatsache, dass IL-6 anscheinend keine entscheidende Rolle bei der fötalen Entwicklung oder immunologischen Regulation des Mutter-Fötus-Systems spielt, kann der Zusammenhang dieser Phänomene mit der Verabreichung von Tocilizumab nicht ausgeschlossen werden.

Die Ausscheidung des Mausanalogons von Tocilizumab in der Milch laktierender Mäuse wurde beobachtet. Die Verwendung eines Mausanalogons von Tocilizumab hatte keine toxische Wirkung auf juvenile Mäuse. Insbesondere gab es keine Störungen des Skelettwachstums, der Immunfunktion und der sexuellen Entwicklung.

Pharmakokinetik:

Rheumatoide Arthritis

Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab ändern sich nicht mit der Zeit. Mehr als eine dosisabhängige Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und minimale Konzentration (C_Mindest) ist für Dosen von 4 und 8 mg / kg alle vier Wochen angezeigt. Die maximale Konzentration (C_m_Oh) steigt direkt proportional zur Dosissteigerung. Im Gleichgewichtszustand berechnet der AUC und C_Mindest waren 2,7 und 6,5 mal höher bei einer Dosis von 8 mg / kg verglichen mit einer Dosis von 4 mg / kg.

Indikatoren AUC, VON_Mindest und C_m_Oh mit zunehmendem Körpergewicht zunehmen. Mit Körpergewicht ≥100 kg berechneter Mittelwert (± Standardabweichung) AUC im Gleichgewichtszustand war 55500±14100 Mcg x h / ml, C_Mindest und C_m_Oh 19.0±12.0 μg / ml und 269±57 μg / ml. Da diese Werte die durchschnittlichen Expositionswerte in der Patientenpopulation überschreiten, wird nicht empfohlen, die Dosis des Arzneimittels bei Patienten mit Körpergewicht über 800 mg pro Infusion zu erhöhen ≥100 kg (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung") /

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Für Patienten mit Körpergewicht ≥30 kg erhalten Tocilizumab in einer Dosis 8 mg / kg alle 4 Wochen, gekennzeichnet durch die folgenden Indikatoren: der geschätzte Durchschnitt (± Standardabweichung) EIN UVON_{4 Wochen},

C_Mindest und C_m_Oh Tocilizumab war 29500±8660 μg x h / ml, 182±37 μg / ml und 7.49±8.2 μg / ml.

Für Patienten mit Körpergewicht <30 kg erhalten Tocilizumab in einer Dosis 10 mg / kg alle 4 Wochen sind die folgenden Indikatoren charakteristisch: der errechnete Mittelwert (± Standardabweichung) EIN UVON_{4 Wochen},

C_Mindest und C_m_Oh Tocilizumab war 23200±6100 μg x h / ml, 175±32 μg / ml und 2.35±3.59 μg / ml.

Der kumulative Koeffizient betrug 1,05 und 1,16 für EIN UVON_{4 Wochen} und 1.43 und 2.22 für C_Mindest in einer Dosis von 10 mg / kg (für Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg) bzw. 8 mg / kg (für Patienten mit einer Masse> 30 kg). Kumulation für VON_m_Oh wurde nicht beobachtet.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Folgende Indikatoren sind charakteristisch: der errechnete Mittelwert (± Standardabweichung) AUC₂_Woche - 32200 ± 9960 μg x h / ml, C_m_Oh und C_Mindest - 245 ± 57,2 μg / ml bzw. 57,2 ± 23,3 μg / ml. Der kumulative Koeffizient für C_Mindest (12 Wochen / 2 Wochen) - 3,2 ± 1,3. C_Mindest TOCILIZUMAB stabilisierte sich nach 12 Wochen. Die geschätzten mittleren Expositionsindices von Tocilizumab unterschieden sich in der Gruppe der Patienten mit Körpergewicht nicht ≥ 30 kg und in der Gruppe der Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung Tocilizumab erfährt eine zweiphasige Ausscheidung aus dem systemischen Blutfluss.Bei Patienten mit RA beträgt das Verteilungsvolumen in der zentralen Kammer 3,5 Liter, in der peripheren Kammer 2,9 Liter und das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand 6,4 Liter.

Bei Kindern mit pUIA beträgt das Verteilungsvolumen in der zentralen Kammer 1,98 Liter, in der peripheren Kammer 2,1 Liter und das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand beträgt 4,08 Liter. Bei Kindern mit SUIA beträgt das Verteilungsvolumen in der zentralen Kammer 0,94 Liter, in der peripheren Kammer 1,6 Liter und das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand beträgt 2,54 Liter.

Ausscheidung

Die Gesamtclearance von Tocilizumab hängt von der Konzentration ab und ist die Summe der linearen und nichtlinearen Clearance. Die lineare Clearance beträgt 12,5 ml / h bei Patienten mit RA, 5,8 ml / h bei Kindern mit pUIA und 7,1 ml / h bei Kindern mit SJUA. Nichtlineare Clearance, abhängig von der Konzentration, hat den größten Wert bei niedrigen Konzentrationen von Tocilizumab. Bei höheren Konzentrationen von Tocilizumab überwiegt die lineare Clearance aufgrund der Sättigung des nichtlinearen Clearance-Wegs.

Halbwertzeit (t_1/₂) hängt von der Konzentration von RA ab. Bei RA ist das Konzentrationsabhängige offensichtlich t_1/₂ für Tocilizumab in einer Dosis von 4 mg / kg einmal alle 4 Wochen ist bis zu 11 Tage und für Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg / kg einmal alle 4 Wochen - bis zu 13 Tagen. Mit PUIA t_1/₂ Tocilizumab (in einer Dosis von 8 mg / kg für Kinder mit einem Körpergewicht> 30 kg und einer Dosis von 10 mg / kg für Kinder mit einem Körpergewicht <30 kg im Gleichgewicht) beträgt bis zu 16 Tage. Mit SJUIA t_1/₂ Tocilizumab (in einer Dosis von 8 mg / kg für Kinder mit einem Körpergewicht> 30 kg und in einer Dosis von 12 mg / kg für Kinder mit einem Gewicht von <30 kg) in Woche 12 beträgt bis zu 23 Tage.

Pharmakokinetik in bestimmten Patientengruppen

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Spezielle Studien an Patienten mit Nierenversagen wurden nicht durchgeführt. Die meisten RA-Patienten, die in der Populationspharmakokinetikanalyse berücksichtigt wurden, hatten eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance durch Cockcroft-Gault-Formel <80 ml / min und ≥ 50 ml / min), die die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht beeinflusst. Eine Korrektur der Dosis von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von leichter Schwere ist nicht erforderlich.

Sex, Rasse, fortgeschrittenes Alter

Populationspharmakokinetische Analysen bei erwachsenen Patienten mit RA zeigten, dass Alter, Geschlecht und Rasse die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht beeinflussen. Eine Korrektur der Dosis von Tocilizumab ist nicht erforderlich.

Indikationen:

Rheumatoide Arthritis

Rheumatoide Arthritis mit mäßiger bis hoher Aktivität bei Erwachsenen sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat (MT) und / oder anderen basischen Antiphlogistika (CPAP), einschließlich zur Hemmung radiologischer Hinweise auf Gelenkzerstörung.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Aktive polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit MT.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Aktive systemische juvenile idiopathische Arthritis bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit MT.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Tocilizumab, jede Komponente der Droge in der Geschichte; aktive Infektionskrankheiten (einschließlich Tuberkulose).

Kinder unter 2 Jahren für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und systemischer juveniler idiopathischer Arthritis. Kinder unter 18 Jahren für Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Kombination mit TNF-alpha-Inhibitoren oder die Verwendung von Anti-TNF-Antikörpern für 1 Monat nach der Behandlung.

Vorsichtig:

In den medizinischen Unterlagen des Patienten sollte der Handelsname des Medikaments (Actemra®) angegeben werden.

Für alle Indikationen

Infektionen: Bei Patienten, die Immunsuppressiva (einschließlich des Medikaments Actemra®) erhielten, wurden schwere Fälle von Infektionskrankheiten (manchmal mit tödlichem Ausgang) beobachtet (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Beginnen Sie die Behandlung mit dem Medikament Actemra® nicht bei Patienten mit aktiven Infektionskrankheiten. Bei der Entwicklung von schweren Infektionen sollte die Therapie mit Actemra® unterbrochen werden, bis die Infektion beseitigt ist. Vorsicht ist geboten bei der Verwendung des Medikaments Actemra® bei Patienten mit rezidivierenden Infektionskrankheiten in der Anamnese sowie bei Begleiterkrankungen, die zur Entwicklung von Infektionen prädisponieren (z. B. bei Divertikulitis, Diabetes mellitus).

Es sollte darauf geachtet werden, dass schwerwiegende Infektionskrankheiten bei Patienten mit mittelschwerer und hochaktiver RA oder bei Patienten mit pYuIA oder SJIIA, die biologische Wirkstoffe erhalten, frühzeitig erkannt werden, da die Anzeichen oder Symptome einer akuten Entzündung im Zusammenhang mit der Unterdrückung von die Reaktion der akuten Phase. Patienten und Eltern / Erziehungsberechtigte von Kindern mit pYuIA oder SJUIA sollten angewiesen werden, bei Anzeichen, die auf sie hinweisen, sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen Infektion, um rechtzeitig die notwendige Behandlung zu diagnostizieren und zu verschreiben.

Komplikationen der Divertikulitis: Patienten mit RA berichteten Fälle von Perforation des Divertikels als Komplikation der Divertikulitis. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung des Medikaments Actemra® bei Patienten mit Colitis Läsionen des Gastrointestinaltraktes (GI-Trakt) oder Divertikulitis in der Anamnese. Patienten mit Zeichen, die auf eine komplizierte Divertikulitis (Abdominalschmerz) hindeuten, sollten sofort auf eine Früherkennung der gastrointestinalen Perforation hin untersucht werden.

Tuberkulose: Vor der Ernennung des Medikaments Actemra® sollte wie bei der Ernennung anderer biologischer Wirkstoffe zur Behandlung von RA, PNIA oder SJUIA eine Voruntersuchung der Patienten auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Beim Nachweis latenter Tuberkulose sollte vor Beginn der Behandlung mit Actemra® eine Standardtherapie mit antimykobakteriellen Substanzen durchgeführt werden.

Immunisierung: Es sollte nicht gleichzeitig mit einer Therapie mit Actemra® mit lebenden und lebenden attenuierten Impfstoffen immunisiert werden, da die Sicherheit einer solchen Kombination nicht belegt ist. Es liegen keine Daten zur sekundären Übertragung von Infektionen von Patienten, die Lebendimpfstoffe erhalten, an Patienten vor, die diese erhalten Tocilizumab. Bei Patienten mit RA, die eine Behandlung mit Tocilizumab / MT erhielten, war die Reaktion auf den 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff und Tetanus-Toxoid vergleichbar mit derjenigen von Patienten, die MT-Monotherapie erhielten.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Actemra® alle Patienten, insbesondere Patienten mit pYuIA und SJUIA, gemäß dem nationalen Impfkalender zu impfen. Das Intervall (in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfempfehlungen) bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, sollte zwischen der Immunisierung mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie mit Actemra® beobachtet werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen: Während der Infusion des Medikaments Actemra wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). In der Post-Marketing-Anwendung traten schwere Überempfindlichkeit und Anaphylaxie bei Patienten auf, erhielten verschiedene Dosen von Actemra® unabhängig von der Anwesenheit von Begleittherapie zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Prämedikation und / oder Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese. In der Postmarketing-Anwendung des Medikaments Actemra® zur intravenösen Verabreichung wurden tödliche Fälle berichtet. Diese Phänomene traten bereits während der ersten Infusion des Medikaments auf (siehe die Abschnitte "Kontraindikationen" und "Nebenwirkungen").

Bei der intravenösen Verabreichung des Medikaments Actemra® sollte eine Reihe notwendiger Maßnahmen zur Behandlung einer möglichen anaphylaktischen Reaktion ins Auge gefasst werden.

Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte Actemra® sofort abgesetzt und das Arzneimittel nicht erneut geöffnet werden.

Aktive Lebererkrankung und Leberversagen: Eine Therapie mit Actemra®, insbesondere gleichzeitig mit MT, kann mit einer Erhöhung der Aktivität von "Leber" -transaminasen einhergehen. Daher sollte bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberversagen Vorsicht walten gelassen werden (siehe Abschnitte "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens) ", "Nebenwirkung").

Reaktivierung von Virusinfektionen: Bei Patienten mit RA, die mit biologischen Wirkstoffen behandelt wurden, wurden Fälle einer Reaktivierung einer Virusinfektion (z. B. virale Hepatitis B) beobachtet. Patienten, die einen positiven Screening-Test auf Hepatitis hatten, wurden nicht in die klinischen Studien mit Actemra® eingeschlossen.

Demyelinisierende Krankheiten: Es ist darauf zu achten, dass Symptome frühzeitig erkannt werden, was möglicherweise auf die Entwicklung von demyelinisierenden Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) hinweist. Gegenwärtig ist die Fähigkeit von TOCILIZUMAB, eine demyelinisierende Erkrankung des ZNS zu verursachen, nicht bekannt.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft und Stillen

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung des Medikaments Actemra® während der Schwangerschaft wurden nicht ausreichend untersucht. Studien an Affen haben kein dysmorphogenetisches Potential des Medikaments Actemra® nachgewiesen. Wenn das Arzneimittel jedoch in hohen Dosen verabreicht wurde, wurde ein erhöhtes Risiko für spontane Fehlgeburt / intrauterinen Tod festgestellt. Die Bedeutung dieser Information für Menschen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt "Pharmakologische Wirkung", Unterabschnitt "Pharmakodynamik").

Verwende nicht Tocilizumab während der Schwangerschaft, außer wenn ein offensichtlicher klinischer Bedarf besteht.

Es ist nicht bekannt, ob das Medikament Actemra® mit menschlicher Muttermilch. Trotz der Isolierung von endogenen IgG In der Muttermilch ist eine systemische Resorption des Arzneimittels während des Stillens im Zusammenhang mit dem schnellen proteolytischen Abbau solcher Proteine im Verdauungssystem unwahrscheinlich.

Bei der Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt / unterbrochen wird oder die Therapie mit Tocilizumab fortgesetzt / abgebrochen wird, sollten die Vorteile des Stillens für das Baby und der Nutzen einer fortgesetzten Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Tocilizumab bei Kindern wurde nicht nachgewiesen, außer bei systemischer juveniler idiopathischer Arthritis und polyartikulärer Arthritis juvenile idiopathische Arthritis (Kinder unter 2 Jahren wurden nicht untersucht).

Dosierung und Verabreichung:

Standard-Dosierungsschema

Das Medikament Actemra® sollte von einem Arzt oder einer Krankenschwester steril verdünnt werden

- 9% ige Lösung von Natriumchlorid unter aseptischen Bedingungen. Es wird empfohlen, mindestens 1 Stunde lang intravenös zu tropfen.

Rheumatoide Arthritis

Intravenös tropfenweise in einer Dosis von 8 mg / kg alle vier Wochen.

Das Medikament Actemra® kann sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit MT und / oder DPO angewendet werden.

Nicht empfohlen, die Dosis über 800 mg pro Infusionspatienten, die mehr als 100 kg wiegen, zu erhöhen (siehe Abschnitt "Pharmakologische Wirkung", Unterabschnitt "Pharmakokinetik").

Vorbereitung der Lösung

- Berechnen Sie die Menge an Präparat, die für die Verabreichung an den Patienten benötigt wird (0,4 ml pro 1 kg Körpergewicht (0,4 ml / kg)).

- Unter aseptischen Bedingungen aus einer Infusionsflasche (Packung), die 100 ml 0,9% ige Natriumchloridlösung enthält (die Lösung sollte steril und pyrogenfrei sein), um die Anzahl der sterilen Einwegspritze 0,9% Natriumchloridlösung gleich der berechneten Injektionsmenge zu wählen Aktemra® Vorbereitung.

- Eine weitere sterile Einwegspritze aseptisch aus der Ampulle mit dem Wirkstoff Aktemra® weg berechnete Menge an Formulierung und diese in die Infusionsflasche (Packung) mit 0,9% iger Kochsalzlösung einbringen; als Ergebnis sollte das Volumen der hergestellten Lösung 100 ml betragen.

4.Für das Mischen die Flasche vorsichtig umdrehen, um Schaumbildung zu vermeiden.

Vor der Einführung ist es notwendig, die vorbereitete Lösung auf Abwesenheit von Fremdpartikeln oder Verfärbung zu untersuchen.

Es ist notwendig, nur eine transparente oder opalisierende farblose oder hellgelbe Lösung ohne sichtbare Fremdpartikel einzuführen.

Empfehlungen zur Korrektur der Dosis beim Wechsel von Laborindikatoren (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Erhöhte Aktivität von "Leber" -Enzymen:

Indikatorwert	Korrektur der Behandlung
Überschuss von VGN * in> 1-3 mal	Passen Sie gegebenenfalls die Dosis des begleitenden DMAP an. Bei einer stabilen Erhöhung der Aktivität von Transaminasen in diesem Bereich, reduzieren Sie die Dosis von Actemra® auf 4 mg / kg oder unterbrechen Sie die Behandlung mit dem Medikament vor der Normalisierung der Parameter der Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG). Fortsetzen der medikamentösen Behandlung in einer Dosis von 4 mg / kg oder 8 mg / kg entsprechend dem klinischen Bedarf.
Überschreitung von VGN in> 3-5 mal	Abbruch der Behandlung mit Actemra® vor der Abnahme auf weniger als das Dreifache der von UHN; folgen Sie weiter den Empfehlungen für das Überschreiten der IGN> 1-3 mal (siehe Abb. oben). Stoppen Sie die Behandlung mit dem Medikament Actemra® mit einem stetigen Anstieg des Index und überschreiten Sie den VGN um mehr als das 3-fache (bestätigt bei der erneuten Untersuchung, siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen").
Überschuß von VGN mehr als 5 mal	Beenden Sie die Behandlung mit Actemra®.

VGN * - die Obergrenze der Norm

Niedrige absolute Anzahl an Neutrophilen (ASC):

Indikatorwert	Korrektur der Behandlung
(Anzahl der Zellen x 10⁹/ l)
ASC> 1	Ändern Sie nicht die Dosis.
ASC 0.5-1	Beenden Sie die Behandlung mit Actemra®. Wenn der Index auf> 1 x 109 / l erhöht wird, die Behandlung mit dem Arzneimittel in einer Dosis von 4 mg / kg fortsetzen und die Dosis entsprechend dem klinischen Bedarf auf 8 mg / kg erhöhen.
ЧЧ <0,5	Beenden Sie die Behandlung mit Actemra®.
Niedrige Thrombozytenzahl:
Der Wert des Indikators (die Anzahl der Zellen x 10³/ μl)		Korrektur der Behandlung
50-100		Beenden Sie die Behandlung mit Actemra®. Bei einem Anstieg von> 100 x 10 / μl die Behandlung mit dem Arzneimittel in einer Dosis von 4 mg / kg fortsetzen und die Dosis entsprechend dem klinischen Bedarf auf 8 mg / kg erhöhen.
<50		Beenden Sie die Behandlung mit Actemra®.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Intravenös tropfen alle vier Wochen in einer Dosis:

- Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg - 10 mg / kg;

- Patienten mit Körpergewicht ≥ 30 kg - 8 mg / kg.

Eine Dosisänderung ist nur bei einer dauerhaften Veränderung des Körpergewichts des Patienten möglich. Das Medikament Actemra® kann sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit MT angewendet werden.

Vorbereitung der Lösung

Patienten mit Körpergewicht ≥ 30 kg

- Berechnen Sie die Menge an Präparat, die für die Verabreichung an den Patienten benötigt wird (0,4 ml pro 1 kg Körpergewicht (0,4 ml / kg)).

Eine andere sterile Einwegspritze unter aseptischen Bedingungen aus einer Durchstechflasche mit Actemra® nimmt die berechnete Menge des Arzneimittels und führt sie mit 0,9% iger Natriumchloridlösung in die Infusionsflasche (Beutel) ein. als Ergebnis sollte das Volumen der hergestellten Lösung 100 ml betragen.

4. Drehen Sie die Durchstechflasche vorsichtig um, um Schaumbildung zu vermeiden Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg

- Berechnen Sie die zur Verabreichung an den Patienten erforderliche Menge an Präparat (0,5 ml pro 1 kg Körpergewicht (0,5 ml / kg)).

- Unter aseptischen Bedingungen aus der Infusionsflasche (Packung), die 50 ml 0,9% ige Natriumchloridlösung enthält (die Lösung muss steril und pyrogenfrei sein), nehmen Sie eine 0,9% ige Natriumchloridlösung, die der für die Verabreichung von Actemra® berechneten Menge entspricht eine sterile Einwegspritze.

- Eine andere sterile Einwegspritze unter aseptischen Bedingungen aus einer Durchstechflasche mit Actemra® nimmt die berechnete Menge des Arzneimittels und führt sie mit 0,9% iger Natriumchloridlösung in die Infusionsflasche (Beutel) ein. als Ergebnis sollte das Volumen der hergestellten Lösung 50 ml betragen.

- Mischen Sie die Durchstechflasche (Beutel) vorsichtig um, um ein Aufschäumen zu verhindern.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis Intravenös tropfen alle zwei Wochen in einer Dosis:

- Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg - 12 mg / kg;

- Patienten mit einem Körpergewicht> 30 kg - 8 mg / kg.

Eine Änderung der Dosis ist nur bei einer dauerhaften Veränderung des Körpergewichts des Patienten möglich. Das Medikament Actemra® kann sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit MT angewendet werden.

Vorbereitung der Lösung

Patienten mit Körpergewicht ≥ 30 kg

1. Berechnen Sie die Menge an Präparat, die für die Verabreichung an den Patienten benötigt wird (0,4 ml pro 1 kg Körpergewicht (0,4 ml / kg)).

2. Unter aseptischen Bedingungen aus einer Infusionsflasche (Packung), die 100 ml 0,9% ige Natriumchloridlösung enthält (die Lösung sollte steril und pyrogenfrei sein), um die Anzahl der sterilen Einwegspritze 0,9% Natriumchloridlösung gleich der berechneten Injektionsmenge zu wählen Aktemra® Vorbereitung.

3. Eine weitere sterile Einwegspritze aseptisch aus der Ampulle mit dem Wirkstoff Aktemra® weg berechnete Menge an Formulierung und diese in die Infusionsflasche (Packung) mit 0,9% iger Kochsalzlösung einbringen; als Ergebnis sollte das Volumen der hergestellten Lösung 100 ml betragen.

4. Mischen Sie die Durchstechflasche (Päckchen) vorsichtig um, um ein Aufschäumen zu vermeiden.

Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg

- Berechnen Sie die zur Verabreichung an den Patienten erforderliche Menge an Präparat (0,6 ml pro 1 kg Körpergewicht (0,6 ml / kg)).

- Unter aseptischen Bedingungen aus der Infusionsflasche (Packung), die 50 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung enthält (die Lösung muss steril und pyrogenfrei sein), wird eine 0,9% ige Natriumchloridlösung entsprechend der Menge des Medikaments Actemra® berechnet zur Verabreichung mit einer sterilen Einwegspritze.

- Mischen Sie die Durchstechflasche (Päckchen) vorsichtig um, um ein Aufschäumen zu vermeiden.

- Vor der Einführung ist es notwendig, die vorbereitete Lösung auf Abwesenheit von Fremdpartikeln oder Verfärbung zu untersuchen.

Es ist notwendig, nur eine transparente oder opalisierende farblose oder hellgelbe Lösung ohne sichtbare Fremdpartikel einzuführen.

Empfehlungen zur Korrektur der Dosis bei Änderung der Laborparameter bei Patienten mit pUIA und SJUIA

Die Dosisreduktion von Actemra® wurde bei Patienten mit pYuIA und SJUIA nicht untersucht. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit pYuIA oder sIIA bei Veränderungen der Laborparameter eine Unterbrechung der Verabreichung des Arzneimittels in den gleichen Situationen erfolgt, die für Patienten mit RA oben aufgeführt sind (siehe auch die Abschnitte "Besondere Anweisungen", "Mit Vorsicht"). Falls erforderlich, sollte die Dosis der begleitenden MT und / oder anderer begleitender Medikamente geändert oder die Einnahme unterbrochen werden, und es sollte auch eine Pause bei der Einführung des Medikaments Actemra® eingelegt werden, bevor die klinische Situation erklärt wird. Bei Patienten mit pYuIA oder SJUIA sollte die Entscheidung, die Behandlung mit Actemra® abzubrechen, mit Änderungen der Laborindikatoren in Abhängigkeit von der individuellen klinischen Situation erfolgen.

Regeln zum Speichern der vorbereiteten Lösung

Die vorbereitete Infusionslösung von Actemra® ist in einer 0,9% igen Natriumchloridlösung 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 30 ° C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die vorbereitete Lösung sofort verwendet werden.

Wenn das Medikament nicht sofort verwendet wird, dann die Zeit und die Bedingungen für die Lagerung der vorbereiteten Rennenliegen nicht in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 ° C bis 8 ° C (gekühlt) nicht überschreiten und nur wenn die Zubereitung der Lösung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wird.

Anweisungen für die Zerstörung eines unbenutzten Präparats und auch nach dem Verfallsdatum

Das Vorhandensein von Arzneimitteln zusammen mit Abfällen in der Umwelt sollte minimiert werden. Entsorgen Sie das Produkt nicht mit Abwasser oder mit Hausmüll. Wenn möglich, müssen spezielle Systeme für die Entsorgung von Arzneimitteln verwendet werden.

Dosierung in besonderen Fällen

Ältere Patienten

Dosisanpassungen bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist nicht erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakologische Wirkung", Unterabschnitt "Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen"). Die Anwendung von Tocilizumab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TOCILIZUMAB bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt "Spezifische Leitlinien").

Nebenwirkungen:

Rheumatoide Arthritis

Die folgenden Kategorien beschreiben die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen: sehr oft (≥1/10), oft (≥1 / 100 und <1/10), selten (≥1 / 1000 und <1/100), selten (≥1 / 10000 und <1/1000), sehr selten (<1/10000, einschließlich Einzelfälle).

Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind in der Reihenfolge der klinischen Signifikanz für den Patienten aufgeführt.

Tabelle 1. Allgemeine Daten zu Nebenwirkungen bei RA-Patienten, die mit Actemra® als Monotherapie oder in Kombination mit MT oder anderen DMARDs behandelt wurden.

Systemorganklasse	Häufig		Häufig	Selten
Infektionen	Infektionen der oberen Atemwege		Infektionen durch Herpes Simplex 1 Typ und Herpes Zoster	Divertikulitis
Von der Seite des Verdauungssystems			Schmerzen im Bauch, Geschwüre im Mund, Gastritis	Stomatitis, Magengeschwür, Perforation des Gastrointestinaltraktes
Von der Haut und ihren Anhängseln			Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Phlegmon
Aus dem Nervensystem			Kopfschmerzen, Schwindel
Änderungen der Laborindikatoren			eine Erhöhung der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen, eine Zunahme des Körpergewichts	Anstieg des Gesamtbilirubins
Von der Seite des Herz-Kreislauf-Systems			Anstieg des Blutdrucks (HÖLLE)
Auf Seiten des Blut- und Lymphsystems			Leukopenie, Neutropenie
Von der Seite des Stoffwechsels			Hypercholesterinämie	Hypertriglyceridämie
Vom Körper als Ganzes und der Reaktion am Ort der Verabreichung			periphere Ödeme
Aus dem Atmungssystem			Husten, Dyspnoe
Von der Seite des Sehorgans			Bindehautentzündung
Von der Seite des Harnsystems				Nephrolithiasis
Aus dem endokrinen System				Hypothyreose
Vom Immunsystem		Überempfindlichkeitsreaktionen		anaphylaktisch
Systeme		Wachsamkeit		Reaktionen

* die gesamte kontrollierte Population - alle Patienten, die an der Doppelblindphase jeder Baseline-Studie teilnahmen, vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zur ersten Änderung des Behandlungsregimes oder im Alter von 2 Jahren.

Nebenwirkungen bei Patienten mit pUIA waren ähnlich wie bei Patienten mit RA und SJUIA beobachtet. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab, das bei Patienten mit mittelschwerer bis hochgradiger PPA untersucht wurde, die keine vorherige MT-Therapie und biologische Therapie erhalten hatten, ist vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von TOCILIZUMAB.

Zusätzliche Informationen zu einzelnen Nebenwirkungen finden Sie unten.

Infektionen: Folgende schwere Infektionskrankheiten wurden registriert: Lungenentzündung, Phlegmone, Infektionen durch Ihrpes Zoster, Gastroenteritis, Divertikulitis, Sepsis, bakterielle Arthritis, von denen einige tödlich waren. Fälle von opportunistischen Infektionen wurden berichtet.

Perforation des Gastrointestinaltraktes: Die meisten Fälle von Perforation des Gastrointestinaltraktes wurden als Komplikationen der Divertikulitis berichtet und umfassten diffuse eitrige Peritonitis, Perforation des unteren Magen-Darm-Traktes, Fistel und Abszess.

Infusionsreaktionen: Die unerwünschten Reaktionen, die am häufigsten während der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet wurden, waren Episoden erhöhten Blutdrucks. Unerwünschte Reaktionen, die innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Arzneimittelverabreichung auftraten, waren Kopfschmerzen und Reaktionen der Haut (Hautausschlag, Urtikaria). Diese Reaktionen führten nicht zu einer Einschränkung der Therapie. Die Inzidenz von Anaphylaxie war bei Patienten, die das Arzneimittel in einer Dosis von 4 mg / kg erhielten, um ein Mehrfaches höher als bei Patienten, die das Arzneimittel in einer Dosis von 8 mg / kg erhielten. Klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund der Verabreichung von Actemra® und das Absetzen der Behandlung erfordern, wurden bei 0,3% der Patienten festgestellt. Diese Reaktionen wurden in der Regel zwischen der zweiten und fünften Infusion des Präparates Actemraj beobachtet (siehe die Abteilung "mit der Vorsicht"). Immunogenität: Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6% der untersuchten Patienten nachgewiesen. Bei 5 von ihnen wurden klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt, die zu einem vollständigen Entzug der Behandlung führten. Bei 1,1% der Patienten wurden neutralisierende Antikörper nachgewiesen (siehe Tabelle 1 oben).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Infektionen: Die häufigsten Infektionen waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. Die Inzidenz schwerer Infektionen sowie Infektionen, die zu einer vorübergehenden Beendigung der Anwendung von Tocilizumab führen, ist bei Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg, die erhalten wurden, signifikant höher Tocilizumab in einer Dosis von 10 mg / kg verglichen mit Patienten, deren Körpergewicht war ≥ 30 kg, die erhalten haben Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg / kg.

Infusionsreaktionen: Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion bei Patienten mit pUIAS wurden als Phänomene definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftreten. In 5,9% der Patienten, die erhalten haben TocilizumabInfusionsreaktionen wurden direkt während der Infusion festgestellt, 20.2% Patienten Infusionsreaktionen wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion festgestellt. Unerwünschte Reaktionen bei Patienten mit pUIA, die während der Infusion oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion beobachtet wurden, unterschieden sich nicht in der Art von denen, die bei Patienten mit RA und SJUIA beobachtet wurden (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

Immunogenität: Antikörper gegen Tocilizumab ohne Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion wurden bei einem Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg, der 10 mg / kg Tocilizumab erhielt, nachgewiesen und anschließend die Behandlung abgebrochen.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Im Allgemeinen unterscheiden sich die Nebenwirkungen bei Patienten mit SJUA nicht von denen, die bei Patienten mit RA beobachtet wurden (siehe Abschnitt "Nebenwirkungen" oben).

Infektionen: Die berichteten schweren Infektionen unterschieden sich nicht von denen bei Patienten mit RA, außer bei Windpocken und Mittelohrentzündung.

Infusionsreaktionen: Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion bei Patienten mit SJIA wurden als irgendein Phänomen definiert, das während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftritt. Bei Patienten, die erhalten haben Tocilizumab, unerwünschte Erscheinungen waren: ein Ausschlag, Urtikaria (ein ernstes Phänomen), Durchfall, Oberbauchbeschwerden, Arthralgie, Kopfschmerzen, etc.

<1% der Patienten, die erhalten haben TocilizumabEine klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktion, die mit der Therapie verbunden war, wurde registriert und musste aufgehoben werden.

Immunogenität: Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 2 von 112 untersuchten Patienten nachgewiesen. Einer von ihnen entwickelte eine Überempfindlichkeitsreaktion, die zur Aufhebung der Behandlung führte.

Änderungen der Laborindikatoren

Hämatologische Störungen

Neutrophile

Rheumatoide Arthritis

Bei 3,4% der Patienten, die Actemra® in einer Dosis von 8 mg / kg in Kombination mit DMARD erhielten, wurde eine Abnahme der Neutrophilen unter 1 x 10% beobachtet, verglichen mit weniger als 0,1% der Patienten, die Placebo in Kombination mit HDL erhielten . In etwa der Hälfte der Fälle trat innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Behandlung eine Abnahme der AFN unter 1 x 10% auf. Bei 0,3% der Patienten, die Actemra® in einer Dosis von 8 mg / kg in Kombination mit DMARD erhielten, wurde eine Abnahme der Neutrophilenzahl unter 0,5 x 10% beobachtet (siehe Abschnitt "Dosierung und Anwendung", "Vorsichtsmaßnahmen"). "Spezielle Richtlinien").Ein deutlicher Zusammenhang zwischen einer Abnahme der Neutrophilen unter 1 x 10% und der Entwicklung schwerer Infektionskrankheiten wurde nicht festgestellt.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Bei einer routinemäßigen Überwachung der Laborparameter wurde bei 3,7% der Patienten, die das Medikament Actemra® erhielten, eine Abnahme der Anzahl der Neutrophilen unter 1 x 10% festgestellt. Es gab keinen Zusammenhang zwischen einer Abnahme der Neutrophilen unter 1 x 10% und der Entwicklung schwerer Infektionskrankheiten.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Bei der routinemäßigen Überwachung der Laborparameter während der 12-wöchigen Therapie trat bei 7% der Patienten, die das Arzneimittel Actemra ® erhielten, eine Abnahme der Anzahl neutrophiler Granulozyten unter 1 x 10% auf und bei Patienten, die Placebo erhielten, nicht. In der anschließenden Nachbeobachtungszeit wurde bei 15% der Patienten, die das Medikament Actemra® erhielten, eine Abnahme der Anzahl an Neutrophilen unter 1 × 10% festgestellt. Ein deutlicher Zusammenhang zwischen einer Abnahme der Neutrophilen unter 1 x 10% und der Entwicklung schwerer Infektionskrankheiten wurde nicht festgestellt.

Thrombozyten

Rheumatoide Arthritis

Verminderte Thrombozytenzahl unter 100 x 10³/ μl wurde bei 1,7% der Patienten beobachtet, die Actemra® in einer Dosis von 8 mg / kg in Kombination mit DMARD erhielten und keine Blutungsepisoden hatten (siehe "Dosierung und Anwendung", "Vorsichtsmaßnahmen", "Spezifische Anweisungen").

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Bei routinemäßiger Überwachung der Laborparameter sinkt die Anzahl der Thrombozyten <50 x 10³/ ml traten bei 1% der Patienten auf, die das Arzneimittel Actemra® erhielten. Diese Veränderungen wurden nicht von der Entwicklung von Blutungen begleitet.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Mit routinemäßiger Überwachung der Laborparameter für 12 Wochen Therapie, eine Abnahme der Anzahl der Thrombozyten <100 x 10³/ ml trat bei 1% der Patienten auf, in der folgenden Beobachtungszeit eine Abnahme der Thrombozytenzahl unter 100 x 10³/ μL wurde bei 3% der Patienten, die das Medikament Actemra® erhielten, aufgezeichnet. Diese Veränderungen wurden nicht von der Entwicklung von Blutungen begleitet.

Erhöhte Aktivität von "Leber" Transaminasen

Rheumatoide Arthritis Die Zugabe von Arzneimitteln mit möglichen hepatotoxischen Wirkungen (z. B. MT) zur Monotherapie mit Tocilizumab führte zu einem Anstieg der Inzidenz erhöhter Transaminase-Aktivität. Erhöhte Aktivität der "Leber" Transaminasen wurde nicht von einer klinisch signifikanten Erhöhung der Konzentration von direktem Bilirubin, sowie klinischen Manifestationen von Hepatitis oder Leberversagen begleitet.

Bei Patienten, die erhalten haben Tocilizumab in einer Dosis von 8 mg / kg in Kombination mit DMARD betrug die Häufigkeit der Überschreitung der Obergrenze der Norm für indirektes Bilirubin 6,2%. Ein vorübergehender Anstieg der ALT - Aktivität (mehr als dreimal höher als UGN) bei erwachsenen Patienten mit mäßiger oder hoher Aktivität ppA (mittlere Dauer der Erkrankung> 6 Monate), die zuvor noch keine MT - Therapie erhalten hatten, hatte eine ausgeprägtere Neigung, wieder zurückzukehren Normalwerte im Vergleich zur Population von Patienten mit RA.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Mit routinemäßiger Überwachung von Laborparametern, erhöhter ALT-Aktivität oder HANDLUNG beim ≥3-mal höher als ULN bei 3,7% bzw. <1% der Patienten.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Bei routinemäßiger Überwachung von Laborparametern im 12-wöchigen Behandlungszeitraum erhöhte ALT-Aktivität oder HANDLUNG beim Bei 5% bzw. 3% der Patienten, die Tocilizumab erhielten, wurde ≥3-mal höher als bei ULN berichtet. In der anschließenden Nachbeobachtungszeit erhöhte sich die ALT-Aktivität oder HANDLUNG > 3 mal höher als ULN bei 12% und 4% der Patienten, die erhalten wurden Tocilizumab, beziehungsweise.

Veränderung des Fettstoffwechsels

Rheumatoide Arthritis

Bei der Therapie mit dem Medikament Actemra® kam es zu einem Anstieg des Fettstoffwechsels (Gesamtcholesterin, Triglyceride, HDL, LDL). Ein persistierender Anstieg des Gesamtcholesterins> 6,2 mmol / l (240 mg / dl) wurde bei 24% der Patienten beobachtet, und ein anhaltender Anstieg des LDL> 4,1 mmol / l (160 mg / dl) bei 15% der Patienten Patienten, der Atherogenitätsindex stieg nicht an, und der Anstieg der Gesamtcholesterinkonzentration wurde durch hypolipidämische Medikamente wirksam korrigiert.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Bei routinemäßiger Überwachung der Laborparameter wurde bei einem Patienten (0,5%), der das Medikament Actemra® erhielt, ein Anstieg des Gesamtcholesterins> 1,5xVGN - 2xVGN beobachtet. Ein Anstieg von LDL> 1,5xVGN-2xVHN wurde nur bei einem Patienten (0,5%) beobachtet, der das Medikament Actemra® erhielt.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Ein Anstieg des Gesamtcholesterins> 1,5xVGN-2xVHN trat bei 1,5% der Patienten auf, die das Medikament Actemra® erhielten. Ein Anstieg von LDL> 1,5xVGN-2xVGN trat bei 1,9% der Patienten auf, die das Medikament Actemra® erhielten.

Postmarketing Überwachung

Das Sicherheitsprofil des Arzneimittels in der Post-Marketing-Anwendung stimmt mit den Daten klinischer Studien überein, mit Ausnahme der Fälle der Entwicklung einer tödlichen Anaphylaxie, die mit dem Arzneimittel Actemra® registriert wurde (siehe die Abschnitte "Gegenanzeigen", "Mit Vorsicht"). Während der Post-Marketing-Anwendung wurde das Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet.

Überdosis:Die verfügbaren Daten zu einer Überdosierung von Actemra® sind begrenzt. In einem Fall wurde eine unbeabsichtigte Überdosierung des Arzneimittels bei einer Dosis von 40 mg / kg bei einem Patienten mit multiplem Myelom unerwünschter Reaktionen nicht festgestellt.Es gab auch keine ernsthaften Nebenwirkungen bei gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis Actemra® in einer Dosis von bis zu 28 mg / kg erhielten, obwohl eine Neutropenie eine Dosisreduktion erforderte.

Interaktion:

Populationspharmakokinetische Analysen von klinischen Studien ergaben keinen Effekt von MT, nichtsteroidalen Antirheumatika oder Glucocorticosteroiden auf die Clearance von TOCILIZUMAB.

Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab bleiben bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis unverändert (z. B. Antimalariamittel (Chlorhrinin und seine Derivate), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Folsäure und seine Derivate, Inhibitoren der Cyclooxygenase-2 (Celecoxib) und Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Kodein und ihre Derivate)). Die gleichzeitige einmalige Verabreichung von Tocilizumab in einer Dosis von 10 mg / kg und MT in einer Dosis von 10-25 mg einmal wöchentlich hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die MT-Exposition. Studien zur kombinierten Anwendung von Tocilizumab mit anderen biologischen BPDs wurden nicht durchgeführt geführt.

Da die Expression der hepatischen Isoenzyme von CYP450 durch die Wirkung von Zytokinen (zum Beispiel IL-6, das eine chronische Entzündung stimuliert) unterdrückt wird, während der Therapie mit Mitteln, die die Wirkung von Zytokinen hemmen (z. B. Tocilizumab) kann die Expression von CYP450-Isoenzymen beeinträchtigt sein.

In In-vitro-Studien an humaner Hepatozytenkultur wurde gezeigt, dass IL-6 die Expression der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 verringert. Die Verwendung von Tocilizumab normalisiert die Expression dieser Isoenzyme. Die Wirkung von Actemra® auf CYP-Isoenzyme (außer CYP2C19 und CYP2D6) ist von klinischer Relevanz für Präparate, die Substrate von CYP450 sind, mit einem engen therapeutischen Index und / oder für die die Dosierungen individuell ausgewählt werden. Bei Patienten mit RA nahm die Konzentration von Simvastatin (Substrat CYP3A4) 1 Woche nach einer einzelnen Injektion von Tocilizumab um 57% ab, d. H. War leicht erhöht oder ähnlich der von gesunden Freiwilligen.

Zu Beginn oder am Ende des Therapieverlaufs mit dem Medikament Actemra ® sollten Patienten, die Arzneimittel in individuell ausgewählten Dosen erhalten und die durch die Isoenzyme CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden, sorgfältig überwacht werden. AtorvastatinBlocker von "langsamen" Kalziumkanälen, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Ciclosporin oder Benzodiazepine). Um sicherzustellen, die therapeutische Wirkung dieser Medikamente müssen möglicherweise ihre Dosis erhöhen. Angesichts der langen t_1/2 des Arzneimittels Actemra® kann seine Wirkung auf die Aktivität von CYP450-Enzymen noch einige Wochen nach Absetzen der Therapie anhalten.

Spezielle Anweisungen:

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Das Makrophagenaktivierungssyndrom ist eine ernsthafte lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit SJIA entwickeln kann. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Actemra® während des Auftretens des Makrophagenaktivierungssyndroms wurde nicht untersucht.

Änderungen der Laborindikatoren

Für alle Indikationen

Neutropenie: Die Therapie mit Actemra® war mit einer höheren Inzidenz von Neutropenie assoziiert und nicht mit der Entwicklung schwerer Infektionen assoziiert. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Actemra® an Patienten mit Neutropenie, d. H. Mit einem ACH <2,0 x 10⁹ / l. Bei einer ACH <0,5 x 10⁹/ l Behandlung mit dem Medikament Actemra® wird nicht empfohlen.

Wenn RA sollte die Anzahl der Neutrophilen am Tag der zweiten oder dritten Infusion und in Zukunft in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis zu überwachen. Empfehlungen für die Dosierung des Arzneimittels in Abhängigkeit von der ACN sind im Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung" aufgeführt.

Bei pYuIA und SIIA sollte die Anzahl der Neutrophilen am Tag der 2. Infusion und anschließend entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden (siehe Abschnitt "Dosierung und Verabreichung").

Thrombozytopenie: Therapie mit Actemra® war mit einer Abnahme der Anzahl der Blutplättchen verbunden und war nicht mit schweren Blutungen verbunden. Vorsicht ist geboten bei der Entscheidung, eine Therapie mit Actemra® mit einer Thrombozytenzahl unter 100 x 10 einzuleiten³/ μl. Eine Behandlung mit Thrombozytenzahl <50 x 10 wird nicht empfohlen³/ μl.

Wenn RA sollte die Anzahl der Thrombozyten am Tag der zweiten oder dritten Infusion und in Zukunft in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis zu überwachen. Empfehlungen zur Dosierung des Arzneimittels in Abhängigkeit von der Anzahl der Thrombozyten sind im Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung" aufgeführt.

Bei pYuIA und SIIA sollte die Anzahl der Thrombozyten am Tag der 2. Infusion und weiterhin entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Erhöhte Aktivität von "Leber" Transaminasen: Es gab einen leichten oder mäßigen Anstieg der Aktivität von "Leber" -Transaminasen ohne Anzeichen einer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Die Inzidenz solcher Veränderungen erhöhte sich mit der Verwendung des Medikaments Actemra® zusammen mit Medikamenten, die eine potentielle hepatotoxische Wirkung haben (zum Beispiel MT). Bei der Entscheidung, ob eine Therapie mit Actemra® bei Patienten mit ALT oder ALT eingeleitet werden soll, ist Vorsicht geboten HANDLUNG, Überschreitung des VGN um mehr als das 1,5-fache. Eine Therapie mit Actemra® wird nicht für ALT oder empfohlen HANDLUNG, Überschreitung der VGN um mehr als das 5-fache.

Wenn RA sollte ALT und überwachen HANDLUNG der Tag der zweiten oder dritten Infusion und in Zukunft in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis.Empfehlungen für die Dosierung des Arzneimittels in Abhängigkeit von der Aktivität von "Leber" -Transaminasen sind im Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung" aufgeführt.

Mit pUIA und SJAAA ALT und HANDLUNG sollten am Tag der zweiten Infusion und in Zukunft gemäß der klinischen Praxis überwacht werden (siehe Abschnitt "Dosierung und Verabreichung").

Veränderung im Fettstoffwechsel: eine Zunahme des Fettstoffwechsels (Gesamtcholesterin, LDL, Triglycerid) wurde beobachtet (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Bei RA sollte der Fettstoffwechsel am Tag der 2. oder 3. Infusion mit Actemra® und mit pYuIA und SIIA am Tag der 3., 4. oder 5. Infusion beurteilt werden. Die Behandlung von Patienten sollte sich an nationalen Richtlinien zur Behandlung von Hyperlipidämie orientieren.

Eigenschaften des Medikaments bei der ersten Aufnahme oder wenn es abgebrochen wird Studien zur Untersuchung der Möglichkeit des Medikaments Actemra® führten nicht zu Abhängigkeit. Aufgrund der verfügbaren Daten hat das Medikament Actemra® diesen Effekt nicht.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Studien zur Untersuchung der Wirkung des Medikaments auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu fahren, wurden nicht durchgeführt. Angesichts der Tatsache, dass bei Actemra®-Patienten häufig Schwindelgefühle auftraten, sollten Patienten, die diese unerwünschte Reaktion erfahren, darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge und Mechanismen zu bedienen, bis der Schwindel aufhört.

Formfreigabe / Dosierung:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung von 20 mg / ml.

Verpackung:

4 ml (80 mg / 4 ml), 10 ml (200 mg / 10 ml) oder 20 ml (400 mg / 20 ml) des Arzneimittels in Fläschchen aus farblosem Glas (hydrolytische Klasse 1 EF), verschlossen mit einem Deckel aus Butylkautschuk, mit Aluminiumkappen vercrimpt und mit Kunststoffkappen abgedeckt; Die Farbe der Kappe und des Deckels entspricht der Farbe, mit der die Dosierung des Arzneimittels auf dem Etikett der Durchstechflasche und auf der Verpackung angegeben ist. 1 Flasche zusammen mit der Gebrauchsanweisung ist in einer Pappschachtel mit Pappeinlagen (Trennwände) im Inneren platziert. Auf der Packung befindet sich eine Autopsiekontrolle.

Verpackung bei OJSC "Pharmstandard-UfaVITA": 1 Flasche wird in eine Plastikpalette oder in eine Pappeinlage gelegt, die zusammen mit der Gebrauchsanweisung für den medizinischen Gebrauch in einer Packung importierter Pappe aufbewahrt wird.

Zur Kontrolle der ersten Öffnung wird ein selbstklebender runder Aufkleber mit der Aufschrift "Autopsiekontrolle" auf die Packung aufgebracht.

Lagerbedingungen:

Bei 2-8 ° C an einem dunklen Ort lagern. Nicht einfrieren.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:2 Jahre und 6 Monate. Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-003012/09

Datum der Registrierung:16.04.2009 / 05.12.2016

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Hoffmann-La Roche AGHoffmann-La Roche AG Schweiz

Hersteller: & nbsp;

CHUGAI PHARMA MANUFACTURING, Co.Ltd. Japan

Darstellung: & nbsp;F. Hoffmann-La Roche AG F. Hoffmann-La Roche AG Schweiz

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;01.07.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Actemra® (Actemra®)