Flugarda - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Hilfsstoffe: Lactosemonohydrat 110,25 mg, vorgelatinierte Stärke 20,0 mg, Crospovidon 4,5 mg, Natriumstearylfumarat 4,5 mg, Siliciumdioxidkolloid 0,75 mg;

Schale: Filmbeschichtung 4,0 mg (Eisenoxidrotoxid (E 172) (0,68%), Talkum (30,77%), Eisenoxidoxidgelb (E 172) (0,68%), Hypromellose (38,46%), Titandioxid (E 171) ( 29.41%).

Beschreibung:

Die Tabletten sind kapselförmig, bikonvex, mit einer Folienmembran von orange-pink bis rosa überzogen, mit einer Gravur "10" auf einer Seite. Im Querschnitt sind die Tabletten weiß.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel - Antimetabolit

ATX: & nbsp;

L.01.B.B.05 Fludarabin

Pharmakodynamik:

Flugarda® enthält Fludarabinphosphat, ein fluoriertes Nukleotidanalogon des antiviralen Wirkstoffs Vidarabin, 9-β-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), das gegen Deaminierung durch Adenosindeaminase relativ resistent ist. Beim Menschen wird Fludarabinphosphat rasch zu 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert, das dann von Zellen eingefangen und dann intrazellulär zum aktiven Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) phosphoryliert wird. Dieser Metabolit hemmt die RNA-Reduktase, DNA-Polymerase (Alpha, Delta und Ipsylon), DNA-Primase und DNA-Ligase, was zu einer Störung der DNA-Synthese führt. Zusätzlich wird die RNA-Polymerase II teilweise inhibiert, gefolgt von einer Abnahme der Proteinsynthese. Forschung im vitro zeigten, dass die Wirkung von 2-Fluor-ara-A auf die Lymphozyten von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) den Mechanismus der intensiven DNA-Fragmentierung und Apoptose aktiviert.

Giftig. Hat teratogene Aktivität. Mutagene Eigenschaften nicht.

Pharmakokinetik:

He Es gab eine klare Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von Fludarabin und seiner therapeutischen Wirkung bei Krebspatienten, mit der Häufigkeit des Nachweises von Neutropenie und Veränderungen der Hämatokrit-Dosis-abhängigen.

Fludarabinphosphat (2-Fluor-ara-AMP) ist eine wasserlösliche Vorstufe von Fludarabin (2-Fluor-ara-A), im menschlichen Körper wird 2-Fluor-ara-AMP schnell und vollständig zum Nukleosid von 2 dephosphoryliert -fluor-ara-A. Die Bindung an Blutplasmaproteine ist unbedeutend.

2-Fluor-ara-A wird aktiv zu leukämischen Zellen transportiert, wonach es zu Monophosphat und teilweise zu Di- und Triphosphat rephosphoryliert wird. Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige bekannte Metabolit mit cytotoxischer Aktivität. Die Konzentration von 2-Fluor-ara-ATP in leukämischen Nieten war ebenfalls signifikant höher als ihre maximale Konzentration im Plasma, was auf eine Kumulation der Substanz in den Tumorzellen hinweist. Die Halbwertszeit von 2-Fluor-ara-ATP aus den Zielzellen beträgt durchschnittlich 15 bis 23 Stunden. Nach oraler Verabreichung beträgt die maximale Konzentration (C_mOh) (20-30% der am Ende der intravenösen Infusion bestimmten Konzentration) im Blut wird nach 1-2 Stunden beobachtet. Die Bioverfügbarkeit beträgt 50-65%.

Nahrung leicht (weniger als 10%) erhöht die Fläche unter der Kurve und reduziert T_mOh (Zeit, um die maximale Konzentration zu erreichen) und C_mOh, ändert sich nicht die Halbwertszeit.

Bei chronischem Nierenversagen ist die Clearance reduziert.

Indikationen:

- B-Zell chronische lymphatische Leukämie (CLL);

- Non-Hodgkin-Low-Grade-Lymphome (NHL NHS);

- follikuläre B-Zell-Lymphome;

- Lymphom aus den Zellen der Mantelzone.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Fludarabin oder andere Komponenten des Arzneimittels;

- eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml / min;

- dekompensierte hämolytische Anämie;

- Schwangerschaft und Stillen;

- Alter der Kinder (Mangel an ausreichenden klinischen Daten).

Vorsichtig:

Fluguarda^®sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für Patienten in geschwächtem Zustand, Patienten mit deutlicher Abnahme der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und / oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder mit opportunistischen Infektionen in der Anamnese eingesetzt werden , Patienten älter als 75 Jahre, Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance - 30-70 ml / min), Patienten mit Leberinsuffizienz, ein Patient mit Laktase-Mangel, Laktoseintoleranz, Glukose-Syndrom-Galaktose-Malabsorption.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Anwendung bei schwangeren Frauen und während der Stillzeit ist kontraindiziert.

Außerdem dürfen schwangere Frauen nicht mit der Droge arbeiten.

Dosierung und Verabreichung:

Die empfohlene Dosis für die Einnahme beträgt 40 mg / m² die Körperoberfläche täglich für 5 Tage alle 28 Tage. Die Tabelle gibt Empfehlungen zur Bestimmung der Anzahl der Tabletten für die Aufnahme, abhängig von der Körperoberfläche (PPT):

Die empfohlene Anzahl von Tabletten hängt von der Körperoberfläche des Patienten ab
PPT	Gesamtdosis 40 mg / m²	Anzahl der Tabletten, mg
0,75-0,88	30-35 mg	3 (30 mg)
0,89-1,13	36-45 mg	4 (40 mg)
1,14-1,38	46-55 mg	5 (50 mg)
1,39-1,63	56-65 mg	6 (60 mg)
1,64-1,88	66-75 mg	7 (70 mg)
1,89-2,13	76-85 mg	8 (80 mg)
2,14-2,38	86-95 mg	9 (90 mg)
2,39-2,50	96-100 mg	10 (100 mg)

Tabletten können entweder auf nüchternen Magen oder gleichzeitig mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Tabletten sollten ganz geschluckt werden (nicht kauen, nicht brechen), mit Wasser abspülen. Die Dauer der Behandlung hängt von der Wirkung und Verträglichkeit des Arzneimittels ab. Fludard® sollte verwendet werden, bis die maximale Reaktion erreicht ist (vollständige oder teilweise Remission, in der Regel 6 Zyklen), nach der die Behandlung abgebrochen werden sollte.

Korrektur des Dosierungsregimes

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 70 ml / min sollte die Dosis um 50% reduziert werden. Bei der Durchführung der Therapie bei solchen Patienten ist die ständige hämatologische Kontrolle notwendig.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Bei dieser Patientengruppe sollte Vorsicht geboten sein.

Hämatologische Toxizität

Wenn zu Beginn des nachfolgenden Zyklus die absolute Anzahl an Neutrophilen und / oder Thrombozyten deutlich abnimmt, sollte der geplante Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Anzahl der Neutrophilen 1,0 × 10 erreicht hat⁹/ l und Thrombozyten - 100x10⁹/ l und höher. Die Behandlung kann um maximal zwei Wochen verschoben werden. Wenn die absolute Anzahl von Neutrophilen und Thrombozyten diese Werte nach dem Auslaufen der beiden Pedikel nicht erreicht hat, sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis gemäß der folgenden Tabelle fortgesetzt werden.

Absolute Anzahl von Neutrophilen

(10⁹/ l )

Thrombozytenzahl

(10⁹/ l )

Dosis der Droge

0,5-1,0

50-100

30 mg / m²/Tag

<0,5

<50

20 mg / m²/Tag

Wenn Thrombozytopenie mit einer schweren Erkrankung assoziiert ist, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Verwendung in speziellen Patientengruppen

Kinder

Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern nicht untersucht

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten (über 75 Jahre alt) nur begrenzte Daten zur Anwendung von Fludarabin vorliegen, sollte das Arzneimittel in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Nebenwirkungen:

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse wird auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien unabhängig von der Ursache-Wirkungs-Beziehung mit Fludarabin nach folgender Abstufung angegeben: Sehr häufig (≥10%), häufig (<10% -≥1%). ), selten (<1% - ≥ 0,1%), selten (<0,1% - ≥0,01%), die Häufigkeit ist unbekannt.

Infektiöse und parasitäre Krankheiten

Sehr oft - die Verbindung der nochmaligen Infektionen / der opportunistischen Infektionen (zum Beispiel, die Reaktivierung latenter Viren, einschließlich Herpes- und Epstein-Barr-Viren, progressive multifokale Leukoenzephalopathie), Lungenentzündung;

selten - lymphoproliferative Erkrankungen (assoziiert mit dem Epstein-Barr-Virus).

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie;

oft - Myelosuppression.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten Autoimmunkrankheiten (einschließlich autoimmune hämolytische Anämie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie).

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

Sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; oft - Anorexie, Stomatitis, Mukositis;

selten - gastrointestinale Blutung, Veränderungen in der Aktivität der Leber und Pankreasenzyme.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

Selten - Als Folge der Tumorlyse können Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, metabolische Azidose, Hyperkaliämie, Hämaturie, Uratkristallurie und Niereninsuffizienz auftreten.

Störungen aus dem Nervensystem

Oft - periphere Neuropathie;

selten - Verwirrung des Bewusstseins; selten Erregung, Krämpfe, Koma.

Störungen seitens des Sehorgans

Das privateO - Sehstörung;

selten - Optikusneuritis, Sehnervneuropathie und Erblindung.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

Sehr oft - Husten;

selten - Atemnot, Lungenfibrose, Pneumonitis.

Herzkrankheit

Selten - Herzversagen, Arrhythmien.

Störungen der Nieren und der Harnwege

Selten, hämorrhagische Zystitis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Oft - Hautausschlag;

Selten Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Es gibt Berichte über seltene Fälle von erhöhtem Hautkrebswachstum sowie die Entwicklung von Hautkrebs während oder nach der Behandlung mit Fludarabin.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

Sehr oft - Fieber Temperaturanstieg, Müdigkeit, Schwäche;

Oft - Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwellungen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)

Bei Patienten, die erhalten haben Fludarabin vor, nach oder gleichzeitig mit alkylierenden Antistatika, Topoisomerase-Inhibitoren oder Strahlentherapie, in seltenen Fällen wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) / akute myeloische Leukämie (AML) beobachtet.

Post-Registrierungsdaten

Störungen aus dem Nervensystem

Die Häufigkeit ist unbekannt - Leukoenzephalopathie, akute toxische Leukoenzephalopathie, reversible Leukoenzephalopathie (COPD).

Gefäßerkrankungen

Die Frequenz ist unbekannt - die Blutung (einschließlich die Gehirnblutung, die Lungenblutung).

Überdosis:

Hohe Dosen von Fludarabin verursachen irreversible Veränderungen im Zentralnervensystem, einschließlich Blindheit, Koma und Tod. Anwendung von Fludarabin in Dosen 4 mal höher als empfohlen (95 mg / m²/ Tag für 5-7 Tage), Neurotoxizität wurde bei ungefähr 36% der Patienten beobachtet, wobei Neurotoxizitätssymptome 21-60 Tage nach der letzten Dosis auftraten.

Verwendung in Dosen über den empfohlenen, ist auch mit der Entwicklung von schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie aufgrund der Unterdrückung der Knochenmarksfunktion verbunden.

Spezifische Antidote mit einer Überdosis Fludarabin sind nicht bekannt. Die Behandlung besteht darin, die Verabreichung des Medikaments zu beenden und eine Erhaltungstherapie durchzuführen.

Interaktion:

Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin (Desoxicoformycin) zur Behandlung von refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) führte aufgrund der hohen pulmonalen Toxizität häufig zum Tod, daher wird die Anwendung von Fludard® in Kombination mit Pentostatin nicht empfohlen.

Dipyridamol oder andere Inhibitoren der Adenosin-Wiederaufnahme können die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin verringern.

In der Behandlung mit einer Kombination von Fludarabin und Cytarabin bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und akuter myeloischer Leukämie wurde eine pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Cytarabin mit Fludarabin kombiniert wird, höhere intrazelluläre Peak-Konzentrationen und intrazelluläre AUC Metabolit von Cytarabin - Arabinosyl - Cytosin - Triphosphat. Die Plasmakonzentration von Cytarabin und die Ausscheidung von Arabinosyl-Cytosintriphosphat blieben unverändert.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit Fludard® sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika hat.

Bei der Anwendung von Flugard® werden periodische periphere Blutuntersuchungen empfohlen, um Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu untersuchen, die Kreatinin- und Kreatinin-Clearance im Serum sorgfältig zu überwachen und die ZNS-Funktion genau zu überwachen, um mögliche neurologische Störungen rechtzeitig zu erkennen.

Unterdrückung des Knochenmarks ist in der Regel reversibel. In Fludarabin-Therapie von soliden Tumoren bei Erwachsenen, wird die größte Abnahme der Anzahl der Neutrophilen im Durchschnitt 13 Tage (3-25 Tage) ab Beginn der Behandlung, Thrombozyten - im Durchschnitt für 16 beobachtet Tage (2-23 Tage). Myelosuppression kann ausgedrückt werden und einen kumulativen Charakter haben. Mehrere Fälle von Knochenmarkhypoplasie oder Aplasie bei Erwachsenen mit Panzytopenie, manchmal tödlich, wurden beschrieben. Die Dauer der klinisch signifikanten Panzytopenie lag zwischen 2 Monaten und 1 Jahr. Diese Episoden wurden sowohl bei behandelten als auch bei unbehandelten Patienten nachgewiesen. Auswirkungen von längerer Anwendung von Fludarabin auf das zentrale Nervensystem sind nicht bekannt. Bei der Anwendung von Flugard® wird empfohlen, das zentrale Nervensystem im Zusammenhang mit der möglichen Neurotoxizität des Arzneimittels zu überwachen, das bei der Fludarabin-Therapie in hohen Dosen beschrieben wird. Im Rahmen der postgradualen Erfahrung mit Fludarabin gab es Fälle von Leukoenzephalopathie, akuter toxischer Leukoenzephalopathie und reversiblem Leukoenzephalopathie-Syndrom. In einigen Studien wurde jedoch gezeigt, dass Fludarabin bei längerfristiger Anwendung (bis zu 26 Behandlungszyklen) von Patienten zufriedenstellend vertragen wird.

Vor dem Hintergrund der Fludarabin-Therapie wurde die Entwicklung von schweren opportunistischen Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten, beobachtet. Patienten mit einem erhöhten Risiko, opportunistische Infektionen zu entwickeln, wird empfohlen, eine vorbeugende Therapie durchzuführen.

Unabhängig von der Abwesenheit von Autoimmunprozessen in der Anamnese, sowie den Ergebnissen des Coombs-Tests, tritt das Auftreten von lebensbedrohlichen und mitunter tödlichen Autoimmunreaktionen (autoimmune hämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom) auf nach Behandlung mit Fludarabin. Bei den meisten Patienten mit hämolytischer Anämie kam es nach einem provokativen Test mit Fludarabin zu einem Wiederauftreten der Hämolyse.

Frei, Behandlung mit Fludarabin erhalten, sollte sorgfältig auf Anzeichen von hämolytischer Anämie beobachtet werden. Im Falle einer Hämolyse wird das Absetzen der Fludarabin-Therapie empfohlen. Die häufigsten therapeutischen Maßnahmen für hämolytische Anämie sind Transfusion von bestrahltem Blut und Glukokortikosteroidtherapie.

In seltenen Fällen Patienten, die erhalten haben Fludarabin vor, nach oder gleichzeitig mit alkylierenden Zytostatika, Topoisomerase-Hemmern oder Strahlentherapie beobachtet myelodysplastisches Syndrom (MDS) / akute myeloische Leukämie (AML). Wenn eine Fludarabin-Monotherapie mit MDS / AML nicht beobachtet wurde. Die "Graft-versus-Host" -Reaktion (die Reaktion von transfundierten immunkompetenten Wirtsligocyten), die aus Hämotransfusionen resultiert, wurde nach Transfusion von unbestrahltem Blut an mit Fludarabin behandelte Patienten beobachtet. Als Folge dieser Krankheit wurde eine hohe Inzidenz von Todesfällen gemeldet. In dieser Hinsicht sollten Patienten, die Hämotransfusionen benötigen und eine Behandlung mit Fludarabin, nur bestrahltes Blut erhalten oder erhalten haben, transfundiert werden.

Einzelfälle von Hautkrebs wurden berichtet, ebenso wie ein Anstieg des Wachstums von Hautkrebs, der bereits während oder nach der Behandlung mit Fludarabin vorliegt.

Da Flugard® bereits in der ersten Therapiewoche eine Tumorlyse verursachen kann, ist bei der Behandlung von Patienten mit einem Risiko für das Auftreten dieses Syndroms (insbesondere bei einer großen Tumormasse) Vorsicht geboten.

Aufgrund fehlender klinischer Daten zur Anwendung von Fludarabin bei älteren Patienten (über 75 Jahre) Fludarabin in diesem Alter sollte mit Vorsicht angewendet werden.

Es sollte berücksichtigt werden, dass Patienten, die resistent gegen Fludarabin sind, in den meisten Fällen resistent gegen Chlorambucil sind.

Fruchtbare Frauen und Männer sollten während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach dem Ende der Therapie fallbasierte Verhütungsmethoden anwenden.

Während und nach der Behandlung mit Fludarabin sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.

Vorsichtsmaßnahmen für den Einsatz

Beim Umgang mit Fludarabin sollte das Gewicht der Anweisungen zur Verwendung und Zerstörung von Zytostatika beachtet werden. Einatmen des Arzneimittels vermeiden. Es wird empfohlen, eine Schutzbrille und Latexhandschuhe zu tragen. Bei Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten des Beins sollten die Bereiche gründlich mit Wasser und Seife gespült werden. Bei Berührung mit den Augen gründlich mit viel Wasser abspülen.

Schwangere Frauen dürfen nicht mit Fludarabin arbeiten.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einige Nebenwirkungen des Arzneimittels, wie erhöhte Müdigkeit, Schwäche, Sehbehinderung, können die Fähigkeit zum Fahren und zur Durchführung potenziell gefährlicher Aktivitäten, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, beeinträchtigen. Wenn diese unerwünschten Phänomene auftreten, sollte man davon absehen, diese Aktivitäten durchzuführen.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten mit einer Filmbeschichtung, 10,0 mg beschichtet.

Verpackung:

5 Tabletten pro Konturzellenpaket.

Mit 2, 3, 4 oder 5 Contour-Mesh-Verpackungen zusammen mit Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:

Den dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C trocken halten.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002865

Datum der Registrierung:19.02.2015

Datum der Stornierung:2020-02-19

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russland

Hersteller: & nbsp;

BIOCAD, CJSC Russland

Darstellung: & nbsp;BIOCAD CJSC BIOCAD CJSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;26.09.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Flugard® (Fluguarda®)