Fludarabin-Teva - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Fludarabin-Teva ist ein Antitumorarzneimittel, das Fludarabinphosphat enthält, das ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotidanalogon des antiviralen Arzneimittels Vidrabin ist. 9-β-D-Arabinofuranosyladenin (ara-A), relativ stabil gegenüber der Wirkung von Adenosindeaminase.

Fludarabinphosphat wird schnell zu 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert, das von Zellen abgefangen und dann durch Desoxycytidinkinase intrazellulär zum aktiven Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) phosphoryliert wird. Dieser Metabolit hemmt Ribonukleotidreduktase, DNA-Polymerase, DNA-Primase und DNA-Ligase und inhibiert dadurch die DNA-Synthese. Zusätzlich wird die RNA-Polymerase II teilweise inhibiert, gefolgt von einer Abnahme der Proteinsynthese. Forschung im vitro zeigten, dass die Wirkung von 2-Fluor-ara-A auf die Lymphozyten von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) den Mechanismus der intensiven DNA-Fragmentierung und Apoptose aktiviert.

Giftig. Hat teratogene Aktivität. Mutagene Eigenschaften nicht.

Pharmakokinetik:

Fludarabinphosphat (2-Fluor-ara-AMP) ist ein wasserlösliches Vorläuferfluordarabin (2-Fluor-ara-A). In Menschen wird 2-Fluor-ara-AMP schnell und vollständig zum Nukleosid von 2-Fluor-ara-A dephosphoryliert. Nach einer einmaligen Infusion von Patienten mit CLL 2-Fluor-ara-AMP in einer Dosis von 25 mg / m² innerhalb von 30 Minuten die maximale Konzentration (C_mOh) 2-Fluor-ara-A ist 3,5-3,7 μmol und wird am Ende der Infusion erreicht. Die Bestimmungen des entsprechenden Spiegels von 2-Fluor-ara-A nach fünf Injektionen des Arzneimittels zeigten eine moderate Kumulation mit einem durchschnittlichen C_mOh gleich 4,4-4,8 & mgr; mol bis zum Ende der Infusion. Während der fünftägigen Behandlung erhöhten sich die Konzentrationen von 2-Fluor-ara-A im Plasma um das 2-fache. Die Kumulation von 2-Fluor-ara-A nach mehreren Zyklen der Therapie kann unbedeutend sein. Die Assoziation von 2-Fluor-ara-A mit Plasmaproteinen ist unbedeutend.

Nach Erreichen von C_mOh in Plasmaspiegeln von 2-Fluor-ara-A sind in drei Phasen reduziert: die Halbwertszeit (T_1/2) in der Alpha-Phase beträgt etwa 5 Minuten, die Beta-Phase beträgt 1-2 Stunden und im Endstadium etwa 20 Stunden.

Ein Vergleich der Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A zeigte, dass die Plasma-Clearance im Durchschnitt 79 beträgt ±40 ml / min / m² (2,2 ±1,2 ml / min / kg), und das durchschnittliche Volumen der Verteilung - 83 ±55 l / m² (2,4 ±1,61 l / kg). Die erhaltenen Daten weisen auf ein hohes Individuum hin Variabilität. Nach der intravenösen (iv) Verabreichung, die Konzentration von 2-Fluor-ara-A im Plasma und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) Anstieg der linearen Abhängigkeit von der Dosis, während T_1/2Die Plasmaclearance und die Volumenverteilung bleiben unabhängig von der Dosis konstant.

2-Fluor-ara-A wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (40-60% der verabreichten IV-Dosis). 2-Fluor-ara-A wird durch aktiven Transport an leukämische Zellen abgegeben, wo es zu Monophosphat und teilweise zu Di- und Triphosphat rephosphoryliert wird. Triphosphat (2-Fluor-ara-ATP) ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige bekannte Metabolit mit cytotoxischer Aktivität. Die maximale Konzentration von 2-Fluor-ara-ATP in leukämischen Lymphozyten bei Patienten mit CLL wurde durchschnittlich etwa 4 Stunden nach der Infusion beobachtet und war durch eine signifikante Schwankung des Mittelwerts von etwa 20 & mgr; mol gekennzeichnet.Die Konzentration von 2-Fluor-ara-ATP in leukämischen Zellen war immer signifikant höher als ihre maximale Konzentration im Plasma, was auf eine Kumulation der Substanz in den Zielzellen hinweist. T_1/22-Fluor-ara-ATP aus den Zielzellen betrug durchschnittlich 15 und 23 Stunden.

Eine klare Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2-Fluor-ara-A und der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels bei Krebspatienten wurde nicht gefunden, jedoch zeigen die Häufigkeit von Neutropenie und Änderungen des Hämatokrit eine dosisabhängige Art der zytotoxischen Wirkung von Fludarabin Phosphat in Form von Hemmung der Hämopoese.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war eine Abnahme der Gesamtclearance des Arzneimittels zu verzeichnen, was auf eine Dosisreduktion hindeutet.

Indikationen:

- B-Zell-Lymphozyten-Leukämie (CLL);

- Non-Hodgkin-Lymphome mit niedrigem Malignitätsgrad (NHL NZ).

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Fludarabin oder andere Komponenten des Arzneimittels;

- eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml / min);

- dekompensierte hämolytische Anämie;

- Schwangerschaft und Stillen;

- Alter der Kinder (Mangel an ausreichenden klinischen Daten).

Vorsichtig:

Nach einer gründlichen Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses Fludarabin sollte bei geschwächten Patienten mit einer deutlichen Abnahme der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und / oder Granulozytopenie), bei Nieren- oder Leberinsuffizienz, Immunschwäche, opportunistischen Infektionen in der Anamnese bei Patienten über 75 Jahren angewendet werden.

Dosierung und Verabreichung:

Es ist nur in / in der Verabreichung von Fludarabin erlaubt, während seine zufällige extravaskuläre Exposition vermieden wird.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Fludarabinphosphat beträgt 25 mg / m² Körperoberfläche in / einmal am Tag für 5 Tage alle 28 Tage. Die erforderliche Dosis (berechnet in Übereinstimmung mit der Körperoberfläche des Patienten) wird in einer Spritze gesammelt. Zur intravenösen Verabreichung des Arzneimittels wird die obige Dosis in 10 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung verdünnt, ebenso kann die erforderliche Dosis in 100 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung verdünnt und für 30 Minuten injiziert werden. Klare Daten zur optimalen Behandlungsdauer sind nicht verfügbar. Der Verlauf der Behandlung hängt von der beobachteten Wirkung und Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Fludarabin durchzuführen, bevor eine therapeutische Reaktion (normalerweise 6 Zyklen) erreicht wird, nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fludarabin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind begrenzt. Patienten in dieser Gruppe Fludarabin nach sorgfältiger Abwägung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses mit Vorsicht verschreiben. Die Behandlung dieser Patienten sollte genau überwacht werden. Reduzieren Sie gegebenenfalls die Dosis des Arzneimittels oder brechen Sie die Behandlung ab.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer möglichen Beeinträchtigung der Nierenfunktion und bei Personen, die älter als 70 Jahre sind, ist eine Bestimmung der Kreatinin-Clearance erforderlich. Im Falle einer Kreatinin-Clearance innerhalb von 30-70 ml / min sollte die Dosis des Arzneimittels um bis zu 50% reduziert werden und die Behandlung unter der Kontrolle von Bluttests durchgeführt werden, um die Toxizität zu bestimmen. Wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml / min beträgt, ist die Behandlung mit Fludarabin kontraindiziert.

Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wird auf der Grundlage klinischer Studien angegeben, unabhängig vom kausalen Zusammenhang mit Fludarabin, nach folgender Häufigkeitsabstufung: sehr häufig (mehr als 10%), oft (mehr als 1%, aber weniger als 10%) selten (mehr 0,1%, aber weniger als 1%), selten (mehr als 0,01%, aber weniger als 0,1%).

Aus der Hämatopoese: sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie; oft - Myelosuppression.

Vom Immunsystem: selten - Autoimmunerkrankungen (einschließlich autoimmunhämolytische Anämie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie), allergische Reaktionen.

Aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; oft - Anorexie, Stomatitis, Mukositis; selten - gastrointestinale Blutung, Veränderungen in der Aktivität der Leber und Pankreasenzyme.

Von der Seite des Stoffwechsels: selten - infolge der Geschwulstlysis kann sich die Hyperurikämie, die Hyperphosphatämie, die Hypokalzämie, die metabolische Azidose, die Hyperkaliämie, die Hämaturie, urata kristallija entwickeln.

Aus dem Nervensystem: oft periphere Neuropathie; selten - Verwirrung des Bewusstseins; selten Erregung, Krämpfe, Koma.

Von der Seite des Sehorgans: oft - Sehbehinderung; selten - Optikusneuritis, Sehnervneuropathie und Erblindung.

Aus dem Atmungssystem: sehr oft - Husten; selten - Atemnot, Lungenfibrose, Pneumonitis.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: selten - Herzversagen, Arrhythmien.

Aus dem Harnsystem: selten - hämorrhagische Zystitis.

Von der Haut und den Hautanhangsgebilden: oft - Hautausschlag; selten Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Es gibt Berichte über seltene Fälle von erhöhtem Wachstum von vorhandenem Hautkrebs sowie die Entwicklung von Hautkrebs während oder nach der Behandlung mit Fludarabin.

Andere: sehr oft - eine Erhöhung der Körpertemperatur, erhöhte Müdigkeit, Schwäche, Anhaftung von Sekundärinfektionen; oft - Schüttelfrost, Unwohlsein, periphere Ödeme; selten - lymphoproliferative Erkrankungen (assoziiert mit dem Epstein-Barr-Virus).

Bei Patienten, die erhalten haben Fludarabin Vor, nach oder gleichzeitig mit der Zytostatika-Zytostatika-Therapie oder in seltenen Fällen wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS) / akute myeloische Leukämie (AML) beobachtet.

Überdosis:

Bei Anwendung hoher Fludarabin-Dosen können irreversible Veränderungen des zentralen Nervensystems, Verlust des Sehvermögens, Koma und Tod sowie die Entwicklung von schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie aufgrund der Unterdrückung der Knochenmarksfunktion auftreten. Bei Auftreten von bedrohlichen Symptomen sollte das Medikament sofort abgesetzt werden und eine unterstützende Therapie sollte zur Verfügung gestellt werden. Das spezifische Gegenmittel ist nicht bekannt.

Interaktion:

Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin (Desoxycoformylin) zur Behandlung von CLL hat aufgrund der hohen pulmonalen Toxizität oft zum Tod geführt.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin kann durch Adenosin-Wiederaufnahmehemmer und Dipyridamol reduziert werden.

Bei Behandlung mit einer Kombination von Fludarabin und Cytarabin bei Patienten mit CLL und AML wurde eine pharmakokinetische Interaktion beobachtet.

Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Cytarabin mit Fludarabin kombiniert wird, höhere intrazelluläre Peak-Konzentrationen und intrazelluläre AUC Metabolit von Cytarabin - Arabinosyl - Cytosin - Triphosphat. Die Plasmakonzentration von Cytarabin und die Ausscheidung von Arabinosyl-Cytosintriphosphat blieben unverändert.

Eine Lösung von Fludarabin zur intravenösen Anwendung sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit Fludarabin sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika hat.

Bei der Anwendung von Fludarabin wird empfohlen, die peripheren Blutwerte regelmäßig auf Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu untersuchen, die Kreatinin- und Kreatinin-Clearance im Serum sorgfältig zu überwachen und die ZNS-Funktionen engmaschig zu überwachen, um mögliche neurologische Störungen rechtzeitig zu erkennen.

Die Unterdrückung des Knochenmarks ist normalerweise reversibel. In der Fludarabin-Therapie wird die stärkste Abnahme der Anzahl der Neutrophilen im Durchschnitt 13 Tage (3-25 Tage) vom Beginn der Behandlung, Thrombozyten - im Durchschnitt am Tag 16 (2-32 Tage) beobachtet. Myelosuppression kann ausgedrückt werden und haben ein kumulatives Zeichen Mehrere Fälle von Knochenmarkhypoplasie oder Aplasie bei Erwachsenen mit Panzytopenie, manchmal tödlich, wurden beschrieben. Die Dauer der klinisch signifikanten Panzytopenie lag zwischen 2 Monaten und 1 Jahr. Diese Episoden wurden sowohl bei behandelten als auch bei unbehandelten Patienten nachgewiesen.

Patienten mit einem erhöhten Risiko, opportunistische Infektionen zu entwickeln, wird empfohlen, eine vorbeugende Therapie durchzuführen. Vor dem Hintergrund der Fludarabin-Therapie wurde die Entwicklung von schweren opportunistischen Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten, beobachtet.

Wenn eine weitere Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen vorgesehen ist, sollte bei der Verabreichung von Fludarabin, das sich auf zytotoxische Substanzen bezieht, Vorsicht geboten sein.

Transfusion von nicht bestrahltem Blut an Patienten, die Fludarabin-Behandlung erhielten, wurde die Entwicklung der "Graft-versus-Host" -Reaktion (die Reaktion von transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Wirt) beobachtet, was mit einer hohen Inzidenz von Letal-Ergebnissen verbunden ist. Patienten, die Bluttransfusionen benötigen und empfangen oder empfangen Fludarabinnur bestrahltes Blut sollte transfundiert werden.

Verfall Der bei der Behandlung mit Fludarabin auftretende Syndrom-Tumor wurde bei Patienten mit CLL mit einer großen Tumormasse beobachtet. Wie Fludarabin Kann in der ersten Woche der Therapie eine therapeutische Wirkung haben, ist es notwendig, Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit möglichem Risiko der Entwicklung dieser Komplikation zu treffen.

Ungeachtet des Vorhandenseins oder Fehlens einer Geschichte von Autoimmunprozessen und auch von den Ergebnissen der Probe Coombs besteht das Risiko von lebensbedrohlichen Autoimmunreaktionen (autoimmune hämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom) während oder nach Behandlung mit Fludarabin. Ein wiederholter hämolytischer Prozess ist nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Fludarabin möglich. Patienten erhalten Fludarabinsollte sorgfältig auf Hämolyse beobachtet werden. Mit der Entwicklung von Hämolyse wird das Absetzen der Therapie empfohlen. Die am häufigsten verwendeten therapeutischen Maßnahmen zur Behandlung von autoimmunhämolytischer Anämie - Bluttransfusion (bestrahlt) und Glukokortikosteroiden.

Männer und Frauen, die Sex haben, sollten während (und innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende der) Fludarabin-Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Während und nach der Behandlung mit Fludarabin sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.

Die meisten Fludarabin-unempfindlichen Patienten sind auch gegenüber Chlorambucil unempfindlich.

Verwenden Sie nur eine klare und farblose Lösung, die keine sichtbaren festen Partikel enthält. Im Falle einer Beschädigung des Behälters wird das Medikament nicht verwendet.

Die chemische und physikalische Stabilität der zur Injektion oder Infusion zubereiteten Lösung wird 3 Tage lang bei 25 ° C oder im Kühlschrank (2-8 ° C) gehalten, wenn das Konzentrat mit 0,9% Natriumchloridlösung zur Infusion oder 5% Dextrose verdünnt wird Infusionslösung. Unter dem Gesichtspunkt der mikrobiologischen Reinheit sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden, es ist erlaubt, verdünnte Lösung im Kühlschrank (2-8 ° C) für nicht mehr als 24 Stunden zu speichern.

Bei der Arbeit mit Fludarabin sollten die Regeln für den Umgang mit Zytostatika beachtet werden. Vermeiden Sie den Kontakt mit der Lösung! Wenn die Lösung mit Haut, Schleimhäuten oder Augen in Kontakt kommt, spülen Sie sie gründlich mit viel Wasser ab.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einige Nebenwirkungen von Medikamenten, wie erhöhte Müdigkeit, Schwäche, verschwommenes Sehen, können die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen und potenziell gefährliche Aktivitäten auslösen, die eine hohe Konzentration und psychomotorische Reaktionsgeschwindigkeit erfordern.

Formfreigabe / Dosierung:

Konzentrat für die Herstellung einer Lösung des Tages der intravenösen Verabreichung, 25 mg / ml.

Verpackung:

2,0 ml klare farblose Durchstechflaschen aus Glas Typ I (Eur. Pharm.) Mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminiumkappen, die mit einer Schutzhülle aus farbigem Polypropylen versehen sind. 1 Flasche, mit einer Folie aus transparentem PVC / Polyäthiyaev bedeckt, zusammen mit Anweisungen für die Verwendung in einer Kartonverpackung.

Beim Verpacken von Kit # 1

LLC MC "Ellara" oder SIO "Ellara"

2,0 ml klare, farblose Durchstechflaschen aus Glas Typ I (Eur Pharm ..) Mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminiumkappen, die mit einer Schutzhülle aus farbigem Polypropylen versehen sind; 1 Flasche, bedeckt mit einer transparenten Folie aus PVC / Polyethylen, zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel.

1 Kartonpackung und Geräteelemente für Infusionssysteme und Spritzen zur Züchtung und Einführung von Arzneimitteln "Tevadaptor" (Adapter zur Flasche, Adapter zur Spritze, Verbindungsvorrichtung, Gebrauchsanleitung) in einer Kartonschachtel mit Wellpappschachtelversiegelung , verpackt oder ohne es. Kontrolle der ersten Öffnung der Pappschachtel ist ein transparenter ovaler Aufkleber mit dem TEVA-Logo.

Beim Verpacken der Nummer 2

Offene Gesellschaft MC "Ellara" oder Offene Gesellschaft "Ellara"

Durch 2,0 ml in Flaschen aus transparentem farblosem Glas Typ I (Hev.Pharm.) Mit Stopfen aus Bromobutylkautschuk und Aluminium kollabiert, geschützt mit einem Deckel aus farbigem Polypropylen; 1 Flasche, bedeckt mit einer transparenten Folie aus PVC / Polyethylen, zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel.

1 Packung und Elemente der Vorrichtung für Infusionssysteme und Spritzen für die Verdünnung und Verabreichung von Arzneimitteln "Tevadaltor" (Adapter zur Flasche, Adapter für die Spritze, Adapter für die Injektion der Spritze, Anleitung für die Verwendung des Geräts ) in einer Pappschachtel mit Wellpappkarton oder ohne ihn. Kontrolle der ersten Öffnung der Pappschachtel ist ein transparenter ovaler Aufkleber mit dem TEVA-Logo.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C an einem dunklen Ort lagern. Nicht einfrieren.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-007033/09

Datum der Registrierung:04.09.2009

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Teva Pharmazeutische Unternehmen Co., Ltd.Teva Pharmazeutische Unternehmen Co., Ltd. Israel

Hersteller: & nbsp;

PHARMACHEMIE, B.V. Niederlande

Darstellung: & nbsp;Teva Teva Israel

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;26.09.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Fludarabin-Teva (Fludarabin-Teva)