Vero-Fludarabin - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Vero-Fludarabin ist ein Antitumor-Medikament, das Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotidanalogon, enthält antivirales Mittel Vidarabin, 9-beta-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), relativ resistent gegen die Wirkung von Adenosindeaminase.

Beim Menschen wird Fludarabinphosphat rasch zu 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert, das dann von Zellen abgefangen wird und dann mit Desoxycytidinkinase intrazellulär zum aktiven Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) phosphoryliert wird. Dieser Metabolit hemmt DNA-Polymerase (alpha, delta und ipsylon), DNA-Primase und DNA-Ligase, Ribonukleotid-Reduktase und wird in DNA und RNA inseriert, was zur Beendigung der DNA-Replikation, RNA-Disruption, Prozessierung und Translation von mRNA führt.

Forschung in vitro zeigten, dass die Wirkung von 2-Fluor-ara-A auf die Lymphozyten von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) den Mechanismus der intensiven DNA-Fragmentierung und Apoptose aktiviert. Giftig. Hat teratogene Aktivität.

Pharmakokinetik:

Es gab keine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von Fludarabin und seiner therapeutischen Wirkung bei Krebspatienten, mit der Häufigkeit des Nachweises von Neutropenie und Veränderungen des Hämatokrit-Dosis-abhängigen.

Fludarabinphosphat (2-Fluor-ara-AMP) ist eine wasserlösliche Vorstufe von Fludarabin (2-Fluor-ara-A), im menschlichen Körper wird 2-Fluor-ara-AMP schnell und vollständig zum Nukleosid von 2 dephosphoryliert -fluor-ara-A. Die Bindung an Blutplasmaproteine ist unbedeutend.

Nach einer einmaligen Infusion von CLL-Patienten mit einer Standarddosis des Arzneimittels für 30 Minuten wird die maximale Konzentration von 2-Fluor-ara-A im Plasma von 3,5-3,7 μM am Ende der Infusion erreicht. Nach fünf Verabreichungen des Arzneimittels zeigt sich am Ende der Infusion eine mäßige Erhöhung der maximalen Konzentration auf 4,4-4,8 μM. Eine Kumulation von 2-Fluor-ara-A nach mehreren Therapiezyklen kann ausgeschlossen werden. Nach dem Ende der Infusion gibt es eine dreiphasige Abnahme der Konzentration mit einer Halbwertszeit der Anfangsphase von etwa 5 Minuten, einer Zwischenphase von 1 bis 2 Stunden und einer Endphase von etwa 20 Stunden.

Gemäß den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien beträgt die durchschnittliche Gesamtplasmaclearance von 2-Fluor-ara-A 79 ± 40 ml / min / m² Körperoberfläche (2,2 ± 1,2 ml / min / kg Körpergewicht), und das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 83 ± 55 l / m² (2,4 ± 1,6 l / kg). Charakteristisch signifikante individuelle Variabilität der Indikatoren. Die Konzentration von 2-Fluor-ara-A im Blutplasma und die Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve steigen mit zunehmender Dosis linear an, und die Halbwertszeit, die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen hängen nicht von der Dosis ab.

2-Fluor-ara-A wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (von 40 bis 60% der intravenös verabreichten Dosis). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Gesamtclearance geringer, was auf eine Dosisreduktion hinweist.

2-Fluor-ara-A wird aktiv zu leukämischen Zellen transportiert, wonach es zu Monophosphat und teilweise zu Di- und Triphosphat rephosphoryliert wird. Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige bekannte Metabolit mit cytotoxischer Aktivität. Die maximale Menge an 2-Fluor-ara-ATP in leukämischen Lymphozyten von Patienten mit CLL wird im Durchschnitt nach 4 Stunden beobachtet und ist durch signifikante individuelle Variabilität gekennzeichnet.Die Konzentration von 2-Fluor-ara-ATP in leukämischen Zellen ist viel höher als im Plasma, was seine Akkumulation in Tumorzellen anzeigt. Die Halbwertszeit von 2-Fluor-ara-ATP aus den Zielzellen beträgt durchschnittlich 15 bis 23 Stunden.

Indikationen:

- Chronische B-Zell-Lymphozyten-Leukämie (CLL);

- Non-Hodgkin-Lymphome mit niedrigem Malignitätsgrad (NHL NZ).

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Fludarabin oder andere Komponenten des Arzneimittels;

- verringerte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml / min;

dekompensierte hämolytische Anämie;

- Schwangerschaft und Stillen.

Vorsichtig:

Vero-Fludarabin sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei Patienten mit geschwächtem Zustand, Patienten mit deutlicher Abnahme der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und / oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder mit akuten viralen Pilz - oder bakterielle Infektion, Kinder und Patienten mit Leberversagen (die Wirksamkeit und Sicherheit von Fludarabin bei Kindern, sowie bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist nicht untersucht), Patienten älter als 75 Jahre (aufgrund einer unzureichenden Anzahl von Kliniken FIR Daten über die Anwendung von Fludarabin bei älteren Patienten).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Das Medikament ist für die Verwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen) kontraindiziert.

Frauen und Männer im gebärfähigen Alter sollten zuverlässige Methoden anwenden Kontrazeption während und nicht weniger als 6 Monate nach dem Ende der Therapie.

Dosierung und Verabreichung:

Intravenös sprühen oder tropfen für 30 Minuten.

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg / m² die Körperoberfläche täglich für 5 Tage alle 28 Tage.

Vor der Verabreichung wird der Inhalt der Ampulle in 2 ml Wasser zur Injektion gelöst.

Für die intravenöse Strahlverabreichung wird die erforderliche Dosis (berechnet aus der Körperoberfläche des Patienten) in 10 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung zur intravenösen Flüssigkeitsverabreichung und in 100 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung zur Infusionsverabreichung verdünnt.

Die Dauer der Behandlung hängt von der Wirkung und Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

CLL-Patienten Vero-Fludarabin wird verordnet, bis das maximale Ansprechen erreicht ist (vollständige oder teilweise Remission, in der Regel 6 Zyklen). Danach sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bei Patienten mit NHL wird eine Behandlung mit Vero-Fludarabin empfohlen, bevor die maximale Reaktion (vollständige oder teilweise Remission) erreicht wird. Nach Erreichen der größten Wirkung sollte die Notwendigkeit der Durchführung von zwei Zyklen der Konsolidierung (normalerweise 8 Zyklen) diskutiert werden.

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vero-Fludarabin bei Kindern wurde nicht untersucht.

Verringerte Nierenfunktion

Wenn Kreatinin von 30 auf 70 ml / min geklärt ist, wird Vero-Fludarabin in einer 50% reduzierten Dosis verabreicht, wobei die Behandlung unter einem konstanten Bluttest durchgeführt wird. Bei einer Clearance von Kreatinin <30 ml / min, Behandlung mit Vero-Fludarabin ist kontraindiziert.

Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist unten angegeben - entsprechend der folgenden Abstufung: typisch (≥ 1%), selten (≥ 0,1% und <1%), sehr selten (0,1%).

Aus der Hämatopoese: Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Die größte Abnahme in der Anzahl der Neutrophilen wird im Durchschnitt 13 Tage (von 3 bis zu 25 Tagen) vom Anfang der Behandlung, der Thrombozyten - im Durchschnitt am Tag 16 (von 2 bis zu 32 Tagen) beobachtet. Myelosuppression kann ausgedrückt werden und einen kumulativen Charakter haben.

Abnahme der Anzahl der T-Lymphozyten, was bei längerer Behandlung beobachtet wird Fludarabin kann zu einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen führen, einschließlich Infektionen, die aus der Reaktivierung von latenten Virusinfektionen resultieren, beispielsweise progressive multifokale Leukoenzephalopathie.

Stoffwechselstörungen: Als Folge der Tumorlyse können Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypocalcämie, metabolische Azidose, Hyperkaliämie, Hämaturie, Uratkristallurie und Nierenfunktionsstörung auftreten. Das erste Anzeichen eines Tumorlyse-Syndroms kann akuter Schmerz und Hämaturie sein.

Vom zentralen und peripheren Nervensystem: periphere Neuropathie. Selten - ein Koma oder ein angeregter Zustand, epileptiforme Anfälle, Verwirrung.

Von den Sinnesorganen: Sehbehinderung, selten - Optikusneuritis, Sehneuropathie und Erblindung.

Aus dem Atmungssystem: Lungenentzündung; selten - Lungeninfiltrate, Pneumonitis, Lungenfibrose, begleitet von Dyspnoe und Husten.

Auf Seiten des Verdauungssystems: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall und Stomatitis; selten - gastrointestinale Blutung gegen Thrombozytopenie, eine Erhöhung der Aktivität von Leber- und Pankreasenzymen.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: selten - die Entwicklung von Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen.

Aus dem Urogenitalsystem: selten - hämorrhagische Zystitis.

Von der Haut und den Hautanhangsgebilden: Hautausschlag; selten - die Entwicklung von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Autoimmunreaktionen: unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit von Autoimmunprozessen in der Anamnese, sowie den Ergebnissen des Coombs-Tests, das Auftreten von lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen Autoimmunreaktionen (autoimmune hämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom) ) während oder nach der Fludarabinbehandlung.

Andere: Fieber, Schüttelfrost, Infektionen, Unwohlsein, Müdigkeit und Erschöpfung, periphere Ödeme sind typisch.

Überdosis:

Hohe Dosen von Fludarabin verursachen irreversible Veränderungen im Zentralnervensystem, einschließlich Blindheit, Koma und Tod.Die Verwendung von hohen Dosen ist auch mit der Entwicklung von schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie aufgrund der Unterdrückung der Knochenmarksfunktion verbunden.

Spezifische Antidote mit einer Überdosierung von Fludarabin sind nicht bekannt.

Behandlung ist es, die Einführung des Medikaments zu stoppen und Erhaltungstherapie zu unterstützen.

Interaktion:

Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin (Desoxycoformylin) zur Behandlung der refraktären chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat aufgrund der hohen pulmonalen Toxizität oft zum Tod geführt. Daher wird die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin nicht empfohlen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin kann durch Dipyridamol oder andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme verringert werden.

Die Lösung von Vero-Fludarabin zur intravenösen Anwendung sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Spezielle Anweisungen:

Vorsichtsmaßnahmen für den Einsatz

Behandlung Vero-Fludarabin sollte unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika hat.

Patienten, die mit Vero-Fludarabin behandelt werden, sollten sorgfältig auf den rechtzeitigen Nachweis einer hämatologischen und nicht-hämatologischen (hauptsächlich neurologischen) Toxizität überwacht werden. Periodische Beurteilung der peripheren Blutindikatoren wird empfohlen, um Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie sowie sorgfältige Überwachung der Serumkreatinin und die Bestimmung der Kreatinin-Clearance zu erkennen.

In seltenen Fällen Patienten, die erhalten haben Fludarabin vor, nach oder gleichzeitig mit der Zytostatika-Alkylierung oder der Strahlentherapie wurde das myelodysplastische Syndrom (MDS) beobachtet. Wenn Monotherapie mit Fludarabin MDS nicht ist wurde beobachtet.

Die "Transplantat-gegen-Wirt" -Reaktion (die Reaktion von transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Wirt), die aus Bluttransfusionen resultiert, wurde nach Transfusion von unbestrahltem Blut an mit Fludarabin behandelte Patienten beobachtet. Berichtet eine hohe Inzidenz von Todesfällen als Folge dieser Krankheit. In dieser Hinsicht sollten Patienten, die Bluttransfusionen benötigen und eine Behandlung mit Vero-Fludarabin erhalten, nur bestrahltes Blut transfundiert werden. Es gab Berichte von gelegentlichen Erhöhungen des Wachstums von vorhandenem Hautkrebs während oder nach der Behandlung mit Fludarabin.

Wie Fludarabin Bereits in der ersten Therapiewoche kann eine Lyse des Tumors auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Risiko für das Auftreten dieses Syndroms (insbesondere bei einer großen Tumormasse) ist Vorsicht geboten.

Patienten, die mit Vero-Fludarabin behandelt werden, sollten sorgfältig auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie (verringertes Hämoglobin und Hämoglobin) untersucht werden positiver Coombs-Test). Im Falle einer Hämolyse wird das Absetzen der Vero-Fludarabin-Therapie empfohlen. Die häufigsten therapeutischen Maßnahmen für hämolytische Anämie sind Transfusion von bestrahltem Blut und Glukokortikosteroidtherapie.

Fruchtbare Frauen und Männer sollten Kontrazeptiva während und für mindestens 6 Monate nach dem Ende der Therapie verwenden.

Während und nach der Behandlung mit Vero-Fludarabin sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.

Schwangere Frauen dürfen nicht mit Vero-Fludarabin arbeiten.

Die Regeln für die Verwendung und Zerstörung von Zytostatika sollten beachtet werden.

Es wird empfohlen, Latexhandschuhe und Schutzbrillen zu tragen. Einatmen des Arzneimittels vermeiden. Bei Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten sollten diese Bereiche gründlich mit Wasser und Seife abgespült werden. Bei Berührung mit den Augen gründlich mit viel Wasser abspülen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einige Nebenwirkungen von Medikamenten, wie erhöhte Müdigkeit, Schwäche, verschwommenes Sehen, können die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen und potenziell gefährliche Aktivitäten auslösen, die eine hohe Konzentration und psychomotorische Reaktionsgeschwindigkeit erfordern.

Formfreigabe / Dosierung:

Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung, 50 mg.

Verpackung:

50 mg des Wirkstoffs in den Flaschen aus farblosem Glas I oder II hydrolytische Klasse, hermetisch verschlossen mit Stopfen / Gummi, mit der Kappe der Kappen Aluminium oder alumoplastikovymi.

Eine Flasche mit Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton. Für 3 oder 5 Flaschen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Packung mit Trennwänden oder speziellen Kartonhülsen. Mit 25, 35 oder 50 Flaschen mit Gebrauchsanweisung, basierend auf einer Anleitung für zehn Flaschen, in einer Kartonschachtel (für Krankenhäuser).

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C an einem vor Licht geschützten und für Kinder unzugänglichen Ort.

Haltbarkeit:3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:P N003887 / 01

Datum der Registrierung:03.12.2009 / 12.08.2016

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:VEROPHARM SA VEROPHARM SA Russland

Hersteller: & nbsp;

VEROPHARM SA Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;02.02.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Vero-Fludarabin (Vero-Fludarabin)