Bozeneks - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzBoszentanBoszentan

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Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten

Zusammensetzung:

1 Tablette, filmbeschichtet, enthält:

Dosierung von 62,5 mg.

Aktive Substanz: Bosentan-Monohydrat 64,541 mg (bezogen auf Bosentan 62,500 mg).

Hilfsstoffe: Maisstärke, Carboxymethylstärke Natrium, vorgelatinierte Stärke, Glyceryldibehenat, Povidon-K90, Magnesiumstearat. Filmhülle: Opaprai pink [Hypromellose, Titandioxid (E171), Talk, Ethylcellulose, Triacetin, Eisenoxid, Gelboxid (E172), Eisenoxidrot (E172).

Dosierung von 125 mg.

Aktive Substanz: Bosentan-Monohydrat 129,082 mg (in Bezug auf Bosentan 125,000 mg).

Hilfsstoffe: Maisstärke, Natriumcarboxymethylstärke, vorgelatinierte Stärke, Glyceryldibehenat, Povidon-K90, Magnesiumstearat. Filmhülle: Opaprai pink [Hypromellose, Titandioxid (E171), Talk, Ethylcellulose, Triacetin, Eisenoxid, Gelboxid (E172), Eisenoxidrot (E172).

Beschreibung:

Runde bikonvexe Tabletten, überzogen mit einer Filmschicht von rosa Farbe. Auf dem Querschnitt ist der Kern weiß oder fast weiß, eine gelbliche Färbung ist zulässig.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Vasodilatator

ATX: & nbsp;

C.02.K.X Andere blutdrucksenkende Medikamente

Pharmakodynamik:

Bozanthan ist ein nicht-selektiver Antagonist von Endothelinrezeptoren wie ET_EIN und ET. Boszentan reduziert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, was zu einer Erhöhung des Herzzeitvolumens ohne Erhöhung der Herzfrequenz (Herzfrequenz) führt. Neurohormon-Endothel-1 (ET-1) ist einer der mächtigsten unter den derzeit bekannten Vasokonstriktoren, der auch die Fähigkeit besitzt, Fibrose, Zellproliferation, Hypertrophie und Remodellierung zu stimulieren, und zeigt auch entzündungshemmende Aktivität. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin-1 (ET-1) an ET-Rezeptoren induziert_EIN und ETs, die sich im Endothel und in den Zellen der glatten Gefäßmuskulatur befinden. Die Konzentrationen von ET-1 in Geweben und Blutplasma sind bei bestimmten kardiovaskulären Erkrankungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschließlich pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Atherosklerose, was die Beteiligung impliziert von ET-1 in der Pathogenese dieser Krankheiten. Bei PAH und Herzinsuffizienz korrelieren erhöhte ET-1-Konzentrationen in Abwesenheit eines Rezeptorantagonismus gegenüber ET stark mit der Schwere und Prognose dieser Erkrankungen.

Bosentan konkurriert mit ET-1 und anderen ET-Peptiden um die Bindung an ET_EIN und ETB, mit einer etwas höheren Affinität für die ET-Rezeptoren_EIN (Ki = 4.1 - 43 nmol) im Vergleich zu den ETB-Rezeptoren (Ki = 38 - 730 nmol).

Bozentan blockiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.

Bei der Untersuchung von PAH an Tiermodellen wurde gezeigt, dass eine verlängerte Verabreichung von Bosentan nach innen den pulmonalen Gefäßwiderstand reduziert und die umgekehrte Entwicklung der Hypertrophie der Gefäße der Lungen und des rechten Ventrikels fördert. Es wurde gezeigt, dass mit Lungenfibrose Bosentan reduziert die Ansammlung von Kollagen in der Lunge. Die Ergebnisse invasiver hämodynamischer Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Bosentan zu einer signifikanten Erhöhung des Herzindexes sowie zu einer signifikanten Abnahme des Pulmonalarteriendrucks, des pulmonalen Gefäßwiderstandes und des mittleren rechtsatrialen Drucks führt. Langfristig (während 12 und 16 Wochen) Behandlung von erwachsenen Patienten mit PAH (primär und sekundär, vorwiegend mit Sklerodermie assoziiert) III-IV (WHO) Bosentan in Kombination mit Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (Kalziumkanalblockern), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht jedoch Epoprostenol, war von einer Abnahme der Schwere der PAH - Symptome und einer signifikanten Zunahme der Belastungstoleranz begleitet (lt. Gesundheitsorganisation (WHO)). Ergebnisse des Tests mit einem 6-minütigen Spaziergang). Diese Effekte wurden nach 4 Wochen beobachtet, zeigten sich deutlich nach 8 Wochen und persistierten bis 28 Wochen in einer Untergruppe von aktiven Behandlungspatienten.

Eine Studie an Patienten mit PAH II FC zeigte einen signifikanten Anstieg der Zeit bis zum Einsetzen der klinischen Verschlechterung (kombinierter Punkt, einschließlich der Progression der Symptome, Krankenhausaufenthalt aufgrund von PAH und Tod).

Bei Patienten mit PAH III FC und Herzfehlern in Kombination mit Verletzungen hämodynamischer Parameter nach Art des Eisenmenger-Syndroms zeigte sich eine Erhöhung des mittleren Sauerstoffsättigungswertes Bosentan Hypoxämie nicht verschlimmern, und dass der Mittelwert des pulmonalen Gefäßwiderstandes in der Bosentan-Gruppe signifikant reduziert ist.

Die Studie mit Bosentan bei Patienten mit PAH III FK in Kombination mit einer HIV-Infektion zeigte eine Zunahme der körperlichen Aktivitätstoleranz im Vergleich zu den Ausgangsdaten.

In den beiden großen placebokontrollierten Studien und deren offenen Erweiterungen bei allen Patienten erhalten Bosentan, hat für eine lange Zeit eine Bewertung von lebenswichtigen Indikatoren durchgeführt. Die durchschnittliche Dauer der Einnahme von Bosentan betrug 1,9 ± 0,7 Jahre (0,1 bis 3,3 Jahre), der klinische Zustand der Patienten wurde im Durchschnitt für 0,2 beobachtet ± 0,6 Jahre. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose der primären PAH (72%) bestätigt und die FC III (84%) wurde als WHO eingestuft. Die Überlebensrate in der Gruppe als Ganzes (nach der Kaplan-Meyer-Methode) nach 1 Jahr Behandlung mit Bosentan betrug 93% und nach 2 Jahren - 84%. Bei Patienten mit systemischer Sklerodermie waren die Kaplan-Mayer-Überlebensraten niedriger.

Wirksamkeitsstudie bei Kindern mit PAH. Die Untersuchung der Parameter der Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Kindern mit PAH durchgeführt II-III FC im Alter von 3 bis 15 Jahren für 12 Wochen der Therapie mit dem Medikament. Die Analyse der hämodynamischen Indikatoren zeigt einen Anstieg des Herzindex (SI) um 0,5 l / min / m an²sowie eine mäßige Abnahme des mittleren Pulmonalarteriendrucks (DLA) bis zu 8 mm Hg. Kunst. und Lungengefäßwiderstand (LSS) - bis zu 389 dyn-s / cm⁵.

Systemische Sklerodermie mit ulzerösen Läsionen der Extremitäten. Die Ergebnisse von zwei klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerodermie und ulzerativen Läsionen der Extremitäten (im Stadium der Exazerbation oder in Fällen, in denen im letzten Jahr ulzeröse Läsionen festgestellt wurden) zeigten, dass während der gesamten Dauer der Bosentan - Verabreichung eine signifikante Abnahme der Die Anzahl der neuen ulzerativen Läsionen der Extremitäten wurde im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Bei Patienten, die erhalten haben Bosentan oder Placebo für 16 Wochen durchschnittlich 1,4 bzw. 2,7 neue ulzerative Läsionen (p = 0,0042). In einer 24-wöchigen Studie betrug die Anzahl der neuen ulzerativen Extremitätenläsionen bei dem Patienten im Durchschnitt 1,9 bzw. 2,7 (p = 0,0351). Die Wirkung von Bosentan auf die Heilungsrate von Colitis Läsionen wurde nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik:

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde in Studien mit gesunden Probanden detailliert untersucht. Daten zur Pharmakokinetikstudie bei einer begrenzten Anzahl von PAH-Patienten legen nahe, dass die systemische Wirkung von Bosentan bei Patienten 2-mal höher ist als bei gesunden Probanden.

Die pharmakokinetischen Parameter bei gesunden Freiwilligen hängen von der Dosis und dem Zeitpunkt der Verabreichung des Arzneimittels ab. Nach intravenöser (iv) Verabreichung von Bosentan, das Volumen seiner Verteilung (V_d) und Clearance nehmen mit zunehmender Dosis ab und nehmen mit der Zeit zu. Nach oraler Gabe ist die systemische Exposition von Bosentan in Dosierungen bis zu 500 mg proportional. Bei Einnahme einer höheren Dosis von Bosentan erhöhte sich die Plasmakonzentration (C_m_Oh) und AUC (Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) steht in keinem Verhältnis zur genommenen Dosis und wird mit einer niedrigeren Rate erreicht.

Absaugung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan beträgt bei gesunden Probanden nach der Einnahme etwa 50%, die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht. VON_m_Oh in Blutplasma wird 3-5 Stunden nach Einnahme des Medikaments erreicht.

Verteilung. Boszentan in hohem Maße (mehr als 98%) bindet an Blutplasmaproteine, hauptsächlich mit Albumin. Boszentan dringt nicht in die roten Blutkörperchen ein.

Nach einer einmaligen Verabreichung von IV in einer Dosis von 250 mg V_d ist 18 Liter.

Metabolismus und Ausscheidung. Nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung in einer Dosis von 250 mg beträgt die Clearance 8,2 l / h. Die Halbwertszeit (T_1/2) -5,4h. Bei wiederholter Anwendung wird die Konzentration von Bosentan im Blutplasma allmählich reduziert und beträgt 50-65% der Konzentration für eine einzige Anwendung. Die Abnahme der Bosentankonzentration ist wahrscheinlich auf die Autoinduktion von Leberenzymen zurückzuführen. Der Gleichgewichtszustand ist innerhalb von 3-5 Tagen erreicht. Boszentan wird nach Abschluss des Stoffwechsels in der Leber unter Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen über den Darm mit Galle ausgeschieden CYP2C9 und CYP3EIN4. Weniger als 3% der aufgenommenen Dosis werden von den Nieren ausgeschieden. Während des Metabolismus von Bosentan werden 3 Metaboliten gebildet, von denen jedoch nur einer eine pharmakologische Aktivität aufweist. Der pharmakologisch aktive Metabolit wird hauptsächlich mit der Galle ausgeschieden. Bei Erwachsenen ist die Konzentration des aktiven Metaboliten im Blutplasma höher als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Anzeichen einer Cholestase kann die systemische Wirkung dieses Metaboliten zunehmen. Boszentan ist der Induktor von Isoenzymen CYP2C9 und CYP3EIN4, und möglicherweise Isoenzym CYP2C19 und P-Glycoprotein. Im vitro Bosentan unterdrückt Aktivität BSEP (Galle Salz Export Pumpe, eine Pumpe zur Entfernung von Gallensalzen) in Hepatozytenkulturen. In Studien im vitro gezeigt, dass Bosentan hat keine signifikante hemmende Wirkung auf eine Anzahl von Isoenzymen CYP (CYP1EIN2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Folglich, Bosentan erhöht nicht die Konzentration im Blutplasma von Arzneimitteln, deren Metabolismus durch diese Isoenzyme vermittelt wird.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Basierend auf Studien aller Parameter kann angenommen werden, dass die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen nicht signifikant von Faktoren wie Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter des Patienten beeinflusst wird.

Kinder älter als 2 Jahre. Pharmakokinetische Parameter für die einmalige und wiederholte Verwendung von Bosentan in der Arzneiform der Filmtablette wurden bei Kindern mit PAH untersucht, wobei die Dosis des Arzneimittels auf der Basis des Körpergewichts des Patienten ausgewählt wurde (AC-052-356) [ATMEN-3]). Die Wirkung von Bosentan verringerte sich im Laufe der Zeit in Bezug auf die charakteristische Kurve für Bosentan aufgrund der Fähigkeit von Bosentan, automatisch zu induzieren. Durchschnittswerte AUC (Lebenslauf%) bei Kindern erhalten Bosentan 2 mal am Tag in Dosen von 31,25 mg, 62,5 mg und 125 mg waren 3,496 ng / h (49%), 5,428 ng / h (79%) bzw. 6,124 (27%) ng h / ml und waren niedriger als 8.149 ng * h / ml (47%) bei erwachsenen Patienten mit PAH, die 125 mg Bosentan erhielten. Im Gleichgewichtszustand betrug die Systembelastung bei Kindern mit einem Körpergewicht von 10-20 kg, 20-40 kg und mehr als 40 kg 43%, 67% und 75% der entsprechenden Indizes bei Erwachsenen.

Verletzung der Funktion der Leber. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Klasse A in der Child-Pugh-Klassifikation) wurden keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Bosentan beobachtet. Im Vergleich zu gesunden Probanden bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen AUC Bosentan im Gleichgewichtszustand ist um 9% höher und der aktive Metabolit Ro 48-5033 - um 33%. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) und mit portaler Hypertension assoziierter PAH, AUC Bosentan im Gleichgewichtszustand war 4,7-mal höher und der aktive Metabolit Ro 48-5033 - 12,4 mal höher als bei PAH-Patienten mit erhaltener Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Bosentan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, die Anwendung von Bozenex® bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung zu vermeiden (Child-Pugh-Klasse B und C). .

Beeinträchtigte Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CK) 15-30 ml / min) sinkt die Konzentration im Blutplasma von Bosentan um ca. 10%. Die Konzentration von Bosentan-Metaboliten im Blutplasma erhöht sich im Vergleich zu Patienten mit erhaltener Nierenfunktion um etwa das Zweifache. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Anwendung von Bosentan bei Hämodialysepatienten wurde nicht untersucht. Angesichts der physikochemischen Eigenschaften von Bosentan und seines hohen Bindungsgrades an Blutplasmaproteine ist eine signifikante Entfernung von Bosentan aus dem Gefäßbett während der Hämodialyse nicht zu erwarten.

Indikationen:

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der Belastbarkeit und der klinischen Symptome bei Patienten II-IV Funktionsklasse (PK) nach WHO-Klassifikation, Erwachsene und Kinder über 3 Jahren, einschließlich:

- primäre (idiopathische und erbliche) pulmonale arterielle Hypertonie;

- sekundäre pulmonale arterielle Hypertonie gegen Sklerodermie in Abwesenheit einer signifikanten interstitiellen Lungenverletzung;

- pulmonale arterielle Hypertonie bei angeborenen Herzfehlern und insbesondere bei Verstößen gegen hämodynamische Parameter nach Art des Eisenmenger-Syndroms;

Abnahme der Anzahl neuer digitaler Ulzera bei Erwachsenen mit systemischer Sklerodermie und progressiven ulzerativen Läsionen der Extremitäten.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einer der Komponenten des Arzneimittels;

- Verletzung der Leberfunktion von mäßiger und schwerer Schwere (Klasse B und C nach der Child-Pugh-Klassifikation);

- anfänglicher Anstieg der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen: Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG) und / oder Alanin-Aminotransferase (ALT) mehr als das 3fache der oberen Normgrenze (VGN);

- gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin A;

- schwere arterielle Hypotension (systolischer Blutdruck (BP) weniger als 85 mmHg bei Erwachsenen oder systolischer Blutdruck <80% der unteren Grenze der Norm entsprechend dem Alter und Geschlecht des Kindes);

- Schwangerschaft;

- Anwendung bei Frauen mit erhaltenem Reproduktionspotenzial, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden;

- die Zeit des Stillens;

- Verwendung bei Kindern unter 18 Jahren, um die Anzahl neuer digitaler Ulzera zu reduzieren (aufgrund fehlender klinischer Daten);

- Kinder bis 3 Jahre alt (feste Darreichungsform);

- Es wird die gleichzeitige Anwendung des Präparates mit glibenklamid, flukonasol, rifampizin, der potenten Hemmstoffe der Isofermente nicht empfohlen CYP3EIN4 und CYP2C9 (siehe Abschnitte "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln" und "Besondere Anweisungen").

Vorsichtig:

Arterielle Hypotonie; chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD); leichte Verletzungen der Leberfunktion (Klasse A Child-Pugh-Klassifikation); mit PAH I FC (unzureichende klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung); begleitendes linksventrikuläres Versagen.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft. Präklinische Studien haben die Reproduktionstoxizität von Bosentan (teratogene und fetotoxische Wirkung) nachgewiesen. Klinische Studien zur Anwendung des Medikaments bei Frauen während der Schwangerschaft wurden nicht durchgeführt. Das mögliche Risiko für die Anwendung von Bosentan während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Bozeneks® während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

Anwendung bei Frauen mit erhaltenem Reproduktionspotenzial. Vor Beginn der Behandlung mit Bozeneks® sollten Frauen, die ein reproduktives Potenzial haben, das Fehlen einer Schwangerschaft bestätigen, Ärzte müssen Empfehlungen zur Schwangerschaftsverhütung geben und die Patienten sollten zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.Patienten und Ärzte, die die Behandlung verschreiben, sollten berücksichtigen, dass aufgrund der pharmakokinetischen Wechselwirkung die Bozenex®-Zubereitung die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann. Aus diesem Grund wird Frauen mit konserviertem reproduktiven Potenzial nicht empfohlen, die Methode der hormonellen Kontrazeption (Medikamente, die oral, als Injektionen, transdermale therapeutische Systeme (TTS) oder Implantate) verwendet werden, als die einzige; Sie müssen eine zusätzliche oder alternative Methode der zuverlässigen Empfängnisverhütung anwenden. Bei Zweifeln an der verwendeten Verhütungsmethode sollte der Patient einen Gynäkologen zur Auswahl einer zuverlässigen Verhütungsmethode konsultieren. Angesichts des Rückgangs der Effizienz hormonelle Kontrazeption und mögliche negative Auswirkungen der Schwangerschaft auf den Verlauf von PAH, während der Therapie mit Bozeneks® wird empfohlen, monatlich einen Schwangerschaftstest durchzuführen, der es ermöglicht, eine Schwangerschaft in einem frühen Stadium zu diagnostizieren.

Stillen. Es ist nicht erwiesen, ob die Bosentan in der Muttermilch. Während der Behandlung mit Bozeneks® sollte das Stillen abgebrochen werden.

Fruchtbarkeit. In präklinischen Studien wurde die Wirkung auf die Hoden nachgewiesen. Ergebnisse der klinischen Studie zeigten, dass 8 von 24 männlichen Patienten mit PAH nach 3 oder 6 Monaten Bosentan-Behandlung eine Abnahme der Spermienkonzentration um 42% oder mehr von den Ausgangswerten zeigten. Basierend auf klinischen und präklinischen Daten kann das Risiko eines negativen Einflusses von Bosentan auf die Spermatogenese bei Männern nicht ausgeschlossen werden. Wir können die nachteilige Wirkung einer längeren Behandlung mit Bosentan auf die Spermatogenese bei männlichen Patienten nicht ausschließen.

Dosierung und Verabreichung:

Die Tabletten, die mit der Filmhülle bedeckt sind, muss man morgens und abends unabhängig von der Zeit der Aufnahme des Essens, ohne das Kauen und das Abwaschen mit dem Wasser übernehmen.

Behandlung von PAH zur Verbesserung der Belastbarkeit und der klinischen Symptome das Patienten II-IV FC zur WHO-Klassifikation

Anwendung bei Erwachsenen

Die Anfangsdosis von Bozeneks® beträgt 62,5 mg zweimal täglich für 4 Wochen, danach wird die Dosis zweimal täglich auf 125 mg erhöht.

Therapie bei klinischer Verschlechterung von PAH. Die Möglichkeit der Verwendung alternativer Therapien bei klinischer Beeinträchtigung (z. B. wenn der Abstand zum 6-Minuten-Gehtest um mindestens 10% im Vergleich zum Ausgangswert reduziert wird) sollte trotz der Verwendung von Bozeneks® für at mindestens 8 Wochen (davon in der empfohlenen Dosis - mindestens 4 Wochen). Bei einigen Patienten mit Bosezenks, die nach 8 Wochen der Anwendung unwirksam sind, kann jedoch nach zusätzlichen 4-8 Wochen Behandlung ein positiver Effekt beobachtet werden. Wenn nach mehrmonatiger Behandlung mit Bozeneks® eine klinische Verschlechterung eintritt, sollte die Zweckmäßigkeit der weiteren Anwendung erneut geprüft werden. Eine Erhöhung der Dosis von BOSENEX ® auf 250 mg zweimal täglich bei einigen Patienten mit einer nicht ausreichenden Dosis von 125 mg zweimal täglich kann zu einer gewissen Erhöhung der Belastungstoleranz beitragen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig abgewogen werden, um zu entscheiden ob die Dosis des Rauschgifts zu erhöhen ist, unter Berücksichtigung der Abhängigkeit der hepatotoxischen Wirkung des Medikaments von Bozeneks auf seiner Dosis.

Beendigung der Therapie. Die Erfahrung bei der Beobachtung von Patienten nach einem plötzlichen Absetzen der BOSENEX®-Therapie ist begrenzt. Es liegen keine Informationen über eine klinisch signifikante Verschlechterung des PAH-Verlaufs als Folge eines drastischen Entzugs des Arzneimittels vor. Um jedoch das Risiko einer klinischen Verschlechterung der Patienten zu verringern und ein Entzugssyndrom zu verhindern, wird empfohlen, die Dosis des Arzneimittels allmählich zu reduzieren (Verringerung um die Hälfte für 3-7 Tage), während mit der alternativen Therapie begonnen wird.

Reduzierung von neuen digitalen Geschwüren das Erwachsene mit systemischer Sklerodermie.

Die Ernennung der Behandlung und Aufsicht sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung von systemischer Sklerodermie hat. Bei Erwachsenen beträgt die Anfangsdosis von Bozeneks ® 4 Wochen lang 62,5 mg 2-mal / Tag, danach wird die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von 125 mg 2-mal / Tag erhöht. Diese Empfehlungen sollten auch bei der Wiederaufnahme des BOSENEX® nach einer Behandlungsunterbrechung beachtet werden. Die klinische Erfahrung mit der Anwendung von Bosentan-Präparaten für diese Indikation sollte 6 Monate nicht überschreiten. Es ist notwendig, regelmäßig die Wirksamkeit der Therapie und die Notwendigkeit ihrer Fortsetzung zu bewerten. Eine angemessene Analyse des Zusammenhangs zwischen den Vorteilen der Therapie und dem potenziellen Risiko von Nebenwirkungen sollte unter Berücksichtigung der Hepatotoxizität von Bosentan durchgeführt werden.

Verwenden Sie bei Kindern. Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Bosentan-Präparaten für diese Indikation bei Patienten unter 18 Jahren fehlen.

Verwendung in speziellen Patientengruppen

Verletzung der Funktion der Leber. Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Klasse A nach der Child-Pugh-Klassifikation) benötigen keine Dosisanpassung. Die Anwendung von BOSENEX ® bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz sollte vermieden werden (Child-Pugh-Klasse B und C).

Beeinträchtigte Nierenfunktion. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Patienten unter Hämodialyse benötigen keine Dosisanpassung.

Verwenden Sie bei älteren Patienten. Patienten über 65 Jahre brauchen keine Dosisanpassung.

Verwenden Sie bei Kindern älter als 3 Jahre und bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht

Pulmonale arterielle Hypertonie

Bei Kindern mit PAH älter als 3 Jahre, sowie Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht (weniger als 40 kg), wird Bozeneks® in Dosen verwendet, basierend auf der Berechnung des Körpergewichts / Patienten des Kindes.

Macca Körper	Anfangsdosis (4 Wochen)	Erhaltungsdosis
von 10 bis 20 kg	1 Mal pro Tag 31,25 mg (1/2 Tabletten von 62,5 mg)	2 mal am Tag 31,25 mg (1/2 Tabletten von 62,5 mg)
von 20 bis 40 kg	2 mal am Tag 31,25 mg (1/2 Tabletten von 62,5 mg)	2 mal am Tag 62,5 mg
mehr als 40 kg	2 mal am Tag 62,5 mg	2 mal täglich 125 mg

Daten über die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit einem Körpergewicht von bis zu 40 kg sind begrenzt. Um eine Dosis für solche Patienten auszuwählen, verwenden Sie bitte die Informationen in der Dosierungstabelle bei Kindern mit PAH.

Nebenwirkungen:

In 20 placebokontrollierten Studien, die nach verschiedenen Indikationen durchgeführt wurden, erhielten 2.486 Patienten Bosentan in Dosen von 100 mg bis 2000 mg und 1838 Patienten erhielten ein Placebo. Die Behandlungsdauer betrug durchschnittlich 45 Wochen.

Meistens (bei 1% oder mehr Empfängern Bosentan und 0,5% der Patienten, die Placebo erhielten), Kopfschmerzen (11,5% gegenüber 9,8%), Ödeme der unteren Gliedmaßen und / oder Flüssigkeitsretention (13,2% gegenüber 10,9%), erhöhte Aktivität von "Leber" -Transaminasen HANDLUNG und / oder ALT (10,9% gegenüber 4,6%) und Anämie / Hämoglobin-Reduktion (9,9% gegenüber 4,9%).

Die Verwendung von Bosentan ist mit einer dosisabhängigen Erhöhung der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen und einer Abnahme von Hämoglobin verbunden.

Die Nebenwirkungen in 20 placebokontrollierten Studien mit Bosentan wurden in Abhängigkeit von der Häufigkeit des Auftretens wie folgt zusammengefasst: sehr häufig (> 1/10); oft (> 1/100, <1/10); selten (> 1/1000, <1/100); selten (> 1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000); Häufigkeit ist unbekannt (kann nicht aus verfügbaren Daten geschätzt werden). Nebenwirkungen, die in der Phase nach der Markteinführung des Arzneimittels berichtet werden, sind in der Häufigkeit des Auftretens enthalten, die in 20 placebokontrollierten Studien berichtet und markiert wurde Kursivschrift.

Die Häufigkeitskategorien berücksichtigen Faktoren wie die Dauer der Verabreichung von Bosentan, die Verlaufsdaten und die klinischen Ausgangsdaten nicht. In jeder Gruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer Schwere angegeben. Klinisch signifikante Unterschiede in den Nebenwirkungen, die in der gemeinsamen Datenbank und getrennt nach den aufgezeichneten Indikationen angegeben sind, wurden nicht festgestellt.

System-Organ-Klasse	Frequenz	Nebenwirkungen
Auf Seiten des Blut- und Lymphsystems	häufig	Anämie, vermindertes Hämoglobin
	Frequenz unbekannt	Anämie oder eine Abnahme von Hämoglobin, wenn es notwendig ist, Bluttransfusionen durchzuführen
	selten	Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie
Vom Immunsystem	häufig	Reaktionen von Überempfindlichkeit (einschließlich Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag)¹
Vom Immunsystem	selten	anaphylaktische Reaktionen und / oder Angioödeme
Aus dem Nervensystem	Häufig	Kopfschmerzen²
Aus dem Nervensystem	häufig	Ohnmacht³
Von der Seite des Herz-Kreislauf-Systems	häufig	Herzklopfen³, "Gezeiten" von Blut auf der Haut des Gesichts, BP-Reduzierung³
Aus dem Magen-Darm-Trakt	häufig	gastroösophagealen Refluxkrankheit, Durchfall
Störung der Leber und der Gallenwege	Häufig	Änderung der Leberfunktion
	selten	erhöhte Aktivität von "Leber" Transaminasen (HANDLUNG, ALT) aufgrund von Hepatitis (einschließlich möglicher Exazerbation bestehender Hepatitis) und / oder Gelbsucht
	selten	Leberzirrhose, Leberfunktionsstörung
Aus der Haut und dem Unterhautgewebe	häufig	Erythem
Auf Seiten des Atmungssystems die Organe des Thorax und des Mediastinums	häufig	Schwellung der Nasenschleimhaut
Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort	Häufig	periphere Ödeme, Flüssigkeitsretention⁴

¹Die Sensitivitätsreaktion wurde bei 9,9% der Patienten festgestellt Bosentanund 9,1% hatten ein Placebo.

²Der Kopfschmerz wurde von 11,5% der Patienten festgestellt Bosentan und 9,8% - Placebo.

³ Diese Reaktionen können auf die zugrunde liegende Krankheit zurückzuführen sein.

⁴ Das Auftreten von peripheren Ödemen und Flüssigkeitsretention wurde von 13,2% der Patienten festgestellt Bosentan und 10.9 % - Placebo.

In der Postmarketing-Phase gibt es Berichte über seltene Fälle von Zirrhose der unklaren Ätiologie mit längerer Anwendung von Bosentan bei Patienten mit schweren

Begleiterkrankungen, gleichzeitig mit zahlreichen Medikamenten. Auch seltene Fälle der Entwicklung von Leberversagen werden notiert. Diese Fälle erhöhen die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während des gesamten Behandlungszeitraums mit dem Medikament Bozeneks®.

Unkontrollierte Studien bei Kindern mit PAH (Wechselstrom-052-356[ATEM-3]).

Sicherheitsprofil der Verwendung von Bosentan bei Kindern (ATEM-3: n=19, Bosentan 2 mg / kg 2 mal täglich für 12 Wochen) unterschieden sich nicht von dem entsprechenden Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit PAH in Studien zu Studienbeginn. Die häufigsten Fälle bei Kindern waren "Gezeiten" von Blut auf der Gesichtshaut (21%), Kopfschmerzen und erhöhte Aktivität von "Leber" Transaminasen (16% für jede Nebenwirkung).

Änderung der Laborindikatoren

Veränderung der Aktivität von "Leber" Transaminasen. Im klinischen Programm wurde eine dosisabhängige Erhöhung der Aktivität von "Leber" -Transaminasen während 26 Wochen der Behandlung beobachtet, die sich in der Regel allmählich asymptomatisch entwickelte. In der Postmarketing-Phase wurden Berichte über seltene Fälle von Entwicklung bei Patienten mit Leberzirrhose und Leberfunktionsstörung erhalten. Der Mechanismus des Auftretens der oben genannten Nebenwirkungen ist unklar.Die Aktivität von "hepatischen" Transaminasen kann mit der Fortsetzung der Behandlung spontan abfallen, ohne die Dosis von Bozeneks® oder nach dessen Reduktion zu verändern, dennoch kann ein Abbruch der Behandlung oder eine kurzfristige Unterbrechung der Therapie erforderlich sein.

In 20 Studien wurde bei 11,2% der Patienten, die diese erhielten, eine Zunahme der Aktivität der "Leber" - Transaminasen in 3 oder mehr Fällen beobachtet Bosentanund 2,4% hatten ein Placebo. Bei 3,6% der Patienten wurde ein Anstieg um das 8-fache oder mehr der oberen Normgrenze (VGN) festgestellt Bosentanund y 0,4 % - Placebo. Es wurde festgestellt, dass eine Erhöhung der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen mit einer Erhöhung der Bilirubin-Konzentration im Blutplasma (2-mal häufiger als UGN) bei Patienten ohne Verstopfung der Gallenwege in 0,2% der Fälle verbunden ist (5 Patienten) erhalten Bosentanund in 0,3% der Fälle (6 Patienten) - Placebo.

Hämoglobin. Eine Abnahme des Hämoglobins unter 1 g / l gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 8% der Patienten beobachtet Bosentanund 3,9% hatten ein Placebo.

Überdosis:

Bosentan wurde in einer Einzeldosis von 2400 mg bei gesunden Probanden und 2000 mg / Tag für 2 Monate bei Patienten mit anderen Krankheiten als pulmonaler arterieller Hypertonie angewendet. Das häufigste Symptom einer Überdosierung war ein leicht bis mittelschwerer Kopfschmerz.

Eine Überdosierung kann zu einer deutlichen Blutdrucksenkung führen, die eine medikamentöse Behandlung erforderlich machen kann. Der Fall einer Überdosierung von Bosentan bei einem Teenager wurde nach der Einnahme von 10.000 mg registriert, was zu Übelkeit, Erbrechen, deutlichem Blutdruckabfall, Schwindel, erhöhtem Schwitzen und einer gestörten Sehwahrnehmung führte. Der Zustand war innerhalb von 24 Stunden vollständig normalisiert , während eine deutliche Abnahme des Blutdrucks korrigiert wurde. Boszentan nicht während der Hämodialyse entfernt.

Interaktion:

Bosanzan unterliegt einem Metabolismus unter Beteiligung von Cytochrom SUS und seiner Isoenzyme CYP2C9 und CYP3EIN4. Hemmung von Isoenzym CYP3EIN4 erhöht die Konzentration im Blutplasma von Bosentan (siehe Abb. Ketoconazol). Wirkung der Hemmung des Isoenzyms CYP2C9 Die Konzentration von Bosentan im Blutplasma wurde nicht untersucht. Bei kombinierter Verwendung Vorsicht walten lassen. Gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, das hauptsächlich eine hemmende Wirkung auf das Isoenzym hat CYP2C9 und nur unbedeutend - auf dem Isoenzym CYP3EIN4, kann mit einer Erhöhung der Konzentration von Bosentan im Blutplasma einhergehen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund, die gleichzeitige Verwendung von Bosentan und potente Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN4 (z.B, Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) und ein Isoenzym-Inhibitor CYP2C9 (z.B, Voriconazol). Boszentan ist der Induktor von Isoenzymen CYP2C9 und CYP3EIN4. Gemäß den Forschungsergebnissen im vitro Es wird auch die Rolle des Isoenzyminduktors angenommen CYP2C19. Daher bei gleichzeitiger Verwendung der Droge Bozeneks® und Drogen, deren Stoffwechsel durch diese Isoenzyme vermittelt wird, ist ihre Konzentration im Blutplasma reduziert. Man sollte die Möglichkeit in Erwägung ziehen, die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die mit den gleichen Isoenzymen metabolisiert werden, zu verringern. Es kann erforderlich sein, die Dosis der Begleitmedikation nach der Einnahme von BOSENEX® anzupassen, die Dosis zu ändern oder die Dosis abzuziehen.

Cyclosporin: gleichzeitige Anwendung des Medikaments Bozeneks® und Cyclosporin (Calcineurin-Inhibitor) ist kontraindiziert. Mit dieser Wirkstoffkombination steigt die minimale Anfangskonzentration von Bosentan im Blutplasma um den Faktor 30 im Vergleich zur Monotherapie mit Bosentan an. Die Gleichgewichtskonzentration (C_ss) Bosentan im Blutplasma erhöht 3-4 Mal im Vergleich zu der Konzentration von Bosentan in Monotherapie. Ein möglicher Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung des für die Aufnahme verantwortlichen Cyclosporin-Transportproteins Bosentan in Hepatozyten. Die Konzentration von Cyclosporin im Blutplasma sinkt gleichzeitig um fast 50%.

Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan in klinischen Studien wurde nicht untersucht, es wird jedoch angenommen, dass die Konzentration von Bosentan im Blutplasma in Analogie zu Cyclosporin ansteigen kann. Die Konzentration von Tacrolimus und Sirolimus im Blutplasma kann bei gemeinsamer Anwendung mit Bosentan abnehmen. In dieser Hinsicht sollte das Präparat Bozeneks® nicht gleichzeitig mit Tacrolimus oder Sirolimus verwendet werden. Wenn diese Kombination erforderlich ist, ist die Überwachung des Zustands und der Konzentration von Tacrolimus und Sirolimus im Blutplasma obligatorisch.

Glibenclamid: bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan in einer Dosis von 125 mg zweimal täglich für 5 Tage, die Konzentration von Glibenclamid (Substrat Isoenzym CYP3EIN4) im Blutplasma um 40%, was mit einer signifikanten Abnahme der hypoglykämischen Wirkung von Glibenclamid einhergehen kann. Die Konzentration von Bosentan im Blutplasma ist ebenfalls um 29% reduziert. Bei Patienten, die gleichzeitig behandelt werden, erhöht sich das Risiko, die Aktivität der "Leber" -Transaminasen zu erhöhen. Beide Wirkstoffe, Glibenclamid und Bosentan, haben eine inhibitorische Wirkung auf den Pumptransport von Gallensalzen, was die erhöhte Aktivität von "Leber" - Transaminasen erklären kann. In Verbindung mit dem Obigen sollte Bozenex ® nicht gleichzeitig mit Glibenclamid verwendet werden. Es gibt keine Daten über mögliche Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffderivaten.

Hormonale Kontrazeptiva: bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan in einer Dosis von 125 mg zweimal täglich für 7 Tage und einem oralen Kontrazeptivum für eine Einzeldosis, einer kombinierten Zubereitung, die 1 mg Norethisteron und 35 & mgr; g Ethinylestradiol enthielt, gab es eine Abnahme AUC für seine Komponenten um 14% bzw. 31%. Einzelne Patienten verringerten die Exposition von Norethisteron und Ethinylestradiol auf 56% bzw. 66%. Daher kann die hormonelle Kontrazeption nicht als ausreichend wirksam angesehen werden, unabhängig von der Art der Verabreichung (nach innen, durch Injektion, transdermal oder durch Implantation) während der Verabreichung der Bozeneks®-Zubereitung.

Warfarin: bei gleichzeitiger Anwendung bei gesunden Probanden mit Bosentan in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich für 6 Tage nimmt die Konzentration ab S-varfarin (Substrat-Isoenzym CYP2C9) und R-varfarin (Substrat-Isoenzym CYP3EIN4) in Blutplasma um 29% bzw. 38%. Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit PAH war nicht von signifikanten klinischen Veränderungen in der International Normalized Relationship (INR) und der Warfarin-Dosis (am Ende der Studie) begleitet im Vergleich zu Basiswerten). Darüber hinaus unterschied sich die Frequenz der Korrektur der Warfarin-Dosis während der Studie aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von Nebenwirkungen nicht in Patienten, die erhielten Bosentan oder Placebo. Die Dosis von Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien muss zu Beginn der BOSENEX®-Therapie nicht angepasst werden. Eine obligatorische Kontrolle der INR wird jedoch empfohlen, insbesondere zu Beginn der Anwendung von BOSENEX® und in den Phasen der Dosiserhöhung.

Simvastatin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan innerhalb von 5 Tagen in einer Dosis von 125 mg 2 x täglich nimmt die Konzentration von Simvastatin ab (Substrat Isoenzym) CYP3EIN4) und seine aktive Form β-Hydroxysäuren im Blutplasma um 34% bzw. 46%. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin beeinflusst die Konzentration von Bosentan im Blutplasma nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Bozeneks ® wird empfohlen, die Konzentration von Cholesterin im Blutplasma mit anschließender Korrektur der Simvastatindosis zu kontrollieren.

Ketoconazol: gleichzeitige Anwendung innerhalb von 6 Tagen von Bosentan in einer Dosis von 62,5 mg 2-mal täglich und Ketoconazol, ein potenter Isoenzym-Inhibitor CYP3EIN4, wird von einer zweifachen Erhöhung der Konzentration von Bosentan im Blutplasma begleitet. Die Korrektur der Dosis von Bozeneks® wird nicht durchgeführt.

Eine Erhöhung der Konzentration von Bosentan im Blutplasma wird bei gleichzeitiger Verwendung von Itraconazol und Ritonavir auch in Erwägung gezogen, obwohl in Studien keine Bestätigung vorliegt im vivo. Dennoch, mit der Kombination von Bosentan mit einem Inhibitor CYP3EIN4 bei Patienten mit reduziertem Isoenzym-Metabolismus CYP2C9 Es besteht das Risiko einer signifikanten Erhöhung der Konzentration von Bosentan, was die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen des Medikaments erhöhen kann.

Rifampicin: während der gleichzeitigen Verwendung bei gesunden Probanden für 7 Tage Bosentan in einer Dosis von 125 mg 2-mal täglich und Rifampicin, das ein Induktor von Isoenzymen ist CYP2C9 und CYP3EIN4, die Konzentration von Bosentan im Blutplasma nahm um 58% und bei einzelnen Patienten um 90% ab. Dadurch ist eine signifikante Reduktion der Wirkung der Bozeneks®-Zubereitung in Kombination mit Rifampicin möglich. Daten zur kombinierten Verwendung mit anderen Isoenzyminduktoren CYP3EIN4, sowie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, sowie Präparate, die Johanniskraut enthalten, ist nicht genug, aber mit einer hohen Wahrscheinlichkeit ihrer gemeinsamen Anwendung kann man eine signifikante Abnahme der Wirksamkeit der Behandlung mit Bozenex nicht ausschließen®.

Epoprostenol: begrenzte Forschungsergebnisse (AC-052-356 [ATEM-3]), während der 10 Kinder erhalten haben Bosentan in Kombination mit Epoprostenol, dass nach einmaliger und wiederholter Einnahme dieser Medikamente C_m_Oh Bosentan im Blutplasma und AUC waren ungefähr gleich bei Patienten, die Infusion von Epoprostenol erhielten und nicht erhielten.

Sildenafil: bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan in einer Dosis von 125 mg zweimal täglich (Gleichgewicht) und Sildenafil in einer Dosis von 80 mg 3 mal täglich für 6 Tage bei gesunden Probanden gab es eine Abnahme AUC Sildenafil um 63% und erhöht AUC Bosentan - um 50%. Änderungen der Konzentrationen von Substanzen im Plasma sind klinisch nicht relevant, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Digoxin, Nimodipin, Losartan: gleichzeitige Einnahme von Bosentan in einer Dosis von 500 mg 2-mal täglich für 7 Tage wird von einer Abnahme der Konzentration von Digoxin im Blutplasma begleitet AUC, VON_m_Oh und eine minimale Anfangskonzentration (C_Mindest) um 12%, 9% Der Mechanismus dieser Wechselwirkung hängt möglicherweise mit der Wirkung auf Glykoprotein R zusammen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist nicht signifikant. Die gleichzeitige Anwendung von Nimodipin oder Losartan hat keinen Einfluss auf die Exposition von Bosentan.

Lopinavir / Ritonavir (und andere Proteasehemmer mit erhöhter Aktivität): bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan in einer Dosis von 125 mg zweimal täglich und Kombinationen Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg zweimal täglich für 9,5 Tage bei gesunden Probanden C_Mindest Bosentan im Blutplasma war ungefähr 48 Mal höher als die Konzentration, wenn nur Bosentan verwendet wurde. C_ss Bosentan im Blutplasma war am 9. Tag 5 mal höher als bei Einnahme von Bosentan. Hemmung des Isoenzyms durch Ritonavir CYP3EIN4 und das Transportprotein, das für den Transport von Bosentan zu Hepatozyten verantwortlich ist, wodurch die Clearance von Bosentan verringert wird, und auf diese Weise ist es möglich, den Mechanismus dieser Wechselwirkung zu erklären. Bei Patienten, die gleichzeitig BOSENEX® erhalten, und Präparaten, die eine Kombination enthalten Lopinavir + Ritonavir oder andere Protease-Inhibitoren mit erhöhter Aktivität, ist es notwendig, die Verträglichkeit der Bozenex®-Zubereitung zu kontrollieren. Bei einer Kombination mit Bosentan für 9,5 Tage sinken die Konzentrationen von Lopinavir und Ritonavir auf ein klinisch nicht signifikantes Niveau (etwa 14% bzw. 17%) ). Es ist notwendig, die Wirksamkeit der HIV-Therapie zu überwachen. Es wird vermutet, dass andere Protease-Inhibitoren mit erhöhter Aktivität in Kombination mit Ritonavir die gleiche Wirkung haben können.

Andere Protease-Inhibitoren erhöhter Aktivität: Aufgrund des Mangels an Daten können spezifische Empfehlungen zur Anwendung von Bosentan mit anderen Arzneimitteln dieser Gruppe nicht gegeben werden. In Verbindung mit der ausgeprägten toxischen Wirkung von Nevirapin auf die Leber, die auch die Nebenwirkungen von Bosentan auf die Leber verstärken können, wird die kombinierte Verwendung dieser Kombination nicht empfohlen.

Spezielle Anweisungen:

Bei Patienten mit schwerer PAH wurde die Wirksamkeit von Bosentan-Präparaten nicht nachgewiesen. Wenn sich der klinische Zustand des Patienten verschlechtert, ist es ratsam, die Ernennung anderer Medikamente zu erwägen, die für ein ernstes Stadium der Krankheit empfohlen werden (z. B. Epoprostenol) (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung"). Das Verhältnis von Nutzen und Risiko der Verwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH I FCWHO-Klassifikation. Das Medikament Bozeneks ® kann nur verschrieben werden, wenn der systolische Blutdruck nicht höher als 85 mm Hg ist. Kunst. Die Fähigkeit von Bosentan-Präparaten, die Heilung von bereits bestehenden digitalen Ulzera zu beeinflussen, wurde nicht nachgewiesen.

Funktion der Leber. Erhöhte Aktivität HANDLUNG, ALT im Zusammenhang mit der Einnahme von Bosentan ist dosisabhängig. Veränderungen in der Aktivität von "Leber" Transaminasen treten normalerweise während der ersten 26 Wochen der Therapie auf, können jedoch zu einem späteren Zeitpunkt auftreten. Das Risiko einer Leberfunktionsstörung kann auch bei gleichzeitiger Verabreichung von BOSENEX®-Medikamenten mit Bosentan-Suppressiva steigen BSEP, sowie Rifampicin, Glibenclamid und Ciclosporin, obwohl die Daten, die dies zeigen, begrenzt sind.

Es ist notwendig, die Aktivität von "Leber" Transaminasen (HANDLUNG und ALT) vor Beginn der Behandlung mit Bozeneks® und dann einmal im Monat während der Behandlung.

Empfehlungen bei erhöhter ALT / AST-Aktivität

Wenn die Aktivität von LST / ALT 3-5 mal höher ist als VGN: die Aktivität von AST / ALT erneut zu bestimmen, mit Bestätigung einer Zunahme der Aktivität HANDLUNG und ALT sollte die tägliche Dosis reduzieren oder das Medikament Bozeneks® abschaffen; Kontrollieren Sie die Aktivität von "Leber" Transaminasen alle 2 Wochen. Wenn die Aktivität der "Leber" Transaminasen zu den Indikatoren vor Beginn der Therapie, die Möglichkeit der Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Verabreichung der Bozeneks ® Präparat in der angegebenen Weise zurückgekehrt unten wird ausgewertet.

Wenn ACT / ALT-Aktivität 5-8 mal höher ist als IGN: die Aktivität von AST / ALT erneut zu bestimmen, mit Bestätigung einer Zunahme der Aktivität HANDLUNG und ALT sollte mit Bozenex® abgesetzt werden; Kontrollieren Sie die Aktivität von "Leber" Transaminasen alle 2 Wochen. Wenn die Aktivität der "Leber" -Transaminasen zu den Indizes zurückkehrt, die vor dem Beginn der Therapie beobachtet wurden, wird die Möglichkeit der Wiederaufnahme der Verabreichung der Bozeneks®-Zubereitung in der unten angegebenen Weise bewertet.

Wenn die Aktivität von LST / LLT 8 oder mehr mal höher ist als VGN: Die Therapie sollte abgebrochen werden, die Wiederaufnahme der BOSENEX®-Behandlung ist ausgeschlossen.

Mit den damit verbundenen klinischen Symptomen von Leberschäden, das heißt, im Falle von Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, erhöhte Müdigkeit und Apathie, mit grippeähnlichen Symptomen (Arthralgie, Myalgie, Fieber) Die Behandlung mit BOSENEX® sollte abgebrochen werden, und die Wiederaufnahme von BOSENEX® wird nicht empfohlen.

Erneuerung der Therapie

Eine Therapie mit Bozenex ® kann nur dann fortgesetzt werden, wenn der erwartete therapeutische Effekt der Therapie das potenzielle Risiko für die Entwicklung unerwünschter Ereignisse übersteigt und die Aktivität der "hepatischen" Transaminasen die Werte vor Beginn der Behandlung mit Bozeneks® nicht überschreitet. Es wird empfohlen, einen Gastroenterologen zu konsultieren, der sich auf Leber- und Gallengangerkrankungen spezialisiert hat. Die Therapie sollte gemäß den Empfehlungen in der Gebrauchsanweisung des Arzneimittels im Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung" fortgesetzt werden. Die Aktivität der "Leber" -Transaminasen sollte 3 Tage nach Wiederaufnahme der Therapie mit Bozeneks® überprüft werden, dann die Kontrolle unter Befolgung der Empfehlungen des Arztes wiederholen und dann zum regulären Überwachungsplan zurückkehren.

Hämoglobin. Die Therapie mit Bosentan ist mit einer dosisabhängigen Abnahme des Hämoglobins verbunden. In placebokontrollierten Studien ist die Hämoglobinreduktion im Zusammenhang mit der Anwendung von Bosentan nicht progressiv, Hämoglobin ist nach den ersten 4-12 Wochen der Therapie stabilisiert. Es wird empfohlen, diesen Indikator vor Beginn der Therapie mit Bozeneks® zu kontrollieren. nach 1 und 3 Monaten der Therapie und dann 1 Mal in 3 Monaten. Wenn eine klinisch signifikante Abnahme des Hämoglobins beobachtet wird, sollten weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um die Gründe und die Notwendigkeit einer geeigneten Therapie zu ermitteln.

Therapie bei Frauen mit erhaltenem Reproduktionspotenzial. Da die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva bei der Anwendung von Bozeneks® abnehmen kann und Schwangerschaft zu einer Verschlechterung des PAH-Verlaufs beiträgt, und unter Berücksichtigung der Daten über die teratogene Wirkung bei Tieren:

- Bozeneks ® kann Frauen mit konserviertem Reproduktionspotenzial nur vor dem Hintergrund der Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und im Falle eines negativen Testergebnisses vor der Behandlung verschrieben werden;

- Die Methode der hormonellen Kontrazeption sollte nicht als einzige Methode während der Behandlung mit Bozeneks® verwendet werden;

- Für die Frühschwangerschaft wird einmal im Monat ein Schwangerschaftstest empfohlen.

Mögliche Auswirkungen auf die Spermatogenese bei Erwachsenen. In der Studie AC-052-402 wurde die Wirkung von Bosentan auf die Spermatogenese in einer Dosis von 62,5 mg zweimal täglich für 4 Wochen und dann 125 mg pro Tag für 5 Monate untersucht. Die Studie umfasste 25 erwachsene Männer mit PAH III und IV FC mit anfänglich unverändertem Spermatogramm; Analysierte Daten von 23 Patienten wurden analysiert, zwei Patienten wurden aufgrund von Nebenwirkungen ausgeschlossen, die nicht mit der Veränderung der Spermatogenese zusammenhingen. Bei den meisten Patienten (n = 22) nach 6 Monaten der Behandlung wurde die Gesamtmenge an Spermien innerhalb der Grenzen der normalen Werte beobachtet, keine Veränderungen in der Morphologie, Spermienmotilität, Veränderungen des Hormonstatus wurden festgestellt. Nur ein Patient im Spermiogramm hatte nach 3 Monaten Bosentan-Behandlung Anzeichen von Oligospermie, die Gesamtmenge an Spermien blieb in den beiden folgenden Analysen für die nächsten 6 Wochen niedriger. Zwei Monate nach der Aufhebung von Bosentan kehrte die Gesamtmenge an Spermien bei diesem Patienten vor der Studie auf den Ausgangswert zurück. Die Signifikanz der beschriebenen Beobachtung ist nicht bestimmt, insbesondere unter Berücksichtigung der hohen interindividuellen Variabilität der Gesamtmenge an Spermien bei Patienten. TDie erhaltenen Daten erlauben jedoch nicht, die Möglichkeit der Wirkung von Antagonisten von Endothelinrezeptoren, auf die sich das Präparat Bosenex® bezieht, auf die Spermatogenese bei Männern auszuschließen, und das Fehlen einer systematischen Wirkung bei längerem Gebrauch widerspricht nicht den Ergebnissen von toxikologischen Studien von Bosentan.

Venenkathetische Erkrankung der Lunge. Berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer gleichzeitigen veno-okklusiven Erkrankung, wenn Anzeichen von Lungenödem bei Patienten mit PAH auftreten, die Bozenex® einnehmen.

Patienten mit PAH und gleichzeitigem linksventrikulärem Versagen. Spezielle Studien bei Patienten mit PAH und begleitender linksventrikulärer Dysfunktion wurden nicht durchgeführt. Dennoch, 1611 Patienten (804 von ihnen erhielten Bosentan, und 807 Placebo) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) wurden im Durchschnitt 1,5 Jahre lang in einer Placebo-kontrollierten Studie beobachtet. In dieser Studie gab es einen Anstieg der Hospitalisierung aufgrund von CHF während der ersten 4-8 Wochen der Behandlung mit Bosentan, die Ursache könnte eine Erhöhung der Flüssigkeitsretention im Körper sein.Rapid Gewichtszunahme, Hämoglobin verringert und Ödeme erhöht der unteren Extremitäten können Symptome der Flüssigkeitsretention in der Organismus. Am Ende der Studie gab es keinen Unterschied in der Anzahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz und Mortalität bei Patienten, die nahmen Bosentan oder Placebo. Daher sollte die Untersuchung von Patienten darauf abzielen, Flüssigkeitsretention (z. B. Gewichtszunahme) zu identifizieren, insbesondere im Fall einer begleitenden schweren systolischen Dysfunktion. Wenn Symptome einer Flüssigkeitsretention auftreten, sollten dem Patienten Diuretika verschrieben oder die Dosis erhöht werden. Die Entscheidung, Diuretika aufgrund einer Verzögerung der Flüssigkeit des Patienten zu verwenden, sollte vor Beginn der Behandlung mit Bozeneks® getroffen werden.

Flüssigkeitsretention und Verschlechterung von PAH. Periphere Ödeme gehören zu den klinischen Symptomen von PAH, während gleichzeitig mit der Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten eine Verschlechterung von PAH beobachtet wird. In 20 placebokontrollierten Studien, die gemäß den Indikationen von PAH und digitalen Ulzera durchgeführt wurden, wurden bei 13,2% der Patienten periphere Ödeme und Flüssigkeitsretention im Körper festgestellt Bosentanund 10,9% hatten ein Placebo. Darüber hinaus wurden im Postmarketing-Zeitraum zahlreiche Berichte über Flüssigkeitsretention im Körper von Patienten während der ersten Wochen der Anwendung von Bosentan erhalten. In dieser Hinsicht werden den Patienten Diuretika verschrieben, Flüssigkeitsaufnahme und Diurese überwacht, und mit einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz ist ein Krankenhausaufenthalt notwendig. Bei klinisch ausgeprägter Flüssigkeitsretention im Körper, unabhängig davon, ob das Körpergewicht zunimmt oder nicht, sollte eine Überprüfung durchgeführt werden, um die Ursache der Flüssigkeitsretention (BOSENEX® oder Herzinsuffizienz) zu klären und die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung zu bewerten BOSENEX® oder seine Aufhebung.

LAS mit HIV-Infektion assoziiert. Daten zur Anwendung von Bosentan bei HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, sind begrenzt. Die Ergebnisse der Untersuchung der Interaktion in der gemeinsamen Anwendung von Bosentan und Kombination Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Konzentration von Bosentan ansteigt und innerhalb von 4 Tagen die Maximalwerte erreicht.

Die Kontrolle der Verträglichkeit der BOSENEX®-Therapie bei Patienten, die Ritonavir in Kombination mit Proteaseinhibitoren erhöhter Aktivität, insbesondere zu Beginn der Behandlung, da es möglich ist, den Blutdruck zu senken, sowie eine Veränderung der Aktivität der Lebertransaminasen. Bei längerer gemeinsamer Anwendung des Arzneimittels Bozeneks® und antiretroviraler Medikamente kann das Risiko von Nebenwirkungen auf die Leberfunktion und das klinische Blutbild erhöht sein.Angesichts der möglichen Wechselwirkung, die mit der Induktion von Bosentan-Isoenzymen von Cytochrom P450 (RLS) verbunden ist, kann die Aktivität der antiretroviralen Therapie abnehmen, bei solchen Patienten muss die Wirksamkeit der HIV-Therapie sorgfältig überwacht werden.

LAS als Folge von COPD. Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Bosentan wurde in einer 12-wöchigen Suchstudie mit 11 Patienten mit sekundärer PAH infolge schwerer COPD untersucht (Stufe 3 nach der internationalen Klassifikation) GOLD (Globale Initiative zu COPD). Die Ergebnisse der Studie zeigen eine Zunahme der Atemminutenvolumenrate und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung an; von den Nebenwirkungen am häufigsten gemerkt Kurzatmigkeit, deren Schwere mit der Aufhebung von Bosentan verringert.

Gleichzeitige Verwendung mit anderen Arzneimitteln

Glibenclamid: Die gleichzeitige Anwendung von Bozenex® und Glibenclamid in Verbindung mit dem Risiko einer erhöhten Aktivität von "Leber" -transaminasen wird nicht empfohlen. Zur Behandlung von Diabetes bei Patienten, die das Arzneimittel Bozeneks® verwenden, sollten andere hypoglykämische Mittel zur oralen Verabreichung oder Insulininjektion verwendet werden.

Fluconazol: die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und BOSENEX ® wird nicht empfohlen. Kombinierte Behandlung wurde nicht untersucht, aber bei gleichzeitiger Verwendung ist eine signifikante Erhöhung der Konzentration von Bosentan im Blutplasma möglich.

Rifampicin: die gleichzeitige Anwendung von Bozeneks® und Rifampicin wird nicht empfohlen.

Verwendung der Kombination von Bozenex® und Isozym-Inhibitoren CYP3EIN4 und CYP2C9 sollte vermieden werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Die Wirkung von Bozeneks® auf die Fahrtüchtigkeit und andere potenziell gefährliche Aktivitäten, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, wurde nicht untersucht. Bozenex® kann jedoch Schwindel verursachen. Bei der Durchführung solcher Aktivitäten ist Vorsicht geboten.

Formfreigabe / Dosierung:

Filmtabletten, 62,5 mg und 125 mg.

Verpackung:

Für 14 Tabletten in einer konturierten Zellpackung aus PVC / PE / PVDC-Folie von weißer Farbe und Aluminiumfolie.

Vier Konturpakete mit Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:An einem trockenen, dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit:2 Jahre. Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004208

Datum der Registrierung:21.03.2017

Haltbarkeitsdatum:21.03.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:BauernhofSirma Soteks, ZAO BauernhofSirma Soteks, ZAO Russland

Hersteller: & nbsp;

Forschungsinstitut für Chemische Vielfalt, JSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;17.04.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Bozenex® (Bozenex)