Aktive SubstanzFludarabinFludarabin
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  • Dosierungsform: & nbsp;Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung
    Zusammensetzung:

    1 Flasche enthält:

    aktive Substanz: Fludarabinphosphat 50,0 mg;

    Hilfsstoffe: Mannitol 50,0 mg, Natriumhydroxid q.s. auf einen pH von 7,7 (7,2 bis 8,2).

    Beschreibung:

    Die poröse Masse ist von weiß bis fast weiß.

    Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel - Antimetabolit
    ATX: & nbsp;

    L.01.B.B.05   Fludarabin

    Pharmakodynamik:

    Das Medikament Fludarabin-Aktavis enthält ein Fludarabinphosphat-fluoriertes Nukleotid-Analogon des antiviralen Arzneimittels 9-β-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), das gegen Deaminierung durch Adenosindeaminase relativ resistent ist.

    Beim Menschen wird Fludarabinphosphat rasch zu 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert, das dann von Zellen eingefangen und dann intrazellulär zum aktiven Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) phosphoryliert wird. Dieser Metabolit hemmt die RNA-Reduktase, DNA-Polymerase (Alpha, Delta und Ipsylon), DNA-Primase und DNA-Ligase, was zu einer Störung der DNA-Synthese führt. Zusätzlich wird die RNA-Polymerase II teilweise inhibiert, gefolgt von einer Abnahme der Proteinsynthese.

    Pharmakokinetik:

    Fludarabinphosphat (2-Fluor-ara-AMP) ist eine wasserlösliche Vorstufe von Fludarabin (2-Fluor-ara-A). In Menschen wird 2-Fluor-ara-AMP schnell und vollständig zum Nukleosid von 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert.

    Nach einer einmaligen Infusion wurden Patienten mit 13-zelliger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) 2-Fluor-ara-AMP in einer Dosis von 25 mg / m2 innerhalb von 30 Minuten die maximale Konzentration (Cmax) 2-Fluor-ara-A ist 3,5-3,7 μmol und wird am Ende der Infusion erreicht. Die Bestimmungen des entsprechenden Spiegels von 2-Fluor-ara-A nach fünf Injektionen des Arzneimittels zeigten eine mäßige Kumulierung mit einem Durchschnittswert von CmOh gleich 4,4-4,8 & mgr; mol bis zum Ende der Infusion. Während der fünftägigen Behandlung erhöhten sich die Spiegel von 2-Fluor-ara-A im Blutplasma um das 2-fache. Die Kumulation von 2-Fluor-ara-A nach mehreren Zyklen der Therapie kann unbedeutend sein. Die Assoziation von 2-Fluor-ara-A mit Plasmaproteinen ist unbedeutend.

    Nach Erreichen von CmOh in Blutplasmaspiegeln von 2-Fluor-ara-A sind in drei Phasen reduziert: Halbwertszeit (T1/2) in der Anfangsphase beträgt etwa 5 Minuten, die Zwischenphase - 1-2 Stunden und in der Endphase - etwa 20 Stunden.

    Ein Vergleich der Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A zeigte, dass die Plasma-Clearance im Durchschnitt 79 ± 40 ml / min / m betrug2 (2,2 ± 1,2 ml / min / kg), und das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 83 ± 55 l / m2 (2,4 ± 1,61 l / kg). Die erhaltenen Daten weisen auf eine hohe individuelle Variabilität hin. Nach intravenöser (iv) Verabreichung die Konzentration von 2-Fluor-ara-A im Blutplasma und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) Zunahme der linearen Abhängigkeit von der Dosis, während T1/2Die Plasmaclearance und die Volumenverteilung bleiben unabhängig von der Dosis konstant.

    2-Fluor-ara-A wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (von 40% auf 60% der verabreichten IV-Dosis). 2-Fluor-ara-A wird durch aktiven Transport an leukämische Zellen abgegeben, dann wird es zu Monophosphat und teilweise zu Di- und Triphosphat rephosphoryliert. Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige bekannte Metabolit mit cytotoxischer Aktivität. VONmOh 2-Fluor-ara-ATP in leukämischen Lymphozyten von Patienten mit CLL wurde durchschnittlich 4 Stunden nach der Infusion beobachtet und war durch eine signifikante Schwankung des Mittelwerts von etwa 20 & mgr; mol gekennzeichnet. Die Konzentration von 2-Fluor-ara-ATP in leukämischen Zellen war signifikant höher als ihre maximale Konzentration im Blutplasma, was auf eine Kumulation der Substanz in den Tumorzellen hinweist.

    T1/2 2-Fluor-ara-ATP aus den Zielzellen beträgt durchschnittlich 15 bis 23 Stunden.

    Es gab keine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A und der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels bei Krebspatienten, jedoch zeigen die Häufigkeit von Neutropenie und Veränderungen des Hämatokrits eine dosisabhängige Art der zytotoxischen Wirkung von Fludarabin in die Form der Hemmung der Hämopoese.

    Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war eine Abnahme der Gesamtclearance des Arzneimittels zu verzeichnen, was auf eine Dosisreduktion hindeutet.

    Indikationen:

    - B-Zell chronische lymphatische Leukämie;

    - Non-Hodgkin-Lymphome mit niedrigem Malignitätsgrad (NHL NZ).

    Kontraindikationen:

    - Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CK) <30 ml / min);

    - dekompensierte hämolytische Anämie;

    - Schwangerschaft;

    - Stillzeit (Stillen);

    - Überempfindlichkeit gegen die Komponenten des Arzneimittels;

    - Kinder unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit nicht festgelegt).

    Vorsichtig:

    Akute Infektionskrankheiten viraler, pilzlicher und bakterieller Art, ausgeprägte Depression der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und / oder Granulozytopenie), geschwächte Patienten, Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Immunschwäche bei Patienten über 75 Jahre.

    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Das Medikament ist für die Verwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen) kontraindiziert.

    Frauen und Männer im gebärfähigen Alter sollten während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

    Dosierung und Verabreichung:

    Das Medikament Fludarabin-Aktavis sollte nur intravenös verabreicht werden.

    Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg / m2 die Körperoberfläche täglich für 5 Tage alle 28 Tage.

    Der Inhalt jeder Durchstechflasche sollte in 2 ml Wasser zur Injektion gelöst werden. In 1 ml der vorbereiteten Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat.

    Die erforderliche Dosis (berechnet von der Körperoberfläche des Patienten) wird in einer Spritze gesammelt. Dann wird diese Dosis in 10 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung verdünnt und in / in einem Strahl injiziert oder in 100 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung verdünnt und in etwa 30 Minuten injiziert / getropft.

    Dauer der Behandlung

    Die Dauer der Behandlung hängt von der Wirkung und Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

    Mit B-Zell chronischer lymphatischer Leukämie das Arzneimittel Fludarabin-Actavis sollte angewendet werden, bis die maximale Reaktion erreicht ist (vollständige oder teilweise Remission, in der Regel 6 Zyklen), danach sollte die Behandlung abgebrochen werden.

    Mit Non-Hodgkin-Lymphom geringer Grad an Malignität Die Behandlung mit Fludarabin-Aktavis wird empfohlen, bevor die maximale Reaktion (vollständige oder teilweise Remission) erreicht wird. Nach der größten Wirkung sollte die Notwendigkeit von zwei Konsolidierungszyklen berücksichtigt werden. In den meisten Fällen sind nicht mehr als 8 Behandlungszyklen erforderlich.

    Funktionsstörung der Leber

    Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fludarabin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind begrenzt. Patienten in dieser Gruppe Fludarabin nach sorgfältiger Abwägung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses verschreiben. Die Behandlung dieser Patienten sollte genau überwacht werden. Reduzieren Sie gegebenenfalls die Dosis des Arzneimittels oder brechen Sie die Behandlung ab.

    Beeinträchtigte Nierenfunktion

    Bei QA 30-70 ml / min ist es notwendig, die Dosis um 50% zu reduzieren. Wenn eine Therapie bei diesen Patienten durchgeführt wird, ist eine kontinuierliche hämatologische Kontrolle notwendig.

    Nebenwirkungen:

    Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse wird auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien unabhängig vom kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels Fludarabin-Actavis nach folgender Abstufung angegeben: Sehr häufig (≥10%), häufig (<10% - ≥1%) selten <1% - ≥0,1%), selten (<0,1% - ≥0,01%), sehr selten (<0,01%).

    Aus der Hämatopoese: sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie; oft - Myelosuppression.

    Bei Patienten, die erhalten haben Fludarabin vor, nach oder gleichzeitig mit der Zytostatika-Zytostatika-Zytostatika-Therapie. In seltenen Fällen wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) / akute myeloische Leukämie (AML) beobachtet.

    Vom Immunsystem: selten - Autoimmunkrankheiten (einschließlich autoimmune hämolytische Anämie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie).

    Aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; oft - Anorexie, Stomatitis, Mukositis; selten - gastrointestinale Blutungen, Verletzung von Leberenzymen und Pankreas.

    Von der Seite des Stoffwechsels: selten - infolge der Geschwulstlysis können sich die Hyperurikämie, die Hyperphosphatämie, die Hypokalzämie, die metabolische Azidose, die Hyperkaliämie, die Hämaturie, die Harnsteinkristallurie und das Nierenversagen entwickeln.

    Vom zentralen und peripheren Nervensystem: oft periphere Neuropathie; selten - Verwirrung des Bewusstseins; selten - Unruhe, Krämpfe, Koma, Hirnblutung.

    Von der Seite des Sehorgans: oft - Sehbehinderung; selten - Optikusneuritis, Sehnervneuropathie und Erblindung.

    Aus dem Atmungssystem: sehr oft - Husten; selten - Atemnot, Lungenfibrose, Pneumonitis.

    Aus dem Herz-Kreislauf-System: selten - Herzversagen, Arrhythmien.

    Aus dem Harnsystem: selten - hämorrhagische Zystitis.

    Von der Haut: oft - Hautausschlag. Es gibt Berichte über seltene Fälle von erhöhtem Wachstum von vorhandenem Hautkrebs sowie die Entwicklung von Hautkrebs während oder nach der Behandlung mit Fludarabin.

    Allergische Reaktionen: selten Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), anaphylaktischer Schock.

    Andere: sehr oft - erhöhte Körpertemperatur, Müdigkeit, Schwäche, Anhaftung von Sekundärinfektionen / opportunistische Infektionen (zB Reaktivierung latenter Viren, einschließlich Herpes- und Epstein-Barr-Viren, progressive multifokale Leukoenzephalopathie), Pneumonie; oft - Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwellung; selten lymphoproliferative Erkrankungen (assoziiert mit dem Epstein-Barr-Virus).

    Überdosis:

    Symptome: Fludarabin in hohen Dosen verursacht irreversible Veränderungen im zentralen Nervensystem (ZNS), einschließlich Blindheit, Koma und Tod. Bei Anwendung von Fludarabin in Dosen, die viermal höher als empfohlen sind (96 mg / m2/ Tag für 5-7 Tage), Neurotoxizität wurde bei etwa 36% der Patienten beobachtet, wobei Neurotoxizitätssymptome 21-60 Tage nach der letzten Dosis auftraten. Die Verwendung in hohen Dosen ist auch mit der Entwicklung von schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie verbunden die Unterdrückung der Knochenmarksfunktion.

    Behandlung: Absetzen der Arzneimittel- und Erhaltungstherapie ist ein spezifisches Antidot unbekannt.

    Interaktion:

    Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin (Desoxycoformylin) zur Behandlung von CLL hat aufgrund der hohen pulmonalen Toxizität oft zum Tod geführt, daher wird die Anwendung nicht empfohlen Fludarabin in Kombination mit Pentostatin.

    Dipyridamol oder andere Inhibitoren der Adenosin-Wiederaufnahme können die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin verringern.

    Bei Behandlung mit einer Kombination von Fludarabin und Cytarabin bei Patienten mit CLL und AML wurde eine pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Wenn Cytarabin mit Fludarabin kombiniert wird, steigen die intrazellulären Maximalkonzentrationen und intrazellulär an AUC Metabolit von Cytarabin - Arabinosyl - Cytosin - Triphosphat. Die Plasmakonzentration von Cytarabin und die Ausscheidung von Arabinosyl-Cytosintriphosphat blieben unverändert.

    Eine Lösung von Fludarabin zur intravenösen Verabreichung sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

    Spezielle Anweisungen:

    Frauen und Männer im gebärfähigen Alter sollten während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

    Nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollte es bei geschwächten Patienten mit einer deutlichen Abnahme der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und / oder Granulozytopenie), Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Immunschwäche, opportunistischen Infektionen in der Leber angewendet werden Anamnese und Patienten älter als 75 Jahre.

    Die Behandlung mit dem Arzneimittel Fludarabin-Aktavis sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika durchgeführt werden.

    Das Medikament Fludarabin-Aktavis sollte nur intravenös verabreicht werden. Es liegen keine Berichte über signifikante lokale Nebenwirkungen vor, wenn das Arzneimittel extravasal verabreicht wird. Es ist jedoch notwendig, eine versehentliche extravaskuläre Verabreichung zu vermeiden. Bei der Behandlung mit Fludarabin-Aktavis wird eine periodische Beurteilung der peripheren Blutparameter empfohlen, um Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen, Serumkreatinin- und QC-Spiegel sorgfältig zu überwachen und die Funktion des zentralen Nervensystems genau zu überwachen, um mögliche neurologische Störungen zu erkennen rechtzeitig.

    Die Unterdrückung des Knochenmarks ist normalerweise reversibel. Bei der Therapie mit Fludarabin-Aktavis soliden Tumoren bei Erwachsenen wird die stärkste Abnahme der Anzahl der Neutrophilen im Durchschnitt 13 Tage (3-25 Tage) vom Beginn der Behandlung an gemessen, Thrombozyten - im Durchschnitt am Tag 16 (2-32 Tage) . Myelosuppression kann ausgedrückt werden und einen kumulativen Charakter haben. Mehrere Fälle von Knochenmarkhypoplasie oder Aplasie bei Erwachsenen mit Panzytopenie, manchmal tödlich, wurden beschrieben. Die Dauer der klinisch signifikanten Panzytopenie lag zwischen 2 Monaten und 1 Jahr. Diese Episoden wurden sowohl bei vorbehandelten als auch bei unbehandelten Patienten nachgewiesen.

    Auswirkungen von längerem Gebrauch des Medikaments Fludarabin-Actavis auf das ZNS sind nicht bekannt. In einigen Studien wurde jedoch gezeigt, dass mit einer relativ langfristigen Nutzung (bis zu 26 Behandlungszyklen) Fludarabin zufriedenstellend von den Patienten toleriert.

    Vor dem Hintergrund der Therapie mit dem Medikament Fludarabin-Aktavis wurde die Entwicklung von schweren opportunistischen Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten, festgestellt. Patienten mit einem erhöhten Risiko, opportunistische Infektionen zu entwickeln, wird empfohlen, eine vorbeugende Therapie durchzuführen.

    Unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Autoimmunprozessen in der Anamnese, sowie den Ergebnissen des Coombs-Tests, das Auftreten von lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen Autoimmunreaktionen (autoimmune hämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom) während oder nach der medikamentösen Behandlung Fludarabin-Aktavis. Bei den meisten Patienten mit hämolytischer Anämie kam es nach einem provokativen Test mit Fludarabin zu einem Wiederauftreten der Hämolyse. Patienten, die mit dem Arzneimittel Fludarabin-Aktavis behandelt werden, sollten sorgfältig auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie untersucht werden. Im Falle der Hämolyse wird das Absetzen der Therapie mit dem Medikament empfohlen. Die häufigsten therapeutischen Maßnahmen für hämolytische Anämie sind Transfusion von bestrahltem Blut und Glukokortikosteroidtherapie.

    In seltenen Fällen Patienten, die erhalten haben Fludarabin vor, nach oder gleichzeitig mit der Alkylierung von Zytostatika oder Strahlentherapie wurde MDS / AML beobachtet. Eine Monotherapie mit Fludarabin-Actavis MDS / AML wurde nicht beobachtet.

    Die "Transplantat-gegen-Wirt" -Reaktion (die Reaktion von transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Wirt) resultierend aus Bluttransfusionen wurde nach Transfusion von unbestrahltem Blut an Patienten beobachtet, die mit dem Arzneimittel Fludarabin-Aktavis behandelt wurden.Als Folge dieser Krankheit wurde eine hohe Inzidenz von Todesfällen gemeldet. In dieser Hinsicht, die Patientinnen, die die Hämotransfusionen benötigen und wer die Behandlung mit dem Präparat Fludarabin-Aktawissow bekommen oder bekommen haben, muss man nur das bestrahlte Blut transfusionieren.

    weil Fludarabin kann bereits in der ersten Therapiewoche eine Tumorlyse verursachen, bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung dieses Syndroms (besonders bei einer großen Tumormasse) ist Vorsicht geboten.

    Es sollte bedacht werden, dass Patienten, die resistent gegen die Therapie mit dem Medikament Fludarabin-Actavis sind, in den meisten Fällen Resistenz gegen Chlorambucil zeigen.

    Während und nach der Behandlung mit Fludarabin-Aktavis sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.

    Beim Umgang mit dem Medikament sollten Sie alle Anweisungen befolgen, die zur Verwendung und Zerstörung von Zytostatika angewendet werden. Einatmen des Arzneimittels vermeiden. Es wird empfohlen, eine Schutzbrille und Latexhandschuhe zu tragen. Bei Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten sollten diese Bereiche gründlich mit Wasser und Seife abgespült werden. Bei Berührung mit den Augen gründlich mit viel Wasser abspülen. Schwangere Frauen sollten nicht mit der Droge arbeiten.

    Pädiatrische Verwendung

    Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung des Medikaments Fludarabin-Aktavis bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

    Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

    Einige der Nebenwirkungen des Arzneimittels, wie Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrtheit, Unruhe und Krampfanfälle, können sich negativ auf die Fahrtüchtigkeit und potenziell gefährliche Aktivitäten auswirken, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern.

    Formfreigabe / Dosierung:

    Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung, 50 mg.

    Verpackung:

    Für 100 mg des Arzneimittels in einer Glasflasche (Typ I) mit einem Fassungsvermögen von 5 ml, verschlossen mit einem Gummistopfen (Typ I) und gespült mit einer Aluminiumkappe mit einer Polypropylenscheibe.

    1 Flasche mit Anweisungen für die Verwendung in einer Pappschachtel.

    Lagerbedingungen:

    Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

    Von Kindern fern halten.
    Haltbarkeit:

    4 Jahre.

    Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

    Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept
    Registrationsnummer:LP-001909
    Datum der Registrierung:30.01.2013
    Datum der Stornierung:2018-01-30
    Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Actavis PTS ehf-GruppeActavis PTS ehf-Gruppe Island
    Hersteller: & nbsp;
    Darstellung: & nbsp;Aktavis, offene Gesellschaft Aktavis, offene Gesellschaft
    Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;26.09.2015
    Illustrierte Anweisungen
      Anleitung
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